孫麗娜, 張曉彤, 陳 雷, 張 翻, 潘明雪, 宋麗娟

(遼寧石油化工大學(xué)遼寧省石油化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,遼寧撫順 113001)

功能化SBA-15-NH2在藥物布洛芬吸附與控制釋放的研究

孫麗娜, 張曉彤, 陳 雷, 張 翻, 潘明雪, 宋麗娟＊

(遼寧石油化工大學(xué)遼寧省石油化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,遼寧撫順 113001)

采用合成后改性法將氨基嫁接進(jìn)介孔SBA-15孔道內(nèi),對功能化的SBA-15進(jìn)行藥物吸附與控制釋放研究。利用X射線衍射(XRD)、智能重量分析儀(IGA)、透射電鏡(TEM)、紅外光譜儀(IR)等表征手段對它的物理結(jié)構(gòu)、化學(xué)組成進(jìn)行表征,在此基礎(chǔ)上,利用分子模擬軟件對其空間骨架結(jié)構(gòu)及與藥物分子之間的相互作用進(jìn)行模擬。對目標(biāo)藥物布洛芬(IBU)負(fù)載進(jìn)改性前后的SBA-15材料內(nèi)表面進(jìn)行研究。結(jié)果表明,藥物吸附和緩釋性能與SBA-15材料內(nèi)表面官能團(tuán)有著密切的關(guān)系。由于藥物IBU分子與功能化SBA-15-NH2內(nèi)表面的氨基基團(tuán)之間存在離子相互作用,故其藥物釋放時(shí)間比單純的SBA-15更長。

SBA-15; 布洛芬; 藥物緩釋; 吸附

近年來,利用介孔材料作為控制藥物緩釋載體引起了越來越廣泛的關(guān)注。由于介孔材料具有高比表面積,孔道規(guī)整,孔徑均一且尺寸可調(diào),形貌可控,表面易官能團(tuán)化以及SiO2的無生理毒性等一系列特點(diǎn),被認(rèn)為是最具備潛力的藥物緩釋載體。SBA -15作為一種介孔材料被首次報(bào)道以來,在合成以其為基體的多功能納米復(fù)合材料方面,人們做了大量的研究工作。這些研究大多都是通過在SBA-15材料的孔道中裝載無機(jī)納米粒子或者高分子聚合物涂層來形成功能性的復(fù)合材料[1-3],并將其應(yīng)用于一些特殊的研究領(lǐng)域,如重、貴金屬的選擇性吸附[4-5],生物催化中酶的固定化[6-8],以及大的螯合基團(tuán)的固定化等。

關(guān)于SBA-15作為藥物緩釋的載體已成為熱點(diǎn)。然而,對于單純SBA-15,其孔道內(nèi)表面存在的羥基基團(tuán)與藥物分子之間形成較弱的氫鍵作用,這種分子間的作用力并不夠強(qiáng),會(huì)使藥物分子很容易就釋放出去。因此,通過在SBA-15內(nèi)表面引入一種新的能夠與藥物分子形成較強(qiáng)作用力的基團(tuán),就可以更有效地控制藥物的釋放。

本文設(shè)計(jì)一種以介孔SBA-15為基體,內(nèi)表面進(jìn)行氨基基團(tuán)改性的具有多功能性的納米復(fù)合材料SBA-15-NH2,利用它對目標(biāo)藥物布洛芬(IBU)進(jìn)行吸附與控制釋放研究,關(guān)于此方面的研究報(bào)道尚少,故具有很強(qiáng)的研究價(jià)值。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試 劑

布洛芬(IBU)(美國Acros公司);P123(分析純,美國A ldrich公司);3-氨丙基三乙氧基硅烷(美國Acros公司);正硅酸乙酯(TEOS)(分析純,沈陽第一試劑廠);濃鹽酸(分析純,沈陽化學(xué)試劑廠);無水乙醇、正己烷、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀(分析純,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)。

1.2 材料的合成

SBA-15的合成:按照經(jīng)典的合成法,根據(jù)Zhao D等[9]的報(bào)道,以聚乙二醇—聚丙二醇—聚乙二醇三嵌段共聚物(平均相對分子質(zhì)量為5 800,簡稱P123)為模板劑,以正硅酸乙酯(TEOS)為硅源,將混合物按一定物質(zhì)的量比(n(SiO2)/n(P123)/n (HCl)/n(H2O)=1∶0.017∶2.9∶202.6)進(jìn)行混合加熱40℃并攪拌24 h,然后在密閉的反應(yīng)釜中晶化48 h,抽濾,蒸餾水與無水乙醇進(jìn)行交錯(cuò)洗滌數(shù)次,自然干燥后于550℃下焙燒6 h。

SBA-15-NH2的合成:利用合成后改性法,將氨基嫁接到介孔分子篩孔道內(nèi)部。稱取焙燒后適量的SBA-15與3-氨丙基三乙氧基硅烷置于50 mL干燥的正己烷溶液中,室溫下攪拌24 h后,將得到的白色粉末用正己烷沖洗三遍,再在50℃的真空烘箱中干燥,得到SBA-15-NH2。

1.3 樣品的表征

XRD圖譜由日本理學(xué)D/max-RB 12 kW轉(zhuǎn)靶X射線衍射儀測定衍射強(qiáng)度,Cu Ka輻射,采用θ～2θ步進(jìn)掃描方式,步長0.02(°),掃描速度為4 (°)/min;IR分析采用KBr制樣,在美國PE Spectrum GX型紅外分析儀上測定;TEM照片在日本JEOL JM E-2010型高分辨掃描電鏡下獲得;比表面積,孔徑及孔容分別根據(jù)BET(Barrett-Emmett-Tellter)模型由氮?dú)馕矫摳降葴厍€在英國H IDEN IGA-002/003型智能重量分析儀77 K下測得。

由此可見，適時(shí)的精準(zhǔn)幫扶，針對性的因材施教，先進(jìn)幫后進(jìn)，后進(jìn)學(xué)先進(jìn)，緊跟經(jīng)營節(jié)奏，統(tǒng)一思想，齊心協(xié)力開發(fā)客戶，便于加強(qiáng)隊(duì)伍建設(shè)。這就是奏出的“第三曲”。

1.4 藥物的裝載過程

在45℃的條件下,分別將0.3 g改性前后的SBA-15加入到20 m L布洛芬的正己烷溶液中(其質(zhì)量濃度為30 mg/m L),攪拌72 h,直到用紫外分光光度計(jì)測得的溶液濃度保持不變后,迅速冷卻至室溫過濾。把得到的粉末快速用純凈的正己烷沖洗一遍,洗掉粘附在表面的布洛芬,把在室溫下風(fēng)干得到的裝載有藥物布洛芬的體系稱為SBA-15-IBU與SBA-15-NH2-IBU。

1.5 藥物的控制釋放方法

分別稱取0.02 g的SBA-15-IBU與SBA-15-NH2-IBU加入到60 m L p H=7.4的磷酸鹽緩沖液中,在37℃條件下于圓底燒瓶中攪拌,每隔一段時(shí)間后靜置,當(dāng)懸浮沉淀清晰,取3.0 m L清晰的溶液到石英比色皿中,用紫外分光光度計(jì)掃描吸收強(qiáng)度后,再將其返回至燒瓶中。繼續(xù)攪拌,依照上述方法繼續(xù)測得其在不同時(shí)間段的吸收峰。

2 結(jié)果與討論

2.1 SBA-15-NH2的物理化學(xué)性質(zhì)

圖1為SBA-15及SBA-15-NH2的FTIR譜圖。由圖1可知,對SBA-15-NH2樣品的化學(xué)官能團(tuán)進(jìn)行分析,可以鑒別SBA-15孔道內(nèi)表面的氨基基團(tuán)。SBA-15在3 740～3 500 cm-1處表現(xiàn)出來的比較寬的特征峰,可以歸為孔道內(nèi)表面的羥基基團(tuán)或孔道內(nèi)水分子所特有的特征峰[10-11]。在3 000～2 500 cm-1處比較平滑,沒有C—H鍵的伸縮振動(dòng)特征峰出現(xiàn),說明材料在焙燒過程中模板劑脫出比較好,孔道已經(jīng)讓出,適合下一步進(jìn)行藥物吸附行為。而在SBA-15-NH2的紅外譜圖中可以看出在1 522 cm-1處有一個(gè)小峰出現(xiàn),此為N—H鍵的非對稱彎曲振動(dòng)峰,說明SBA-15的孔道內(nèi)壁被成功的功能化。N—H的拉伸振動(dòng)峰一般出現(xiàn)在3 380 cm-1與3 310 cm-1,在此圖中并沒有看出,主要是因?yàn)樵? 500～3 000 cm-1處較寬的內(nèi)表面羥基峰或孔道內(nèi)存在少量水的—OH峰所覆蓋。

表1為功能化的SBA-15與SBA-15的孔結(jié)構(gòu)特征。由表1可以看出,對于功能化的SBA-15,其比表面積、孔徑及孔容與單純的SBA-15相比都有所降低,表明在合成后改性的過程中,氨基的嫁接使得SBA-15內(nèi)壁增厚,致使材料的比表面積、孔徑及孔容都有所下降。

Fig.1 FT-IR spectra of the SBA-15 and SBA-15-NH2samples圖1 SBA-15及SBA-15-NH2的FT-IR譜圖

表1 SBA-15及SBA-15-NH2的孔結(jié)構(gòu)特征Table 1 Structural characteristics of the SBA-15 and SBA-15-NH2samples

圖2為樣品SBA-15及SBA-15-NH2的XRD衍射圖。由圖2可以看出,SBA-15與SBA -15-NH2同時(shí)具有典型的二維六方孔道結(jié)構(gòu)。圖中兩條曲線均可觀測到3個(gè)特征衍射峰,說明在表面修飾過程中,樣品仍然保持著良好的孔道結(jié)構(gòu),只是由于表面修飾使衍射強(qiáng)度有所下降。

Fig.2 XRD diffraction pattens of the SBA-15 and SBA-15-NH2sam ples圖2 樣品SBA-15及SBA-15-NH2的XRD

圖3為樣品SBA-15及SBA-15-NH2的TEM照片。由圖3可以看出,樣品SBA-15及SBA-15-NH2規(guī)整的孔道結(jié)構(gòu),表明改性后的SBA-15并沒有破壞其孔道結(jié)構(gòu),都是直通的二維六方孔道結(jié)構(gòu)。同時(shí)也可以看出這種孔道非常有利于藥物的儲(chǔ)存及釋放。

2.2 藥物的吸附性能

樣品SBA-15及其SBA-15-NH2對目標(biāo)藥物IBU的負(fù)載量見表2。由表2可知,功能化的SBA-15-NH2具有較高的藥物吸附量,說明藥物在多孔材料內(nèi)的吸附情況不僅受比表面積、孔容、孔徑的影響,其表面功能化對藥物的裝載也起著關(guān)鍵作用。單純的SBA-15內(nèi)表面的硅羥基鍵與藥物IBU之間的相互作用力比較弱,而改性后的材料內(nèi)表面存在氨基基團(tuán),能與藥物IBU分子之間形成較強(qiáng)的離子相互作用,將更多的藥物分子吸附進(jìn)分子篩孔道內(nèi),從而使經(jīng)過氨基改性的SBA-15具有更好的藥物吸附性能。

Fig.3 TEM images of the SBA-15 and SBA-15-NH2samples圖3 樣品SBA-15及SBA-15-NH2的TEM

表2 SBA-15與SBA-15-NH2對目標(biāo)藥物IBU的負(fù)載量Table 2 Amount of loading ibuprofen for the SBA-15 and SBA-15-NH2samples

為了驗(yàn)證藥物IBU已經(jīng)被吸附進(jìn)各種樣品材料的孔道內(nèi)。實(shí)驗(yàn)通過IGA表征手段從物理角度對其進(jìn)行了測試研究。圖4為樣品SBA-15及SBA-15-NH2在吸附藥物布洛芬前后的氮?dú)馕矫摳降葴厍€。從圖4可以看出,SBA-15及SBA-15-NH2吸附布洛芬后的氮?dú)馕搅慷济黠@降低,且仍為典型的Ⅳ型介孔曲線圖,這很直觀地表明藥物分子被成功地負(fù)載進(jìn)了介孔分子篩孔道內(nèi)。但是這種負(fù)載并沒有填充滿整個(gè)孔道,尤其是SBA-15樣品。

Fig.4 Nitrogen adsorption and desorption isotherms of the SBA-15 and SBA-15-NH2samples before and after the adsorption of ibuprofen圖4 SBA-15及SBA-15-NH2在吸附IBU前后的氮?dú)馕矫摳降葴厍€

2.3 藥物控制釋放研究

圖5為藥物從基質(zhì)材料中緩釋出來的累積緩釋量隨時(shí)間變化的曲線。

Fig.5 The release of IBU adsorbed in the SBA-15 and SBA-15-NH2samples圖5 布洛芬從載體SBA-15和SBA-15-NH2中釋放曲線

從圖5中可以看出,SBA-15與氨基改性后的SBA-15同時(shí)都具有緩釋的效果;SBA-15對負(fù)載的IBU在前2 h有個(gè)迅速的釋放過程,在2～10 h時(shí)間段的緩釋量接近100%,而SBA-15-NH2的釋放過程是在前8 h釋放達(dá)到30%左右,然后在第8～24 h之內(nèi)緩慢釋放,最終緩釋量接近60%。對于SBA-15最開始的突然釋放是由于在介孔孔道內(nèi)與孔道內(nèi)壁之間相互作用力較弱的藥物釋放,這些藥物分子會(huì)通過分子內(nèi)氫鍵而形成二聚體,在外界磷酸鹽緩沖溶液的作用下,此二聚體就會(huì)很迅速的釋放出來。而在介孔孔道內(nèi)部與氨基有較強(qiáng)氫鍵作用的藥物分子不容易脫離介孔孔道,進(jìn)而以緩慢的速度釋放出來,最終,由于相互作用力比較強(qiáng)而使一部分藥物分子不易被釋放出來并殘留在介孔孔道內(nèi)部,所以最終的釋放并未達(dá)到100%。

2.4 SBA-15內(nèi)表面與藥物IBU之間的相互作用

從SBA-15及功能化的SBA-15-NH2對藥物IBU吸附及緩釋結(jié)果可以看出,藥物IBU分子與單純SBA-15及功能化的SBA-15-NH2之間存在不同的吸引力。利用FT-IR及分子模擬技術(shù)對這些作用力進(jìn)行了進(jìn)一步研究。

圖6為各種樣品的紅外譜圖。從圖6中可以看出,IBU在1 722 cm-1處有強(qiáng)的羧基吸收帶,為IBU分子中C-O鍵伸縮振動(dòng)峰。在吸附藥物IBU的SBA-15-NH2紅外譜圖中,1 530 cm-1處的氨基變形振動(dòng)峰消失,取而代之的是在1 622 cm-1處出現(xiàn)的新峰,為COO-的非對稱伸縮振動(dòng)峰,因?yàn)轸人猁}類會(huì)在1 650～1 550 cm-1處表現(xiàn)出很強(qiáng)的COO-非對稱伸縮振動(dòng)峰,說明在SBA-15-NH2孔道內(nèi),藥物IBU分子與其形成了較強(qiáng)的離子間相互作用[12]。吸附藥物IBU的SBA-15,它在1 710 cm-1處出現(xiàn)了清晰的羧基峰,相對IBU的1 722 cm-1發(fā)生紅移,這是因?yàn)镾i-OH與IBU分子中的羧基形成氫鍵的原因,說明在SBA-15內(nèi)壁,藥物IBU會(huì)與內(nèi)壁之間形成微弱的氫鍵作用。

圖7為利用分子模擬技術(shù)及畫圖工具更加詳細(xì)且直觀的描述了藥物分子與基質(zhì)間的相互作用。(a)為布洛芬分子通過薄弱的氫鍵作用與SBA-15內(nèi)表面相連,(b)為布洛芬分子之間通過分子內(nèi)氫鍵作用形成二聚體,(c)為藥物分子與SBA-15-NH2內(nèi)表面的氨基之間相互作用。從圖7中可以看出,SBA-15-N H2的孔道內(nèi)壁與藥物IBU分子之間的離子間相互作用較強(qiáng)烈,在SBA-15孔道內(nèi),藥物IBU分子之間能通過氫鍵作用而形成二聚體,這種二聚體的存在也會(huì)在控制藥物釋放方面產(chǎn)生一定的影響。

Fig.6 FT-IR spectra of the samples圖6 樣品的FT-IR譜圖

Fig.7 Interaction between two ibuprofensand interaction between ibuprofen and matrix圖7 藥物分子之間及與基質(zhì)間的相互作用

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(Ed.:SGL,Z)

宋麗娟,女,1962年生,教授,博士生導(dǎo)師。

2007年入選“遼寧省高等學(xué)校優(yōu)秀人才支持計(jì)劃”,同年帶頭組建了“綠色化學(xué)化工與催化技術(shù)”的省教育廳創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)并獲批準(zhǔn),2008年被評(píng)為“遼寧省巾幗建功標(biāo)兵”,2009年入選遼寧省“百千萬人才工程”百人層次,2010年被授予國務(wù)院特殊津貼專家。近年來,先后負(fù)責(zé)和主要參與完成英國EPSRC基金委員會(huì)資助的項(xiàng)目3項(xiàng),主持和完成國家級(jí)項(xiàng)目10項(xiàng)、省部級(jí)項(xiàng)目20項(xiàng),工業(yè)技術(shù)開發(fā)項(xiàng)目3項(xiàng)。主要研究方向:新型催化材料及工藝的研發(fā),催化及分離材料的吸附、擴(kuò)散及相關(guān)動(dòng)力學(xué)的研究。

Functionalized SBA-15 M aterials as Carriers fo r Adso rp tion and Controlled Drug Delivery

SUN Li-na,ZHANG Xiao-tong,CHEN Lei,ZHANG Fan,PAN M ing-xue,SONG Li-juan＊
(L iaoning Key Laboratory of Petrochem ical Engineering,L iaoning Shihua University, Fushun L iaoning 113001,P.R.China)

8 June 2010;revised 24 June 2010;accepted 30 June 2010

Mesopo rous SBA-15 materials were functionalized w ith amine groups through postsynthesis,and resulting functionalized material was investigated as matrix fo r controlled drug delivery.The structure,composition and framework of thematerial were investigated by means of X-ray diffraction(XRD),intelligent weight analyzer(IGA),transmission scanning electron microscopy(TEM),infrared spectrometer(IR),and molecular simulation software.Ibup rofen(IBU)was selected as model drug and loaded onto the unmodified and functionalized SBA-15.It was revealed that the adsorp tion capacities and release behavio rsof thismodel drug were highly dependent on the surface p ropertiesof SBA-15 materials.The release rate of IBU from SBA-15 functionalized by postsynthesis is found to be effectively controlled as compared to that from pure SBA-15 due to the ionic interaction between carboxyl groups in IBU and amine groups on the surface of SBA-15.

SBA-15;Ibup rofen;D rug delivery;Adso rp tion

TQ12

A

10.3696/j.issn.1006-396X.2010.03.001

1006-396X(2010)03-0001-05

2010-06-08

孫麗娜(1985-),女,吉林四平市,在讀碩士。

國家自然基金資助項(xiàng)目(20976077)。

＊通訊聯(lián)系人。

＊Co rresponding author.Tel.:+86-413-6860048;fax:+86-413-6860048;e-mail:lsong@lnpu.edu.cn