林昌松 王笑丹 徐 強(qiáng) 李 寧 姬森國(guó)

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(廣州 510405)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (rheumatic arthritis,RA)以慢性、對(duì)稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn),是一種病因尚未明了的慢性自身免疫炎性疾病。目前治療藥物主要通過消炎和鎮(zhèn)痛以控制和延緩病情的發(fā)展[1]。昆仙膠囊為“九五”國(guó)家中醫(yī)藥重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目唯一成果,純中藥制劑,對(duì)治療 RA有較好的療效和安全性。2009年 7月至 8月間,本研究由廣東省內(nèi) 5家三甲醫(yī)院,按統(tǒng)一的設(shè)計(jì)方案,通過 3組藥物對(duì)照實(shí)驗(yàn),以進(jìn)一步觀察昆仙膠囊聯(lián)合 M TX治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效。

臨床資料 240例 RA患者分別來(lái)自于 5家醫(yī)院門診或住院的患者,有隨訪紀(jì)錄。均符合 1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],且年齡在 18～70歲之間的輕中度患者,未使用其他免疫抑制劑治療,或停用上述藥物治療 1周以上者。并排除以下情況:①伴有其他風(fēng)濕病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、嚴(yán)重的膝骨關(guān)節(jié)炎等患者;②嚴(yán)重心肺功能異常者;肝、腎功能受損:ALT和 /或 AST在正常值上限的 1.5倍及以上,Cr高于正常值者;③周圍血象如白細(xì)胞低于 3.5×109/L,或血小板低于 50×109/L的患者;④患有骨髓造血障礙疾病、嚴(yán)重心律失常、胃十二指腸潰瘍活動(dòng)期的患者;⑤妊娠或哺乳期婦女,試驗(yàn)期間不能保證避孕的婦女;⑥過敏體質(zhì)者或以前曾經(jīng)對(duì) MTX等過敏者;⑦正在服用 M TX、來(lái)氟米特、氯喹、青霉胺等慢作用藥物或停服不足 1周者;⑧正在服用糖皮質(zhì)激素且研究期間劑量需要增加者;⑨精神病患者,無(wú)自制力,不能確切表達(dá)者;⑩臨床醫(yī)生認(rèn)為不適宜參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者。本實(shí)驗(yàn)采用陽(yáng)性平行對(duì)照隨機(jī)多中心研究方法,將 240例受試者分為對(duì)照 1組 (昆仙膠囊),對(duì)照1組(甲氨蝶呤),治療組(即昆仙膠囊與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥組)3組,各組 80例。一般情況及指標(biāo) 3組患者治療前在性別、年齡、病程方面比較,各項(xiàng)指標(biāo)差異比較,均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

治療方法 對(duì)照 1組采用昆仙膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060267,成分:昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟絲子);用法:每日口服 3次昆仙膠囊,每次 0.3～0.6g,飯后服用,用藥 12周。對(duì)照 2組采用甲氨蝶呤(國(guó)藥準(zhǔn)字 H31020644)用法為:每周口服甲氨蝶呤 1次,每次 10～15mg,用藥 12周。治療組在服用昆仙膠囊同時(shí)服用甲氨蝶呤 ,治療期 12周 ,分別于 2、 4、8、12周隨訪。

觀察指標(biāo)包括關(guān)節(jié)疼痛數(shù)目、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目、疼痛程度 (按 1～10計(jì)算,0為正常,10為最嚴(yán)重)、疲乏VAS評(píng)分、疾病總體狀況 VAS評(píng)分、健康狀況問卷(HAQ)、血沉 (ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)指標(biāo)變化。

療效標(biāo)準(zhǔn) 以美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)關(guān)于 RA的緩解標(biāo)準(zhǔn) ACR20、ACR50標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。顯效:接受治療后,達(dá)到 ACR-50標(biāo)準(zhǔn),認(rèn)為療效顯著;有效:治療后達(dá)到 ACR-20標(biāo)準(zhǔn),認(rèn)為有效;無(wú)效:治療后,未能達(dá)到 ACR-20標(biāo)準(zhǔn),視為無(wú)效。

ACR-20標(biāo)準(zhǔn):腫脹及觸痛的關(guān)節(jié)數(shù)減少≥20%;且在下面的 5個(gè)指標(biāo)中有 3項(xiàng)改善≥20%:①受試者評(píng)估的疼痛 VAS評(píng)分;②受試者評(píng)估的疾病總體狀況 V AS評(píng)分;③研究者評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分;④健康狀況問卷(HAQ);⑤CRP或 ESR。

ACR-50標(biāo)準(zhǔn):腫脹及觸痛的關(guān)節(jié)數(shù)減少≥50%;且在下面的 5個(gè)指標(biāo)中有 3項(xiàng)改善≥50%:①受試者評(píng)估的疼痛 VAS評(píng)分;②受試者評(píng)估的疾病總體狀況 V AS評(píng)分;③研究者評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分;④健康狀況問卷(HAQ);⑤CRP或 ESR。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用 SAS 9.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù),基線期參數(shù)將被描述性總結(jié)。組間比較:計(jì)量資料屬正態(tài)分布者采用 t檢驗(yàn),非正態(tài)分布者采用 Wilcoxon秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),考慮中心效應(yīng)時(shí)采用CM H χ2檢驗(yàn),P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療結(jié)果 臨床療效比較從用藥后 4周起,3組ACR20及 ACR50療效指征改善比較,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。兩兩比較結(jié)果顯示,在第 4周時(shí),治療組臨床療效總有效率為 45.5%,顯效率為 8.9%,高于對(duì)照 1組 31.3%和 3.8%,高于對(duì)照 2組 30.4%和 0.0%;第 12周時(shí),治療組總有效率為 88.6%,顯效率為51.8%,明顯高于對(duì)照 1組的 73.8%和 40.0%,又明顯高于對(duì)照 2組的 68.4%和 32.9%,治療組優(yōu)于兩對(duì)照組,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05);對(duì)照 1組療效略好于對(duì)照 2組,但結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明經(jīng)過治療,治療組能更快緩解患者癥狀及體征,而對(duì)照 1組癥狀改善又較對(duì)照 2組更快。見表 1。

表1 治療 4、12周達(dá)到臨床療效ACR20、 ACR50的比較 [例 (%)]

各組臨床指標(biāo)改善比較 從用藥 2周起,各組VAS疼痛評(píng)分及 V AS疲乏評(píng)分下降有顯著性差異(P＜0.05),兩兩組間比較顯示,治療組優(yōu)于對(duì)照 2組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);而對(duì)照 2組與治療組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

從用藥 2周起,各組 VAS疾病總體狀況研究者評(píng)定評(píng)分下降有顯著性差異(P＜0.05),兩兩比較顯示治療組與對(duì)照 1組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05),而對(duì)照 1組與對(duì)照 2組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。第 8周起,治療組VAS疾病總體狀況研究者評(píng)定較治療前明顯改善,第12周起,對(duì)照 1組、對(duì)照 2組較治療前改善明顯(P＜0.05)。

用藥 4周起,治療組、對(duì)照組 V AS疼痛評(píng)分、疲乏 V AS評(píng)分較治療前明顯改善(P＜0.05),第 8周起,對(duì)照 1組與對(duì)照 2組較治療前明顯改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

從用藥 4周開始,各組間腫脹關(guān)節(jié)數(shù)下降有顯著性差異(P＜0.05),兩兩比較顯示治療組與對(duì)照 1組、對(duì)照 2組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05),而對(duì)照 1組與對(duì)照 2組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用藥第 4周起,治療組較治療前明顯改善(P＜0.05),第 8周起,對(duì)照 1組與對(duì)照 2組較治療前明顯改善(P＜0.05)。

從用藥 8周開始,各組疼痛關(guān)節(jié)數(shù)以及 VAS疾病總體狀況受試者評(píng)定下降有顯著性差異(P＜0.05),兩兩比較顯示治療組與對(duì)照 1組、對(duì)照 2組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05),而對(duì)照 1組與對(duì)照 2組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用藥第 4周起,治療組較治療前明顯改善(P＜0.05),第 8周起,對(duì)照 1組與對(duì)照 2組較治療前明顯改善(P＜0.05)。

用藥 12周,各組 HAQ評(píng)分下降有顯著性差異(P＜0.05),兩兩比較顯示治療組與對(duì)照 1組、對(duì)照 2組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05),而對(duì)照 1組與對(duì)照 2組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用藥第 4周起,治療組 HAQ評(píng)分較治療前明顯改善(P＜0.05),用藥第 8周起,對(duì)照1組、對(duì)照 1組較治療前明顯改善(P＜0.05)。具體見表2。治療前后各組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) ESR、CRP的變化治療第 4周起,各組實(shí)驗(yàn)室炎癥活動(dòng)指標(biāo) ESR、CRP均較治療前明顯降低,有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均 P ＜ 0.05)。在用藥 12周,3組 ESR下降有顯著性差異(均 P ＜ 0.05)。兩兩比較顯示治療組 ESR改善明顯優(yōu)于對(duì)照 1組及對(duì)照 2組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),而對(duì)照2組與對(duì)照 1組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 3組 CRP的改善程度依次為:治療組、對(duì)照 2組、對(duì)照 1組,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可能是個(gè)體差異較大的緣故。見表 3:

表2 治療后臨床指標(biāo)的變化

表3 治療前后 ESR、CRP實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化()

表3 治療前后 ESR、CRP實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化()

MTX劑量比較 對(duì)照 1組有 4例受試者在研究期間有劑量增加情況,治療組有 2例有劑量增加情況。至研究結(jié)束時(shí)對(duì)照 1組患者使用 M TX的劑量高于治療組,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

討 論 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖卟?易反復(fù)發(fā)作,致殘率極高。治療上往往從調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能著手。中醫(yī)方面,RA屬于中醫(yī)學(xué)“歷節(jié)”、“頑痹”、“骨痹”等范疇 ,其病情頑固且遷延難愈?！端貑枴吩?“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹也。”故而本病的病機(jī)主要為正氣不足于先,復(fù)感風(fēng)寒濕諸邪于后,痰濁瘀血,痹阻經(jīng)絡(luò),閉阻氣血,以致人體肌肉、筋骨失養(yǎng),終至筋傷骨損[3]。該病臨床多以虛實(shí)夾雜多見,治以祛風(fēng)除濕,補(bǔ)益肝腎,溫經(jīng)通絡(luò)。

昆仙膠囊由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子和菟絲子組方而成。昆明山海棠性苦微溫,味辛,具有祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)、清熱解毒的功效[4],相關(guān)不良反應(yīng)有閉經(jīng)、精子減少、肝、腎、骨髓和性腺毒性。林科雄等[5]研究發(fā)現(xiàn)昆明山海棠甲素能促進(jìn)外周血 CD4+ T細(xì)胞凋亡,也能誘導(dǎo) CD8+ T細(xì)胞凋亡,證明了昆明山海棠有較強(qiáng)的細(xì)胞免疫抑制作用。李新宇等[6]報(bào)告昆明山海棠有效成分雷公藤內(nèi)脂醇可抑制健康人外周血單核細(xì)胞IL26MRNA及 IL28MRNA表達(dá)。臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明具有抗炎鎮(zhèn)痛、免疫抑制等作用,也有一定的不良反應(yīng)。淫羊藿,具有祛風(fēng)除濕、活血、溫補(bǔ)腎陽(yáng)功效,其主要提取物為淫羊藿苷等,具有抗炎、抗骨質(zhì)疏松、促進(jìn)造血、激素樣作用、保護(hù)性腺等作用[7]。枸杞子味甘、性平,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí),枸杞具有補(bǔ)腎養(yǎng)肝、增強(qiáng)免疫力、抗氧化等多方面的藥理作用。枸杞子主要提取物為甜菜堿等,具有保護(hù)肝臟、提高造血功能等作用[8]。菟絲子,具有補(bǔ)陽(yáng)益陰、固精縮尿、明目止瀉的功效,其主要提取物為黃酮類,具有類似雌激素樣作用、提高生殖功能、保肝作用。謝雁鳴等[9]發(fā)現(xiàn)菟絲子總黃酮對(duì)成骨細(xì)胞活性的促進(jìn)作用。張慶平等[10]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)菟絲子具有增強(qiáng)小鼠機(jī)體免疫功能和免疫調(diào)節(jié)作用。

昆仙膠囊通過對(duì)昆明山海棠效、毒成分篩選,采用大孔樹脂分離純化技術(shù)去除昆明山海棠中 95%以上的無(wú)效高毒成分(鞣質(zhì)、多糖等),僅保留了 5%以下的有效成份,達(dá)到去毒而存祛風(fēng)濕之效;通過枸杞子和菟絲子共同配伍補(bǔ)腎益精,在制劑工藝中去除免疫增強(qiáng)作用的多糖成分,可有效拮抗昆明山海棠的生殖毒性而不影響其抗炎和免疫抑制效果,達(dá)到增效減毒的效果;淫羊藿在祛風(fēng)除濕的同時(shí)還具有活血和溫補(bǔ)腎陽(yáng)功效,能使昆明山海棠的免疫抑制作用增強(qiáng),同時(shí)具有改善骨質(zhì)損傷的作用。昆仙膠囊各藥物間的“組方篩選”,通過藥物配伍在毒性沒有增加的情況下提高療效,相對(duì)地降低毒性,以補(bǔ)腎祛風(fēng)濕。MTX可抑制炎癥因子的產(chǎn)生,具有免疫抑制和迅速的抗炎作用,為 RA活動(dòng)期治療的常用藥物[11],是近年來(lái)國(guó)際上公認(rèn)的治療 RA有效的慢作用藥[12],但具有一定的肝毒性和骨髓抑制[13]。大量臨床試驗(yàn)證實(shí),采用中西醫(yī)結(jié)合療法將 M TX與中藥合用,不僅提高療效,又減少藥物的毒副作用,可取得較好的臨床療效。

本研究結(jié)果表明,昆仙膠囊、M TX及二者聯(lián)用均能改善 RA患者關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)腫脹程度、降低 V AS疼痛及疲乏評(píng)分以及疾病總體狀況 V AS評(píng)分,降低血沉、CRP,從而緩解疾病活動(dòng)性,并且關(guān)節(jié)功能隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而改善。而昆仙膠囊對(duì)疼痛以及疲乏的緩解優(yōu)于 M TX,且起效時(shí)間較快,提示昆仙膠囊在改善患者的關(guān)節(jié)功能方面有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。而聯(lián)合用藥治療組在受試者癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善方面更為明顯,總體療效優(yōu)于昆仙膠囊或 M TX單獨(dú)用藥。說(shuō)明昆仙膠囊與 M TX聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用。

昆仙膠囊聯(lián)合 M TX在治療 RA臨床療效方面已顯示出一定的療效,本研究是對(duì)昆仙膠囊聯(lián)合 M TX所做的例數(shù)較多的多組比較的臨床觀察,但療程尚短,仍需進(jìn)一步的進(jìn)行療程較長(zhǎng)的臨床研究。目前研究結(jié)果提示,昆仙膠囊聯(lián)合 M TX治療 RA療效確切,可用于 RA的治療。

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