劉學麗，王海濤

(中國醫(yī)學科學院實驗動物研究所北京協(xié)和醫(yī)學院比較醫(yī)學中心衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學重點實驗室，北京 100021)

細胞因子和生長因子在肝再生中的作用

劉學麗，王海濤

(中國醫(yī)學科學院實驗動物研究所北京協(xié)和醫(yī)學院比較醫(yī)學中心衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學重點實驗室，北京 100021)

肝再生過程是一個極其復雜且精密的過程，多種生長因子(包括HGF，TGF，EGF等)和細胞因子(包括TNF，IL-6等)參與調節(jié)這一過程，而且生長因子與細胞因子之間有存在著千絲萬縷的聯(lián)系。本文著重介紹了生長因子和細胞因子在肝再生過程中的作用以及二者之間的聯(lián)系。

肝再生;生長因子;細胞因子

肝再生(liver regeneration，LR)是指在手術部分切除或在酒精或藥物等導致肝損傷后，肝實質減少，處于靜止期的殘留肝細胞在體內各種應激信號刺激下快速增殖，以補償丟失或損傷肝組織，并恢復肝臟的生理功能，到達原來大小后，適時停止肝再生的這個過程稱為肝再生。成年哺乳動物和人類的肝細胞生命周期很長并且正常情況下很少分裂。肝部分切除后(partial hepatectomy，PH)的肝再生，正常休眠的肝細胞經過一到兩輪的復制恢復肝臟大小，這是一個補償性增生過程，大量的基因參與了肝再生過程，其中細胞因子和生長因子及其之間的協(xié)同作用是正常再生的必需因素。

細胞因子網(wǎng)絡參與了肝再生的引發(fā)階段，引發(fā)階段是休眠的肝細胞進入細胞周期(G0 to G1)的過程。引發(fā)階段是肝再生的起始事件，包括激活和DNA結合的NF-κB以及其他的轉錄因子，他們能夠被腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)或其他細胞因子誘導。表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)，轉化生長因子 α(transforming growth factor alpha，TGFα)，肝細胞生長因子 (hepatocyte growth factor，HGF)在肝臟生長中起主要作用。生長因子驅動細胞周期的進程，能夠沖破 G1末期限制點。G1期到S期的過程與Rb磷酸化密切相關，增強Rb家族p107和 cyclin D，E，A的表達，并形成cdk4/cyclin D以及cdk2/cyclin E復合物，細胞周期得以進行。

在肝再生過程中，休眠的肝細胞要經歷一到兩輪的復制，然后再回到非增殖狀態(tài)。生長因子通過提供刺激以及抑制信號調節(jié)了細胞增殖過程。體內外實驗顯示，EGF，TGFα和HGF刺激DNA合成，但是培養(yǎng)的肝細胞對這些因子的促有絲分裂作用的敏感性比完整肝中的休眠肝細胞強［1］。部分肝切除手術后，肝細胞在對生長因子產生應答之前就已經進入復制的狀態(tài)，研究數(shù)據(jù)表明生長因子(如TGFβ1和激活素)的刺激和抑制活力在正常肝臟中非常低，但是在肝再生過程中這兩種因子的表達均增高。

生長因子對細胞周期有影響，通常是促有絲分裂或抑制作用。細胞因子通常被認為具有更廣闊的活性，除了促有絲分裂作用，還包括激活效應細胞和免疫應答、細胞黏附、化學吸引作用等。生長因子包括 EGF，TGFα，HGF，TGFβ 等，最初被稱為生長因子是因為他們都具有促進細胞增殖的作用。生長因子不僅作用于細胞增殖而且還有形態(tài)發(fā)生、血管生成、細胞運動性、分化以及細胞存活。

1 體內和細胞培養(yǎng)中生長因子和肝細胞復制

成年哺乳動物和人類的肝細胞生命周期很長并且正常情況下很少分裂。肝細胞能夠從肝中分離在體外進行初始培養(yǎng)，如果在無血清培養(yǎng)基培養(yǎng)，只有在加入生長因子后，肝細胞才有DNA的合成，即便如此，肝細胞在標準培養(yǎng)條件下也只能進行一到兩輪的復制，之后就退化或死亡。在培養(yǎng)過程中，相對大量的生長因子能夠刺激肝細胞的DNA合成。這些生長因子包括 EGF，TGFα，HGF，αFGF，HB-EGF以及 KGF。另外 ALR，HSS，胰島素，胰高血糖素和去腎上腺素等因子，他們本身對DNA合成作用很少或沒有作用，但是能夠在DNA合成過程中調節(jié)生長因子的作用(圖1)。在肝部分切除或損傷后，在肝臟中同時有多種信號被起始了。腸來源的因子如:LPS在肝部分切除或損傷后表達上調并到達肝臟。LPS能夠激活肝非實質細胞包括Kupffer細胞和星形細胞，并增高細胞因子 TNFα以及 IL-6的表達。胰腺釋放胰島素，十二指腸或唾液腺釋放表皮生長因子 EGF，腎上腺釋放去腎上腺素，甲狀腺(甲狀腺素，T3)以及星形細胞(肝生長因子，HGF)。這些因子引發(fā)的信號通路使得肝細胞通過檢驗點從G0到G1在進入S期。這導致DNA合成和肝細胞增殖。TGFβ抑制肝細胞DNA的合成，在再生過程結束時幫助肝細胞恢復靜止狀態(tài)［2］。EGF，TGFα，HGF在體內和體外培養(yǎng)中起作用已被廣泛研究。最近的研究表明 αFGF，KGF，HB-EGF也是強有力的肝細胞絲裂原。下面分別介紹一下幾種重要的生長因子在肝再生過程中的生物學作用。

圖1 肝部分切除或損傷后引發(fā)肝再生Fig.1 Liver regeneration is triggered by partial hepatectomy or liver damage

1.1 EGF在肝臟生長中的活力

EGF作為一種內分泌因子對肝再生具有深刻的影響。在小鼠中，EGF主要由唾液腺分泌而且在雄鼠中非常豐富［3］。摘除唾液腺使得肝臟部分切除術后DNA合成的頂峰延遲24 h。行唾液腺切除術的小鼠恢復血液中的EGF濃度能夠終止PH后DNA合成的延遲。具有完整唾液腺的小鼠，在PH后的最初8 h，EGFR mRNA以及受體結合能力增高，隨后降低;而且有研究表明兒茶酚胺(包括腎上腺素和去腎上腺素)刺激十二指腸布倫納氏腺分泌EGF，PH后血漿中的兒茶酚胺升高。

盡管EGF在正常小鼠血液中存在，但只有在再生的肝組織中作為肝細胞絲裂原。EGF成為PH后肝細胞的有絲分裂原，受體的改變以允許配體結合并激活信號轉導。行唾液腺切除術的小鼠缺乏循環(huán)的EGF，僅改變PH后DNA合成的時相但是并不降低復制的肝細胞的比例。相反，Miller等的研究結果表明摘除唾液腺的大鼠導致肝再生完全被阻滯。數(shù)據(jù)表明，大鼠中EGF在肝再生中非常重要。他們認為EGF在未進行肝臟切除的動物中不起作用，因為在正常大鼠肝臟中肝細胞的增殖非常低。PH后在大鼠肝臟中很快能夠檢測到EGF mRNA和多肽的合成，這表明在這些動物中EGF可能以自分泌和內分泌的方式起作用。

1.2 HGF在肝再生過程中的生物學作用

HGF和EGFR配體家族是重要的生長因子，在肝再生過程中驅動細胞周期的進程。HGF是由一條重鏈(α)一條輕鏈(β)構成的異二聚體糖蛋白，兩條鏈的相對分子質量分別為64×103和32×103。HGF是最有效的肝絲裂原。HGF不是由肝實質細胞或其他上皮細胞產生，而是由周身的間充質細胞產生，并以旁分泌和內分泌的方式作用于肝細胞。它的功能多樣，可分為形態(tài)發(fā)生，運動以及有絲分裂幾類。在肝臟中，HGF由Ito細胞，Kupffer細胞以及肝竇內皮細胞產生［4，5］。PH 后最初的 4～6 h，血中HGF水平迅速升高。另外，非實質細胞產生的HGF mRNA在手術后18～24 h升高并達到最大值。肝中HGF的過表達對肝臟生長起到主要作用。有研究表明高表達HGF的轉基因小鼠肝臟中有大量的小的二倍體肝細胞［6］。PH后，這種轉基因小鼠的剩余部分肝臟比非轉基因小鼠能更快的恢復到正常重量。

圖2 肝再生過程中生長因子信號通路Fig.2 Growth factor signaling pathways during liver regeneration

Schmidt等［7］報道HGF剔除的小鼠不能完成發(fā)育過程胚胎期即死亡。HGF剔除小鼠胚胎的肝臟與正常小鼠胚胎肝臟相比小的多。在12.5 d，顯示尺寸上小40%;14.5 d時，差別達到55%。組織學分析顯示HGF敲除鼠14.5 d胎鼠的肝臟有不同程度的肝損傷。這些結果表明HGF在肝臟的發(fā)育過程中有非常重要的作用。

盡管HGF和TGFα都是強大肝細胞絲裂原，但二者的敲除小鼠中基因的缺失有不同的作用。與HGF敲除小鼠胚胎期死亡不同，TGFα敲除小鼠發(fā)育正常并且發(fā)育為正常個體，僅毛發(fā)生長有些異常。研究發(fā)現(xiàn)在TGFα剔除的小鼠中肝再生能力沒有受到損害［8］。

最近有研究者研究了特異的剔除了c-met基因(HGF受體基因)小鼠的肝再生。Giebeler等［9］證明HGF/c-met信號通路對于PH后肝細胞進入細胞周期至關重要，而且是激活細胞外信號調節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)的原因。相反，Huh等［10］報道 c-met缺乏小鼠 PH后有很大的致死率，于是在其他肝損傷模型中檢驗了這個通路的作用。他們認為 HGF/c-met信號在保護肝細胞不凋亡中非常重要并有利于給予CCl4后的恢復。這兩個報道對手術后生存期的不一致性可能是由于兩個研究組手術技術的不同。要確定HGF/c-met信號通路在有絲分裂中起作用，還是維持肝細胞的動態(tài)平衡從而有利于細胞復制還需要有更多研究數(shù)據(jù)。

HGF被認為是肝再生的始動者，因為他是肝細胞的直接有絲分裂原，在肝再生的最初期激活其受體;并且給予正常小鼠或大鼠HGF能夠誘發(fā)大部分肝再生過程發(fā)生的改變(包括肝增大)。有研究者認為在PH后參與早期事件的信號通路中，HGF引發(fā)的信號是最不可替代的［11］。

1.3 肝臟發(fā)生和再生過程中TGFα的表達:TGFα與肝細胞復制之間的關系

肝臟中TGFα的表達與肝細胞增殖關系密切。TGFα在肝再生過程中由肝細胞產生，PH后2～3 h產生并保持高水平超過48 h。TGFα從定位在細胞膜上的160個氨基酸的前體合成而來。前體的細胞外區(qū)域含有50個氨基酸，是胰蛋白酶切割位點。此前體還含有跨膜區(qū)和35個氨基酸的胞內區(qū)。前體分子胞內C-末端的纈氨酸殘基可能是作為一個切割的信號點，切割后產生TGFα多肽。產生的TGFα是穿過質膜的無活性的前體形式，細胞外區(qū)域被TGF轉化酶(TGFα converting enzyme，TACE)等蛋白酶切割，形成活性形式［12］。TGFα與EGF有35%的同源性并都結合到同一受體 EGFR。TGFα和EGF中有6個半胱氨酸(3個二硫鍵)具有位置同源性。與EGF和HGF相比，TGFα不通過內分泌的方式起作用，而是通過自分泌循環(huán)方式作用于肝細胞，即TGFα由肝細胞產生，肝細胞又能對 TGFα產生應答，因為他們有特異的受體(EGFR)。TGFα是一個自分泌生長因子，由肝細胞產生并激活的。盡管TGFα在細胞運動以及血管形成方面起作用，但其主要功能還是刺激細胞增殖。高表達TGFα的轉基因小鼠表現(xiàn)為肝細胞構成性增殖并最終發(fā)生肝癌。在野生小鼠中 PH后 TGFα表達升高，但是TGFα KO小鼠沒有肝再生缺陷，這些動物中看到的正常的肝再生可能是由于其他EGFR配體補償?shù)慕Y果。

大鼠 PH后肝再生過程中，PH后 4 h TGFα mRNA水平開始升高，多肽水平在手術后24 h和48 h增高。僅在48 h時檢測到TGFα的50個氨基酸的游離形式，此時肝細胞復制已經達到頂點。這些結果表明錨定在膜上的非游離形式的TGFα在肝細胞中起作用，在總的TGFα活性中占重要地位。只有在他的細胞膜受體完全被配體占據(jù)時游離的TGFα才能夠被檢測到，這一可能性需要實驗驗證。但是，體外培養(yǎng)的肝細胞被刺激增殖，釋放活性TGFα到培養(yǎng)基中，顯然不依賴于膜結合TGFα前體形式。

2 細胞因子在肝再生過程中的作用

PH后的最初幾個小時大量的基因差異表達，這些基因中的許多屬于細胞因子網(wǎng)絡。圖3顯示了在再生肝中kupffer細胞和肝細胞細胞因子通路之間的相互作用。肝部分切除后，TNF結合到Kupffer細胞表面的 I型受體，誘導 NFκB活化。隨后 IL-6被釋放到血液中，并結合到肝細胞上其受體，一種gp80和 gp130亞基的復合體。gp130的活化導致STAT3單體被JAKs磷酸化。STAT3形成同源二聚體并轉運到核內，并誘導大量靶基因轉錄。在肝再生的這個時相細胞因子重要性的證據(jù)包括:(1)PH后肝中TNF和IL-6(interleukin-6)mRNA以及血清中水平升高［13，14］;(2)NF-κB以及STAT3 的 活化［15，16］;(3)TNF抗體能夠抑制DNA的復制［13］;(4)IL-6和I型TNF受體(TNF receptor I，Tnfr1)KO小鼠的肝再生被阻斷;(5)注射IL-6能夠糾正Tnfr1 KO小鼠的缺陷。細胞因子網(wǎng)絡通過TNF結合到TNFR1起始，激活 NF-κB，產生 IL-6并激活肝細胞內的 STAT3。

圖3 肝再生過程中激活的信號通路Fig.3 Cytokine pathways active during liver regeneration

2.1 腫瘤壞死因子TNF在肝再生過程中的生物學作用

TNF是一種對多種細胞和多種組織起作用的，相對分子質量為17×103的蛋白。TNF由 kupffer細胞產生，但不排除其他細胞也產生TNF。TNF通過激活 NFκB對細胞具有絲裂原作用［17］。如果NFκB被激活，TNF可能增強其他生長信號;或者，如果TNF不能介導NFκB的活化，那么TNF可能引發(fā)凋亡［18］。能量水平和細胞內其他因子決定復雜的通路的出現(xiàn)，這個通路包括IKK酶介導的磷酸化將抑制物 IκB 移除從而激活 NFκB［19-21］。其中一種決定NFκB活化以及TNF與細胞之間的相互作用的因素是整合素信號。肝再生過程中，所有的基質重塑時，整合素信號發(fā)生一定會發(fā)生改變，這可能與指導TNF信號的促有絲分裂作用密切相關［22］。肝部分切除術時，給予 TNF抗體削弱了再生應答［23］?；蛩缴咸蕹齌NF受體(TNFR1)的小鼠PH后肝再生應答減緩或缺失［24］。這些小鼠中 Stat3和NFκB活化減弱，肝再生最終能夠完成，盡管晚得多。即使刪除 NFκB的組成部分似乎不影響肝再生［25］，考慮到活化的 NFκB在多種細胞和組織中的促有絲分裂作用，TNF在肝再生的作用很可能主要通過這個途徑發(fā)揮。

TNF參與誘導TACE，TACE是一種膜相關蛋白酶，他能夠控制 TGFα的活化。TGFα的活化激活EGFR。TNF也能夠調節(jié)iNOS，iNOS有缺陷的小鼠其肝再生功能也有缺陷。

TNF不是直接的肝細胞絲裂原。在無血清培養(yǎng)的初始肝細胞中，它不能誘導DNA的合成;直接注射TNF到動物中也不能誘導肝細胞DNA的合成。但是在體內和培養(yǎng)細胞中它確實能夠增強直接絲裂原的促有絲分裂作用，如HGF［26］。TNF對轉基因表達 TGFα的肝細胞有促有絲分裂作用［27］。PH后血漿中的TNF水平增高。假設不存在肝細胞的直接絲裂原，TNF則不能起始肝再生，而只是一種共同參與編排了再生應答早期事件的細胞外信號。

2.2 IL-6在肝再生過程中的生物學作用

研究證明IL-6在啟動肝細胞急性期應答中具有重要作用。肝細胞產生的多種蛋白迅速升高以協(xié)助調節(jié)急性或慢性炎癥反應。IL-6由肝臟巨噬細胞產生，但有研究表明肝實質細胞本身也產生IL-6。IL-6結合到可溶性受體gp80，這個復合物又結合到gp130受體，IL-6通過與gp80/gp130受體復合物結合激活STAT3最終引發(fā)肝再生。有報道稱IL-6缺陷小鼠肝再生缺陷，這與Stat3活化的缺陷密切相關。但是有其他研究表明這些小鼠雖然Stat3的活化水平降低但肝再生基本正常［28］。過表達 IL-6和其可溶性受體的小鼠在門靜脈周區(qū)域肝細胞增生［29］。基因水平上剔除了 gp130的小鼠對毒性作用更敏感但是肝再生基本正常［30］。IL-6不是肝細胞的直接絲裂原而且并不增強其他生長因子的促有絲分裂作用。PH后血漿中的 IL-6水平并不升高，IL-6不是肝再生過程的起始因子，很可能是一種在肝再生早期過程起到優(yōu)化作用的因子。

3 肝再生過程中細胞因子和生長因子間的相互作用

PH后肝再生過程中，生長因子和細胞因子通路之間存在著相互作用，TNF結合到其受體后激活NF-κB和Akt，刺激細胞因子的產生和細胞存活通路，TNF也能激活 TACE，TACE能夠剪切膜結合TGF-α，經過剪接的活化的 TGF-α分子結合到并活化EGFR，導致下游ERK1/2的活化(圖4)。細胞因子(TNF)和生長因子(EGF配體)信號激活通路之間協(xié)同作用是肝細胞存活，生長和增殖所必需的。細胞因子和生長因子之間的重要聯(lián)系物的可能是TNF激活的基質金屬蛋白酶(matrix met alloproteinase，MMPs)。PH后幾種 MMPs的活性增強［31，32］。TACE，也稱 ADAM17，是一種基質金屬蛋白酶。金屬蛋白酶3的組織抑制劑(tissue inhibitor of met alloproteinases 3，Timp3)被認為是TACE的特異的抑制劑，Timp3 KO小鼠表現(xiàn)出肝中TNF蛋白水平增高，與野生小鼠相比，PH后更早的進入S期。但是，PH后144 h后，一定比例的小鼠死亡，可能是由于TNF信號通路調節(jié)的缺失。

最近有研究證明 TNF能夠激活 TACE，導致TGFα的釋放，激活EGFR，刺激培養(yǎng)肝細胞的增殖。順序地激活細胞因子和生長因子受體可能激活多種細胞存活和細胞增殖所需的細胞內信號通路。TACE剪切細胞因子的前體形式和 EGFR配體，包括 HB-EGF，AR，TGFα，但其在肝再生過程中的作用還需進一步的研究。Gallucci RM等研究表明TNFα能夠調節(jié)TGFα的表達。在分離的小鼠肝細胞中TNFα能夠直接上調 TGFαmRNA水平高達7倍，然而抑制TNFα明顯降低了化學藥物誘導的肝中毒后肝臟中 TGFαmRNA水平以及蛋白表達水平［33］。

Serandour等［34］進行的與肝上皮細胞共培養(yǎng)的肝細胞的增殖研究表明EGF單獨并不能起始肝細胞的復制，但是此系統(tǒng)在EGF和TNF共同存在的情況下，肝細胞復制上升30%。作者證明TNF的初始功能是激活 MMPs，MMPs隨后降解細胞外基質組分，使得肝細胞復制得以進行。此研究對上面提到的TNF和EGFR之間信號傳導理論是一個擴展，并為肝再生的研究提供了有趣的體外系統(tǒng)。

化學藥物誘導的肝中毒后，抑制TNF-α明顯降低肝臟中 TGF-αmRNA以及蛋白表達水平。在抗TGFα的中和抗體存在時，TNFα的絲裂原活力就消失了。用轉染TGFα啟動子和RNA聚合酶抑制劑的細胞研究，證明TNFα在轉錄前及轉錄后兩個階段調節(jié)TGFα的表達。以上研究表明TNFα是通過直接誘導TGFα的表達參與肝臟修復和再生的。

圖4 通過TACE激活EGFR的機制Fig.4 Mechanism for EGFR activation through TACE activity

4 問題與展望

肝損傷后的再生過程是一個極其復雜，多種因子參與并且受到精密調控的過程。除了大量的細胞因子和生長因子，還涉及多種細胞外基質、代謝相關因子以及免疫相關分子。各種細胞及因子之間存在著復雜的相互作用，許多詳細的機制還需要進一步研究。在過去幾十年時間中，在生命科學領域以及臨床方面對肝再生的研究都取得了巨大的進展和成就。并且隨著基因工程技術的發(fā)展，現(xiàn)在可以建立適當?shù)膭游锬Ｐ鸵匝芯可芯恳约芭R床肝再生研究中分子和細胞學方面中尚未解決的問題。

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The Effect of Cytokine and Growth Factor in Liver Regeneration

LIU Xue-li，WANG Hai-tao
(Key Laboratory of Human Diseases Comparative Medicine，Ministry of Health，Institute of Laboratory Animal Science，Chinese Academy of Medical Sciences(CAMS)＆ Comparative Medicine Center，Peking Union Medical College(PUMC)，Beijing 100021，China)

Liver regeneration is a very complex and well-orchestrated process.A number of growth factors(involving HGF，TGF，EGF and so on)and cytokines(involving TNF，IL-6)are involved and regulate this process，and intricate the interactions among them.This review focuses on two kinds of factors-growth factors and cytokines.

Liver regeneration;Growth factor;Cytokine

R446

A

1671-7856(2010)09-0060-07

2010-03-16

劉學麗(1982年－)，女，實習研究員，主要從事肝再生方面的研究。

王海濤，男，副教授，主要研究方向:干細胞和再生生物學。E-mail:htwanggene@yahoo.com。