馮藝 周宇紅

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院分部腫瘤內(nèi)科,上海 200052)

利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+強的松(R-CHOP)化療方案治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)能顯著改善反應(yīng)率、無疾病進(jìn)展生存期和總生存期[1-2]。然而隨著利妥昔單抗臨床應(yīng)用的日益廣泛,已有許多在用利妥昔單抗治療期間并發(fā)間質(zhì)性肺炎(IP)的病例報告[3-7],現(xiàn)將我科2005年6月—2009年9月應(yīng)用R-CHOP化療方案治療B細(xì)胞NHL共24例報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 24例經(jīng)病理組織學(xué)診斷為B細(xì)胞NH L患者,免疫組化CD20陽性,其中男性15例,女性9例;年齡45～88歲,中位年齡62.5歲。彌漫大B細(xì)胞型16例,邊緣區(qū)B細(xì)胞型3例,其他類型B細(xì)胞淋巴瘤5例。接受R-CHOP化療方案治療,均為初治患者;完成化療周期數(shù) 2次 2例,3次4例,4次5例,5次4例,6次9例。6例患者在化療結(jié)束后接受局部放療。

1.2 治療方案 每周期化療前1 d應(yīng)用利妥昔單抗(rituximab,商品名：美羅華),具體用法為 375 mg/m2,用0.9%氯化鈉液稀釋為1 g?L-1,靜脈滴注。最初滴速控制在30滴?min-1,如無過敏反應(yīng)出現(xiàn),可每30 min增加10滴,至60滴?min-1維持至結(jié)束,用藥期間行心電監(jiān)護(hù)。利妥昔單抗應(yīng)用前30 min口服日夜百服寧、肌內(nèi)注射非那根、靜脈滴注甲強龍及西咪替丁。CHOP方案：環(huán)磷酰胺750 mg?m-2d1;多柔比星50 mg?m-2或表柔比星90 mg?m-2d1,長春新堿1.4 mg?m-2d1,強的松100 mg,d1～5或甲強龍80 mg,d1～5,3～4周重復(fù)。

1.3 療效評估及監(jiān)測指標(biāo) 按實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RESICT)評價標(biāo)準(zhǔn)評估療效。對治療過程中出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽或氣促的患者,進(jìn)行以下一項或多項檢查[X線胸片、胸部 CT、血氣分析、肺功能、血和(或)痰和(或)咽拭子培養(yǎng)]。胸部CT示雙肺彌漫性間質(zhì)滲出(毛玻璃樣改變),同時血氣分析示低氧血癥不伴二氧化碳潴留,血和(或)痰和(或)咽拭子一般細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陰性,臨床排除淋巴瘤肺浸潤及細(xì)菌性肺炎者診斷為IP。檢測患者治療前后血清乳酸脫氫酶(LDH)、β2微球蛋白、免疫球蛋白(IgG、IgM 、IgA)及 T 淋巴細(xì)胞亞群(CD19、CD4、CD4/CD8)。

2 結(jié) 果

2.1 療效 24例接受R-CHOP方案治療的B細(xì)胞NHL,完全緩解(CR)13例(54.2%);部分緩解(PR)6例(25%);穩(wěn)定(SD)3例(12.5%);進(jìn)展(PD)2例(8.3%);總反應(yīng)率(CR+PR)為79.2%。

2.2 治療相關(guān)性感染 24例接受R-CHOP方案化療過程中,12例(臨床特征見表1)伴發(fā)感染,其中診斷細(xì)菌性肺炎6例,IP 4例;皮膚帶狀皰疹2例。共4例(16.7%)發(fā)生IP,其中男性1例,女性 3例;發(fā)生在治療第2周期后 1例、第 4周期后 1例、第5周期后2例。4例IP均予類固醇沖擊治療及抗感染治療,臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)均得到明顯改善。

表1 12例感染病例的臨床特征

2.3 血生化及免疫功能檢測 與用R-CHOP方案治療前相比,在12例伴發(fā)感染病例中,血清LDH升高5例(41.6%;3例CR,2例 PR),β2微球蛋白升高7例(58.3%;5例CR,2例PR);12例未伴發(fā)感染病例治療后血 LDH升高2例(1例PD,1例SD),β2微球蛋白升高 3例(1例 PD,1例SD,1例CR)。伴發(fā)與未伴發(fā)感染病例,發(fā)生低免疫球蛋白血癥(IgG、IgM 和IgA其中一項低于正常值)分別是6例(4例CR,2例PR)和3例(2例CR,1例PD);CD4計數(shù)下降分別是4例(均為CR)和1例(CR);CD19計數(shù)下降為9例(8例CR,1例PR)和9例(3例CR,1例PR,3例SD,2例PD);CD4/CD8下降為4例(均為CR)和 4例(1例 CR,1例 SD,2例PD)。

3 討 論

利妥昔單抗是作用于B細(xì)胞表面人鼠嵌合性CD20抗原的單克隆抗體,其清除B淋巴細(xì)胞的機制包括：激活宿主免疫活性細(xì)胞,誘導(dǎo)抗體介導(dǎo)細(xì)胞毒作用(ADCC)、補體介導(dǎo)細(xì)胞毒作用(CDC)的抗腫瘤效應(yīng);誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞增殖[8]。臨床試驗顯示R-CHOP化療方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的完全緩解率(CR)率可達(dá)61%～76%[1,9]。本研究24例中,完全緩解(CR)率為54.2%。有報告[3]在全球300000患者中單用利妥昔單抗或利妥昔單抗聯(lián)合化療致肺損傷率小于0.03%,而另有報告[1]R-CHOP方案化療至肺損傷率可高達(dá)11%。但這些研究并未提供肺損傷的具體病因分析以及其與IP發(fā)生的關(guān)系。國外有文獻(xiàn)[10]對CHOP化療方案聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗治療CD20陽性B細(xì)胞NHL過程中間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率進(jìn)行比較,結(jié)果R-CHOP組90例中發(fā)生IP 13例(14.3%),CHOP組105例中無一例發(fā)生IP,顯示R-CHOP治療會增加IP的發(fā)生率;且根據(jù)檢測血β-D聚糖以及痰液人源性肺孢子蟲DNA的基因擴增提示IP的發(fā)生可能是由于其增加了機會性感染,如人源性肺孢子蟲(PCP)和真菌感染的易感性。本研究24例中有4例發(fā)生IP,發(fā)生率達(dá)16.7%,分別發(fā)生在第2、第4、第5個周期 R-CHOP治療后。IP的診斷主要是基于肺影像學(xué)改變(雙側(cè)彌漫性毛玻璃樣改變或斑片狀模糊影)及低氧血癥,4例均予類固醇沖擊治療及抗感染治療,臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)均得到明顯改善。但感染病例中另有2例也存在低氧血癥(1例痰中找到肺炎克雷伯氏菌,1例血中CMV-IgG、RSV-IgG陽性),結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)臨床仍診斷為細(xì)菌性肺炎,予抗感染治療后低氧血癥得到糾正。因本研究觀察的病例數(shù)有限、病原學(xué)檢查手段單一,且易受到污染;臨床未進(jìn)行血β-D聚糖檢測及痰液人源性肺孢子蟲DNA的基因擴增;診斷手段均為非創(chuàng)傷性檢查,未行支氣管肺泡灌洗檢查或經(jīng)支氣管肺活檢,故IP的診斷存在一定的主觀性,易混雜有其他的感染因素,病原菌也尚不清楚。

已證實血清LDH和β2微球蛋白與淋巴瘤的負(fù)瘤程度及預(yù)后相關(guān),多項研究提示肺部感染往往也可伴隨LDH的升高。本研究12例伴發(fā)感染的病例與治療前相比,血清LDH升高5例,β2微球蛋白升高7例;治療期間未伴發(fā)感染的病例治療后血LDH升高僅2例,β2微球蛋白升高僅3例。未伴發(fā)感染病例中這2項指標(biāo)升高均提示疾病治療效果差(SD或PD),唯一1例CR患者是在療效評估后較長時間才獲得數(shù)據(jù)。伴發(fā)感染的12例患者經(jīng)過嚴(yán)格的療效評估均無SD或PD,顯然指標(biāo)升高與負(fù)瘤程度無關(guān),提示可能與感染相關(guān)。我們認(rèn)為,血清LDH和β2微球蛋白的升高在判斷疾病進(jìn)展或療效不佳時應(yīng)該除外感染引起的繼發(fā)性升高,而不能簡單地將其作為疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的指標(biāo)。本研究24例在R-CHOP治療過程中伴發(fā)感染12例(50%),本科室同期26例在CHOP治療過程中伴發(fā)感染5例(19.2%),兩者存在顯著差異。國外文獻(xiàn)[11]報道利妥昔單抗可增加大量機會性致病微生物(包括病毒及真菌)的易感性,機制可能與其導(dǎo)致的體液免疫缺陷有關(guān)。由于利妥昔單抗在殺傷B細(xì)胞淋巴瘤的同時可能也清除了部分正常的B細(xì)胞故可引起免疫球蛋白IgG和IgM水平的下降。本研究通過對患者治療前后免疫功能的檢測,發(fā)現(xiàn)R-CHOP治療后無論是否伴發(fā)感染,CD19計數(shù)均快速下降;伴發(fā)與未伴發(fā)感染病例發(fā)生低免疫球蛋白血癥分別是6例和4例;CD4計數(shù)下降分別是4例和1例,提示感染率的增加可能同時與細(xì)胞和體液免疫缺陷有關(guān)。免疫球蛋白和CD4T細(xì)胞在抗感染中起重要作用,而利妥昔單抗在清除B淋巴細(xì)胞的同時不可避免地使CD19計數(shù)下降,進(jìn)而可導(dǎo)致免疫球蛋白的下降。而B淋巴細(xì)胞的下降可能又間接引起 T細(xì)胞活化減少,進(jìn)而導(dǎo)致CD4 T細(xì)胞數(shù)量減少。

本研究結(jié)果表明,利妥昔單抗治療B細(xì)胞NH L仍然是高效低毒的靶向藥物,然而在應(yīng)用RCHOP方案治療過程中需警惕感染的發(fā)生(尤其是間質(zhì)性肺炎),利妥昔單抗對免疫功能的影響可能增加了機會性感染,如人源性肺孢子蟲(PCP)和真菌感染的易感性。一旦診斷IP臨床需及時給予類固醇、磺胺甲基異噁唑及抗真菌藥物,同時對于免疫功能低下者可予補充丙種球蛋白,有低氧血癥時甚至可予短期呼吸機輔助通氣。及時診斷和積極治療對IP的預(yù)后至關(guān)重要。血清 LDH和β2微球蛋白的升高在判斷疾病進(jìn)展或療效不佳時應(yīng)該除外感染引起的繼發(fā)性升高,而不能簡單地將其作為疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的指標(biāo)。

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