楊全軍，范明松，孫兆林，都曉偉

（1.中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

梔子化學(xué)成分、藥理作用及體內(nèi)過程研究進(jìn)展

楊全軍1，2，范明松1，孫兆林1，都曉偉2*

（1.中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

對梔子的化學(xué)成分、藥理作用、毒性及體內(nèi)過程研究等的進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)介紹，為梔子的進(jìn)一步研究及應(yīng)用提供參考。

梔子；化學(xué)成分；藥理作用；代謝

梔子為茜草科（Rubiaceae）植物梔子Gardenia jasminoidesEllis的干燥成熟果實(shí)，主產(chǎn)于浙江、福建、江西、湖南、廣東等地。此藥始載于 《神農(nóng)本草經(jīng)》，應(yīng)用較廣，性寒，味苦；歸心、肺、三焦經(jīng)，具有瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒的功能，外用消腫止痛。用于熱病心煩，濕熱黃疸，淋證澀痛，血熱吐衄，目赤腫痛，火毒瘡瘍；也可外治扭挫傷痛［1］。

1 化學(xué)成分

梔子果實(shí)的化學(xué)成分研究較充分，主要包括環(huán)烯醚萜苷類、二萜類（西紅花苷類）、有機(jī)酸酯類以及其他類化合物。

1.1 單萜苷類

梔子果實(shí)中特征性成分環(huán)烯醚萜苷類化合物已見報(bào)道有 20余種，主要是梔子苷（gardenoside）（1），京尼平苷（geniposide）（2），京尼平-1β-龍膽雙糖苷（genipin 1-gentiobioside）（3），去乙酰車葉草苷酸甲酯（methyl deacetyl aspsrulosidate）（4），去乙酰基車葉草苷酸（deacetyl asperulosidic acid）（5），10-乙?；┠崞杰眨?0-acetylgeniposide）（6），京尼平苷酸（geniposidic acid）（7），6＂-對香豆?；┠崞烬埬戨p糖苷（6＂-p-coumaroyl genipin gentiobioside）（8），山 梔 苷 （shanzhiside） （9），梔 子 酮 苷（gardoside）（10），雞屎藤次苷甲酯 （scandoside methyl ester） （11），6-丁 氧 基 京 尼 平 苷 （6-butoxygeniposide）（12）［2］，6′-O-E-芥子?；┠崞杰眨?′-O-sinapoylgeniposide）（13）［3］、6′-O-E-咖啡?；ヒ阴＼嚾~草苷酸甲酯（6′-O-［（E）-caffeoyl］deacetylasperulosidic acid methyl ester）（14）［4］等。其他類型單萜苷類如單環(huán)單萜苷類等近年來也多見報(bào)道，如苦藏紅花酸（15）、梔子酮（16）、梔子二醇（17）、jasminosideA2（18）、6′-O-tran-sinapoyljasminoside A（19）、6′-O-tran-sinapoyljasminoside C（20）［5］等。具體結(jié)構(gòu)式見圖1。

1.2 二萜類化合物

即藏紅花酸（Crocetin）衍生物，是梔子黃色素的主要成分，其在梔子果實(shí)中含量較高，為稀有的水溶性色素，對酸、堿、鹽等穩(wěn)定性較強(qiáng)，無毒性，國內(nèi)外廣泛用作食品添加劑和工業(yè)染料，并且由于藏紅花素的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對其藥理作用研究已引起人們的廣泛關(guān)注。此類成分多為全反式西紅花糖苷結(jié)構(gòu)，主要包括藏紅花酸（croceic acid）（21），藏紅花素-二-β-D-龍膽二糖苷（Crocin I）（22），藏紅花素-β-D-龍膽二糖-β-D-葡萄糖苷（Crocin II）（23），藏紅花素-β-D-龍膽二糖苷（24），藏紅花素-二-β-D-葡萄糖苷（Crocin III）（25），藏紅花素-β-D-龍膽二糖-β-D-三葡萄糖酯（Crocin IV）（26），新西紅花苷A（all-trans-crocetinβ-D-gentiobiosylβ-D-glucopyranosyl-（1→6）-D-2-deoxy-glucopyranos-2-ylester，Neocrocin A）（27）［6］等，結(jié)構(gòu)見圖 2。

1.3 有機(jī)酸酯類

主要有綠原酸（chlorogenic acid）（28），3，4-二-O-咖啡酞基奎寧酸（3，4-di-O-caffeoyl quinic acid）（29），3-O-咖啡酰基-4-O-芥子?；鼘幩幔?-O-caffeoyi-4-O-sinapoyl quinic acid）（30），3，5-二-O-咖啡酞基-4-O-（3-羥基-3-甲基）戊二酰基奎寧酸 ［3，5-di-D-caffeoyl-4-O-（3-hydroxy-3-methyl）glutaroyl quinicacid］（31），3，4-二咖啡酰基-5-（3-羥基-3-甲基戊二?；┛鼘幩?［3，4-dicaffeoyl-5-（3-hydroxy-3-methyl glutaroyl） quinic acid］ （32）［7］，歐 前 胡 素（imperatorin）（33），異歐前胡素（iaoimperatorin）［8］（34）。主要結(jié)構(gòu)見圖3。

圖1 梔子果實(shí)中單萜及其苷類成分結(jié)構(gòu)圖

圖2 梔子果實(shí)中二萜類成分結(jié)構(gòu)圖

1.4 其他類

梔子的莖葉及花中還含有蘆?。╮utin）、梔子素A（gardeninA）、梔子素B（gardenin B）、異槲皮苷（isoquercitrin）等黃酮類成分和齊墩果酸、熊果酸、長春藤皂苷元、梔子花酸甲等三萜類成分。

圖3 梔子中有機(jī)酸酯類成分結(jié)構(gòu)圖

2 藥理作用及毒性研究

2.1 對消化系統(tǒng)作用

2.1.1 保肝作用 梔子對消化系統(tǒng)作用研究較多。京尼平苷對正常小鼠肝微粒體內(nèi)CYP4502E1具有明

顯的抑制作用，并能增強(qiáng)肝臟內(nèi)谷胱甘肽還原酶（GR）以及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性，對CCl4急性小鼠肝損傷具有保護(hù)作用，能抑制四氯化碳肝中毒小鼠血清中ALT和AST的活性，增加肝臟內(nèi)GSH的含量［9］。對小鼠急性酒精性肝損傷同樣有一定的保護(hù)作用［10］。苷元京尼平對D-半乳糖胺／脂多糖誘導(dǎo)的肝損傷的保護(hù)作用，可能與其抗氧化、抗凋亡和抑制NF-kβ的核移位和核磷酸化表達(dá)相關(guān)［11］。

2.1.2 利膽作用 實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)梔子苷是梔子利膽的有效成分，以十二指腸給藥，明顯增加大鼠膽汁流量，改變膽汁成分（降低膽汁內(nèi)膽固醇含量，增加膽汁內(nèi)HCO3-濃度，但對膽汁酸、膽紅素、Ca2＋量無顯著影響），可能對阻止膽固醇結(jié)石的形成有一定的作用［12］。

2.1.3 其他作用 觀察梔子苷對重癥急性胰腺炎（SAP）家兔的影響時(shí)，SAP模型組造模后6h開始出現(xiàn)TNF-α、IL-6和血淀粉酶水平升高，血清Ca2＋水平降低；梔子苷預(yù)處理組各時(shí)點(diǎn)TNF-α、IL-6和血淀粉酶水平較對照組明顯下降，血清Ca2＋水平較SAP模型組明顯降低緩慢；光鏡下可見SAP家兔的胰腺組織存在明顯的變性、壞死等病理損傷，說明梔子苷預(yù)處理組胰腺病理損傷明顯減輕；這可能解釋為梔子苷能抑制TNF-α、IL-6在胰腺組織中的活化，從而下調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá)，減輕重癥胰腺炎家兔胰腺的損傷，對胰腺具有保護(hù)作用［13］。梔子乙醇提取物和其成分京尼平及熊果酸具有顯著的抗胃炎和逆流性胃損失作用［14］。

2.2 對神經(jīng)系統(tǒng)作用

2.2.1 抗腦缺血損傷作用 據(jù)報(bào)道梔子中環(huán)烯醚萜類成分具有神經(jīng)系統(tǒng)作用，深入實(shí)驗(yàn)研究，探討梔子苷對腦缺血作用環(huán)節(jié)保護(hù)作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)梔子苷可阻抑腦缺血損傷后致炎因子TNF-a和IL-1β及血漿vWF的表達(dá)，顯示出其抗缺血后血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，在炎癥病理環(huán)節(jié)具有阻抑腦缺血損傷級聯(lián)反應(yīng)的作用［15］。另有實(shí)驗(yàn)通過觀察局灶性腦缺血過程中梔子苷、黃芩苷對不同時(shí)間腦組織MCP-1含量的影響，推測梔子苷的腦保護(hù)作用可能與降低腦缺血部位腦組織中MCP-1的表達(dá)，進(jìn)而減少小膠質(zhì)細(xì)胞活化和抑制單核巨噬細(xì)胞在損傷部位積聚等有關(guān)［16］。

2.2.2 抗焦慮作用 大鼠群體接觸實(shí)驗(yàn)證實(shí)漢方KSS（Kamishoyosan）中梔子提取物和其中成分京尼平苷能劑量依賴性地延長大鼠群體接觸時(shí)間，表明梔子和其中含有的京尼平苷具有抗焦慮活性［17］。

2.2.3 神經(jīng)保護(hù)作用及抗癡呆作用 梔子提取物的水解產(chǎn)物京尼平具有抑制活化小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的各種細(xì)胞毒性成分活性，提示京尼平具有神經(jīng)保護(hù)作用［18］。在Aβ轉(zhuǎn)基因果蠅模型的一個(gè)短期記憶檢測試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)梔子中分離的6′-O-乙酰京尼平苷和反式6′-O-p-香豆?；┠崞杰站哂袧撛诘目拱柎暮Ｄ∽饔茫?9］。

2.3 對心血管系統(tǒng)作用

2.3.1 抗動脈粥樣硬化 有人通過體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)梔子乙醇提取物能有效抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-kβ活性和粘附分子表達(dá)以及單核細(xì)胞和內(nèi)皮的接觸，從而可能用于動脈粥樣硬化等脈管疾病的治療［20］。另有實(shí)驗(yàn)研究表明藏紅花酸能顯著恢復(fù)高膽固醇家兔胸主動脈內(nèi)皮舒張，有提高血管eNOS的活性，導(dǎo)致一氧化氮合成增加［21］；抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增值和G（1）／S周期轉(zhuǎn)換，可能與抑制細(xì)胞周期蛋白D1和激活CDKI p27kip1相關(guān)［22］。關(guān)于梔子中成分防止和治療動脈粥樣硬化的機(jī)理和成分確證研究有待進(jìn)一步深入。

2.3.2 降血脂及抗血栓作用 梔子中的西紅花苷及其代謝物藏紅花酸明顯具有抑制胰脂酶的活性，進(jìn)而抑制脂肪和膽固醇的吸收，與其降血脂作用有關(guān)［23，24］。京尼平苷及其代謝產(chǎn)物京尼平能夠影響體內(nèi)血栓因子及血小板聚集，顯著延遲生化反應(yīng)中大鼠股動脈血栓閉塞時(shí)間，抑制磷脂酸酶的活性，達(dá)到抗血栓作用［25］。

2.3.3 降血糖作用 有實(shí)驗(yàn)多方面研究京尼平苷對糖尿病大鼠有明顯的降血糖作用，梔子苷在200～400 mg·kg－1口服給藥時(shí)，呈劑量依賴性的顯著降低糖尿病大鼠的血糖、胰島素和三酰甘油水平，進(jìn)一步研究其機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)梔子苷能減少mRNA中糖原磷酸化酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表達(dá)，降低免疫反應(yīng)蛋白水平和酶活性［26］。

2.4 抗炎作用

梔子中所含化學(xué)成分結(jié)構(gòu)多樣，多種不同結(jié)構(gòu)成分都具有明顯的抗炎作用。實(shí)驗(yàn)評價(jià)西紅花苷體內(nèi)外的抗炎作用時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其能抑制COX-1和COX-2活性，體內(nèi)的耳腫脹和足腫脹試驗(yàn)也證實(shí)其抗炎作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)西紅花苷在RAW 264.7細(xì)胞中能抑制前列腺素E2和NF-κB，說明西紅花苷具有顯著抗炎作用［27］。離體實(shí)驗(yàn)證明京尼平可有效抑制培養(yǎng)的大鼠腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的NO釋放，降低腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素β、前列腺素E2、細(xì)胞活性氧含量和NF-κB活性，也可抑制干擾素γ和β淀粉樣變性所致的NO釋放，在體大鼠腦部炎癥實(shí)驗(yàn)也顯示出京尼平可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性，顯示出抗腦部炎癥活性［18］。通過梔子水解物抗大鼠瘀斑實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證其中含有的京尼平可能是其抗炎成分，這可能是梔子外治扭挫傷痛的依據(jù)［28］。

2.5 抗氧化作用

梔子多種成分具有抗氧化作用。有實(shí)驗(yàn)通過建立體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）氧化應(yīng)激損傷模型，確認(rèn)梔子苷能明顯提高H2O2損傷的內(nèi)皮細(xì)胞的存活率，提高細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、一氧化氮合酶（NOS）活性，增加培養(yǎng)液中NO含量，降低細(xì)胞內(nèi)活性氧簇（ROS）水平，減少H2O2，恢復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖；顯示出較強(qiáng)的抗氧化能力及內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用［29］。另有實(shí)驗(yàn)研究表明京尼平抗炎和自由基清除作用明顯，并且具有抑制血管增生和抑制NO生成作用［30］。采用自由基模型體系體外實(shí)驗(yàn)，表明梔子總皂苷具有良好的清除OH、O2的能力和抑制Cu2＋誘導(dǎo)的LDL氧化修飾的活性，而且與梔子總皂苷濃度呈正相關(guān)性，提示梔子總皂苷具有抗氧化的作用［31］。

2.6 抗腫瘤作用

梔子苷具有抑制亞致死量強(qiáng)度的X射線的致癌變作用，能減少高強(qiáng)度有害的X射線對細(xì)胞的傷害［32］。5-乙酰梔子苷在細(xì)胞基質(zhì)粘附試驗(yàn)、傷口愈合實(shí)驗(yàn)和Bo·en小室實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對細(xì)胞粘附和運(yùn)動能力的抑制作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生了對磷酸肌醇3激酶蛋白表達(dá)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1、2（ERK1／2）磷酸化的抑制作用，同時(shí)對 NF-kβ，c-Fos，c-Jun表現(xiàn)出激活作用，表明5-乙酰梔子苷可有效抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移［33］。

2.7 抗病原體作用

梔子水提物及醇提物均對金黃色葡萄球菌、腦膜炎雙球菌、卡他球菌等具有抑制作用。京尼平苷在體外對LPS具有直接的中和作用，并呈現(xiàn)出較好的劑量效應(yīng)關(guān)系；同時(shí)可劑量依賴地抑制LPS刺激引起的 RAW264.7細(xì)胞的活化（TLR4和 TNF-αmRNA的表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞因子 TNF-α的產(chǎn)生減少）；在體內(nèi)可降低LPS血癥模型動物血中的LPS水平；對致死劑量熱滅活大腸埃希氏菌攻擊的小鼠具有顯著的保護(hù)作用，明確了京尼平苷是梔子拮抗細(xì)菌膿毒癥的有效成分［34］。另外，研究發(fā)現(xiàn)梔子提取物T9具有明顯的抑制單純皰疹病毒復(fù)制作用，可能與其具有上調(diào)IFN-γmRNA表達(dá)有關(guān)［35］，這說明梔子在抗病毒方面存在研究意義。

2.8 其他

有報(bào)道梔子中梔子苷是梔子中治療踝關(guān)節(jié)扭傷的潛在藥效成分，其具體機(jī)制有待研究［36］；另有研究表明梔子苷通過上調(diào)去甲腎上腺素曝光正常的表皮黑素細(xì)胞的c-kit受體表達(dá)，調(diào)節(jié)黑色素干細(xì)胞因子和c-kit信號，促進(jìn)黑素生成，用于尋常型白癜風(fēng)的治療［37］。

2.9 毒性研究

梔子是常用中藥，對于其毒性研究已經(jīng)引起關(guān)注，盡管有實(shí)驗(yàn)研究梔子毒性時(shí)，發(fā)現(xiàn)連續(xù)13周口服給予大鼠含有2.783%的梔子苷的梔子黃粉末（相當(dāng)于 60 mg·kg－1·d－1），未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的毒性反應(yīng)［38］。大鼠單獨(dú)給予京尼平后存在明顯的急性毒性，而給予梔子提取物后，經(jīng)劑量校正，同等劑量未見急性和亞急性毒性反應(yīng)發(fā)生［39］；但另有探討梔子不同化學(xué)部位的肝毒性作用時(shí)，連續(xù)3 d灌胃給予大劑量梔子的水提物、醇提物、梔子苷后，對結(jié)果分析得出 3.08 g·kg－1的水提物、1.62 g·kg－1的醇提物、0.28 g·kg－1的梔子苷均導(dǎo)致肝重增加，肝指數(shù)增大，ALT、AST活性增高，TBIL含量增加，光鏡下可見明顯的肝細(xì)胞腫脹、壞死，大量炎癥細(xì)胞浸潤等形態(tài)改變，提示梔子苷是梔子肝毒性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)［40］。對梔子黃色素的肝毒性成分分析得出其主要毒性成分也是梔子苷［41］。梔子藍(lán)和梔子黃作為食品色素，廣泛應(yīng)用，其毒性研究和梔子苷的劑量限制應(yīng)該引起重視。

3 體內(nèi)過程研究

對梔子提取物中梔子苷脂水分配系數(shù)和在小腸及其各部位的吸收動力學(xué)研究表明，梔子苷在正辛醇－水兩相體系中l(wèi)ogP為負(fù)值（logP＝－0.967 8），根據(jù)經(jīng)典理論推測為吸收較差物質(zhì)，口服不易吸收；梔子苷在大鼠小腸的吸收速率隨濃度的增加而減小，提示藥物的吸收機(jī)制除了被動擴(kuò)散外，可能有主動轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散因素，梔子苷在大鼠整段小腸內(nèi)均有吸收，在十二指腸中吸收速率較大［42］。另有研究表明京尼平的Pka為6.3，在血漿和甲醇中的穩(wěn)定性都很差，樣品即時(shí)冷凍和經(jīng)醋酸乙酯萃取及蒸發(fā)處理后，精密度和準(zhǔn)確度符合統(tǒng)計(jì)要求。靜脈注射京尼平苷后，京尼平硫酸鹽的代謝物形式立即可在血漿中檢測，而京尼平濃度快速下降，說明京尼平在肝臟極易硫酸化；口服京尼平后硫酸鹽代謝形式很快出現(xiàn)，未檢測到京尼平原型成分，京尼平在肝臟中快速而廣泛地存在首過效應(yīng)；通過大鼠藍(lán)色鼻分泌物和尿液分析得出京尼平在體內(nèi)能結(jié)合氨基酸而形成藍(lán)色色素。大鼠口服京尼平苷或梔子提取物后，體內(nèi)也主要以京尼平硫酸鹽的代謝形式存在，血流中未檢測到京尼平苷和京尼平原型成分；峰濃度出現(xiàn)不止1次，說明京尼平硫酸鹽的體內(nèi)過程可能存在肝腸循環(huán)；梔子水提物的吸收顯著優(yōu)于經(jīng)劑量校正的京尼平口服，提示可能是由于京尼平苷在胃腸中分散良好，被腸部微生物逐步分解成京尼平后通過腸上皮細(xì)胞而滲透吸收［40］。大鼠口服西紅花苷同樣吸收不良，在腸道水解轉(zhuǎn)化為西紅花酸吸收，血漿中未檢測到原型成分，主要通過糞便排泄；多劑量重復(fù)給予西紅花苷未出現(xiàn)富集現(xiàn)象，提示西紅花酸體內(nèi)極易代謝［43］。目前梔子化學(xué)成分體內(nèi)過程研究主要集中在其所含的單體成分上，關(guān)于梔子體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究和特定疾病狀態(tài)下梔子的入血成分群情況研究還有待深入。

4 結(jié)語

梔子是我國常用中藥，在我國應(yīng)用較多，應(yīng)用范圍較廣?，F(xiàn)代研究表明其化學(xué)成分結(jié)構(gòu)多樣，藥理作用廣泛。藥理學(xué)研究主要集中在梔子的保肝利膽、解熱鎮(zhèn)靜等功效。臨床上主要用于治療急性黃疸性肝炎、心血管疾病、扭挫傷等。隨著研究的深入，將會發(fā)現(xiàn)梔子更多的新用途，梔子的醫(yī)藥和工業(yè)應(yīng)用前景將會越來越廣泛。

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2010-05-27）