江映珠，李霞，李志偉，陳家潤

(1;廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心，廣東廣州510080;2;重慶市藥品檢驗所，重慶401121)

制藥企業(yè)實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中存在的問題與對策

江映珠1，李霞2，李志偉1，陳家潤1

(1;廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心，廣東廣州510080;2;重慶市藥品檢驗所，重慶401121)

目的分析制藥企業(yè)實施生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)認(rèn)證中存在的薄弱環(huán)節(jié)，為提高GMP實施水平提出建議。方法按照受理號排列順序分別抽取廣東省2008年及2009年度295家企業(yè)的認(rèn)證資料，并對認(rèn)證缺陷進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果與結(jié)論制藥企業(yè)在實施GMP過程中，對質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理、人員培訓(xùn)、驗證管理等方面仍需不斷改進(jìn)，提升管理水平。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范;認(rèn)證;缺陷

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，它能確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)或規(guī)定要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，能最大限度地減少藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險，是目前許多國家、制藥企業(yè)和專家一致公認(rèn)的，制藥企業(yè)進(jìn)行藥品生產(chǎn)管理和管理行之有效的制度。1988年國家衛(wèi)生部頒布了我國第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，1995年開始實施認(rèn)證，標(biāo)志著制藥企業(yè)實施藥品GMP正式納入法制軌道。目前執(zhí)行的藥品GMP是1998年修訂版，為了便于認(rèn)證檢查的執(zhí)行，國家食品藥品監(jiān)督管理局制定了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》(以下簡稱《檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》)，2007年10月對《檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行了修訂，于2008年1月1日正式實行新的《檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》。該標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)還是1998年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，但條款更加細(xì)化、嚴(yán)格，不僅取消了限期整改，進(jìn)一步提高和完善了人員、質(zhì)量、生產(chǎn)、物料和文件管理的檢查項目，還強調(diào)GMP應(yīng)與藥品注冊文件要求相匹配，要求原料藥和制劑必須按注冊批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)［1］。根據(jù)國家對藥品GMP認(rèn)證的總體部署，目前我國的藥品制劑、原料藥、中藥飲片、醫(yī)用氣體均已在GMP的條件下生產(chǎn)，藥品的生產(chǎn)質(zhì)量有了更高保障。但制藥企業(yè)在實施GMP中仍然有很多薄弱環(huán)節(jié)，亟需引起重視。現(xiàn)就廣東省2008年和2009年295家認(rèn)證企業(yè)的缺陷項目進(jìn)行統(tǒng)計，分析制藥企業(yè)實施GMP中存在的問題。

1 問題分析

1．1 統(tǒng)計結(jié)果

結(jié)果見表1和表2。

表1 2008年和2009年藥品GMP認(rèn)證檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目分布［家(%)］

1．2 存在的問題

質(zhì)量管理問題尤為突出:在兩年認(rèn)證檢查中，超過一半的企業(yè)存在質(zhì)量管理缺陷，主要表現(xiàn)為質(zhì)量管理部門未嚴(yán)格履行留樣觀察職責(zé)，對部分項目的檢驗和記錄不規(guī)范，未嚴(yán)格履行儀器、試劑、滴定液、培養(yǎng)基的管理職責(zé)等。

表2 2008年和2009年藥品GMP認(rèn)證檢查中出現(xiàn)頻次最高的15條缺陷項目企業(yè)分布

生產(chǎn)管理不完善:在兩年認(rèn)證檢查中，2項生產(chǎn)管理方面的缺陷(6801項及6802項)構(gòu)成比超過了60%，主要表現(xiàn)為批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不完整、數(shù)據(jù)更改不符合規(guī)定，生產(chǎn)過程的物料衡算不正確。

驗證工作經(jīng)驗不足:在兩年認(rèn)證檢查中，驗證管理方面缺陷(6001項)出現(xiàn)的企業(yè)接近一半，主要表現(xiàn)為驗證的數(shù)據(jù)歸檔不全，驗證過程的重要參數(shù)未納入驗證內(nèi)容，驗證機構(gòu)不完善，缺少規(guī)劃性和完整性等。

人員GMP培訓(xùn)不足:在兩年認(rèn)證檢查中，人員方面缺陷共2項(0701項及0601項)，出現(xiàn)頻次均較高，主要表現(xiàn)為缺乏對新法規(guī)及對新員工的培訓(xùn)，對崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)培訓(xùn)不到位，培訓(xùn)的內(nèi)容缺乏針對性等。

文件管理較差:在兩年認(rèn)證檢查中，文件管理方面缺陷(6501項)構(gòu)成比超過了40%，主要表現(xiàn)為文件的可操作性較差，文件的描述與實際不符，文件管理混亂、隨意變更等。

2 對策

2．1 建立完善的質(zhì)量保障體系

制藥企業(yè)質(zhì)量管理的核心是藥品生產(chǎn)過程控制，一個優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品是生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的，應(yīng)根據(jù)每個產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝確定質(zhì)量監(jiān)控點。因此，企業(yè)必須建立以GMP為核心的質(zhì)量管理體系。質(zhì)量保障的體系離不開質(zhì)量保證(QA)和質(zhì)量控制(QC)，QA是質(zhì)量管理的核心，QC是QA的基礎(chǔ)，兩者形成了一個有明確任務(wù)、職能、權(quán)限以及互相協(xié)調(diào)、互助促進(jìn)的有機整體，把質(zhì)量管理由原來的單純檢驗工作發(fā)展成為從物料采購開始，包括生產(chǎn)質(zhì)量管理直至成品銷售后的一整套質(zhì)量管理系統(tǒng)。藥品GMP中，保證產(chǎn)品質(zhì)量的概念已從單純符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的狹義質(zhì)量，發(fā)展為貫穿于產(chǎn)品的開發(fā)、設(shè)計、工藝流程、物料管理、檢驗、銷售及售后管理等各個環(huán)節(jié)的廣義質(zhì)量，實施GMP是一個全面質(zhì)量的管理過程，必須名副其實地達(dá)到GMP要求的水平［2］。

2．2 不斷完善生產(chǎn)管理系統(tǒng)

藥品的質(zhì)量是制造出來的，藥品的生產(chǎn)過程是決定藥品質(zhì)量最關(guān)鍵、最復(fù)雜的環(huán)節(jié)之一［2］。因此，藥品的生產(chǎn)首先必須按藥品注冊要求建立完整的、可操作性強的工藝規(guī)程，并根據(jù)工藝規(guī)程和生產(chǎn)規(guī)模，配備相應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備，建立完善的崗位操作規(guī)程，建立完整的批生產(chǎn)記錄主控文件，生產(chǎn)操作人員經(jīng)培訓(xùn)考核上崗，并嚴(yán)格按生產(chǎn)操作如實記錄生產(chǎn)過程的每個數(shù)據(jù)。生產(chǎn)管理人員應(yīng)建立生產(chǎn)控制的評價體系，會同質(zhì)量管理部門不斷地改進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)，確保產(chǎn)品的質(zhì)量符合注冊要求和預(yù)定的質(zhì)量用途。

2．3 規(guī)范GMP驗證工作的程序和內(nèi)容

驗證系指能證實任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的行為。與1992年版GMP相比，新修訂的1998年版GMP最大的變化和最顯著的特征是增加了設(shè)備驗證且將驗證的內(nèi)容作為一章單獨列出，可見其在生產(chǎn)質(zhì)量管理中的重要意義［3］。驗證工作沒做好，可能會導(dǎo)致生產(chǎn)工藝與實際不符，甚至生產(chǎn)出不合格的產(chǎn)品。企業(yè)應(yīng)成立專職的驗證機構(gòu);完善所有的驗證文件，至少應(yīng)包括驗證總計劃、驗證工作階段實施方案、驗證報告、驗證工作總結(jié)，其中驗證報告中應(yīng)包含安裝確認(rèn)方案最初和最終批準(zhǔn)文件、安裝確認(rèn)方案、運行確認(rèn)方案、產(chǎn)品驗證、清洗驗證、檢驗驗證和驗證合格證書等諸多內(nèi)容，以及上述文件的起草、審核、批準(zhǔn)、實施的具體細(xì)節(jié)、步驟和分工，再驗證的周期等;所有的文件整體應(yīng)歸檔，使之具有可追溯性。

2．4 完善文件管理體系

文件的質(zhì)量反映一個企業(yè)的管理水平，且文件管理涉及到GMP的各個方面。文件管理的目的是界定管理系統(tǒng)，減少語言傳遞可能發(fā)生的錯誤，保證所有執(zhí)行人員均能獲得有關(guān)工藝的詳細(xì)指令并遵照執(zhí)行，而且能夠?qū)τ腥毕莼蛞捎腥毕莓a(chǎn)品的歷史進(jìn)行追查。GMP要求的各種文件包括標(biāo)簽、規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法、主處方、生產(chǎn)指令、包裝指令、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等。因此，文件是貫穿整個生產(chǎn)過程的重要管理體系。

2．5 健全人員培訓(xùn)管理體系

人是質(zhì)量管理的主體，人員的素質(zhì)對質(zhì)量管理體系的運行具有極為重要的影響［2］。人員培訓(xùn)是實施GMP的首要要素之一，人員培訓(xùn)應(yīng)落實到生產(chǎn)、質(zhì)量、物料、維護等所有崗位的管理人員和操作人員。制藥企業(yè)應(yīng)健全人員培訓(xùn)管理體系，根據(jù)不同崗位需求，制訂切實可行的培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)計劃，建立培訓(xùn)制度，培訓(xùn)的效果應(yīng)經(jīng)過考核評估，符合要求才能正式上崗。同時，管理層應(yīng)提供充足的資源和資金，并監(jiān)督培訓(xùn)的效果。

3 結(jié)語

在廣大制藥企業(yè)和藥品監(jiān)督管理部門共同努力下，我國的藥品均在通過GMP認(rèn)證的條件下生產(chǎn)，產(chǎn)品的質(zhì)量有了飛躍性提高。但我國制藥企業(yè)GMP實施中仍有不少問題亟需解決，特別在新版GMP即將發(fā)布之際，必須學(xué)習(xí)先進(jìn)質(zhì)量管理理念，應(yīng)用有效的質(zhì)量管理手段，不斷提升自身的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，提高實施GMP的水平，有效保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

［1］劉正午;GMP新標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重缺陷不予通過［N］;醫(yī)藥經(jīng)濟報，2007-11-14(001);

［2］鄧海根;制藥企業(yè)GMP管理實用指南［M］;北京:中國升量出版社，2000:50-81;

［3］吳俊;如何過好GMP設(shè)備驗證關(guān)［N］;中國醫(yī)藥報，2003-01-21 (003);

R954

A

1006-4931(2010)18-0009-02

江映珠(1968-)，本科，副主任藥師，研究方向為藥品GMP認(rèn)證管理，(電子信箱)jiangyingzhu@gdda;gov;cn。

2010-06-28)