莊榮源 劉天舒 周宇紅 金文 崔越宏 王志明 陳勇

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,上海 200032)

胃癌是嚴(yán)重危害人類健康的常見惡性腫瘤之一,70%以上的患者確診時(shí)已屬晚期,手術(shù)無法根治,姑息化療是主要治療手段。晚期胃癌難以治愈,但化療確實(shí)能夠改善部分患者的生活質(zhì)量,延長生存期[1]。目前,晚期胃癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案尚難確定。一項(xiàng)Meta分析[2]分別對5-氟尿嘧啶/順鉑聯(lián)合或不聯(lián)合蒽環(huán)類藥物以及5-氟尿嘧啶/蒽環(huán)類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑的治療方案進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,在生存時(shí)間方面3藥聯(lián)合較2藥聯(lián)合更有優(yōu)勢。

近年來,新的化療藥物不斷出現(xiàn),包括紫杉醇、多西他賽、伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱、替吉奧等,均顯示有很好的抗癌活性[3]。在V325研究[4]中DCF方案(多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶、順鉑)與CF方案(5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑)相比較,兩組之間有效率(37%比25%,P=0.01)、至疾病進(jìn)展中位時(shí)間(5.6個(gè)月比 3.7個(gè)月,P=0.0004)和總生存期(OS)(9.2個(gè)月比8.6個(gè)月,P=0.02)均有顯著差異。但是,DCF方案的血液學(xué)毒性明顯增加,成為制約其臨床應(yīng)用的主要因素。Cunningham等[5]的臨床研究,用卡培他濱和奧沙利鉑分別替代ECF方案(表柔比星聯(lián)合5-氟尿嘧啶、順鉑)中的5-氟尿嘧啶和順鉑治療晚期胃、食管癌,結(jié)果顯示卡培他濱和奧沙利鉑分別代替5-氟尿嘧啶和順鉑一線治療晚期胃、食管癌的療效相當(dāng)。

本研究目的是評價(jià)表柔比星聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱一線治療晚期胃癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年1月—2008年8月我科收治的晚期胃癌患者45例,其中,男性28例,女性17例;中位年齡55歲(28～70歲)。所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)檢查診斷為胃腺癌,同時(shí)有CT或磁共振成像(MRI)等影像學(xué)資料,無法行根治性手術(shù)或有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移既往沒有接受過化療或曾接受過術(shù)后輔助化療但末次化療距離復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間≥6個(gè)月;有可測量病灶,預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月,KPS評分≥60分,血常規(guī)正常(白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109?L-1,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2.0×109?L-1,血紅蛋白≥100 g?L-1,血小板計(jì)數(shù) ≥100×109?L-1),心 、肺、肝 、腎功能正常,無嚴(yán)重伴隨疾病,無周圍神經(jīng)病變,無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。所有患者均已簽署知情同意書。初次治療者26例,術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者19例,其中10例曾行輔助化療,末次化療距離復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間≥6個(gè)月。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移29例,肝轉(zhuǎn)移14例,腹盆腔轉(zhuǎn)移10例,其他部位轉(zhuǎn)移(肺、骨等)9例,其中2個(gè)以上部位轉(zhuǎn)移13例。

1.2 治療方案 45例患者均采用EOX方案化療：表柔比星50 mg/m2溶于0.9%氯化鈉液60 mL,靜脈推注10 min,第 1天;奧沙利鉑100 mg/m2加入5%葡萄糖溶液 500 mL,靜脈滴注2～6 h,第1天;卡培他濱625 mg/m2,口服,每天2次,第1～14天;每21 d為1周期。每3個(gè)周期CT復(fù)查或MRI復(fù)查,進(jìn)行療效評價(jià),選擇性作胃鏡檢查。如有效或疾病穩(wěn)定者繼續(xù)原方案治療,共6周期。如疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng),則停止化療。如果出現(xiàn)3～4度不良反應(yīng),則可以將治療方案調(diào)整為：表柔比星40 mg/m2,第 1天;奧沙利鉑85 mg/m2,第1天;卡培他濱劑量保持不變。如果不良反應(yīng)在下次治療前不能完全恢復(fù),化療可適當(dāng)延遲,但最多不超過2周?；煹?天常規(guī)給予5-羥色胺3受體拮抗劑預(yù)防嘔吐。用藥期間不進(jìn)冰冷食物,同時(shí)避免接觸冷刺激物。

1.3 療效評價(jià)及隨訪 近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、和進(jìn)展(PD)?？傆行?overall response rate,ORR)為CR+PR,疾病控制率(disease control rate,DCR)為CR+PR+SD。疾病無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)是指從治療開始到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間。生活質(zhì)量按KPS評分標(biāo)準(zhǔn),在化療前以及化療3個(gè)周期后進(jìn)行評定。KPS評分較治療前增加＞10分為改善,減少＞10分為下降,增加或減少在10分以內(nèi)為穩(wěn)定。所有患者隨訪至疾病進(jìn)展或死亡或本研究截止日(2009年5月)。

1.4 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)按照美國國家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)評定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.5軟件對數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Kaplan-Meier曲線計(jì)算疾病無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS);COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型對影響預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行分析。P＜0.05為有顯著差異。

2 結(jié) 果

2.1 治療依從性 全組45例患者共完成化療224個(gè)周期,中位化療周期為6周期(3～6周期),中位治療時(shí)間為18周(9～18周)。治療過程中表柔比星的中位治療劑量為 47.6 mg/m2,相對劑量強(qiáng)度為95.2%;奧沙利鉑的中位治療劑量為96.2 mg/m2,相對劑量強(qiáng)度為96.2%;卡培他濱的中位治療劑量為625 mg/m2,每天2次,相對劑量強(qiáng)度為 100%。全組有8例患者共計(jì)24個(gè)周期延遲治療≥7 d,治療延遲的主要原因是骨髓抑制。14例患者提前終止治療,其中12例因疾病進(jìn)展,1例因出現(xiàn)4度骨髓抑制,1例因出現(xiàn)3度周圍神經(jīng)病變,短期內(nèi)無法緩解。

2.2 療效評價(jià) 所有患者中位隨訪12個(gè)月(5～17個(gè)月),至隨訪截止日,疾病進(jìn)展32例(71.1%),死亡29例(64.4%)。全組 45例患者中,總有效率為44.4%,疾病控制率為 73.3%,其中CR 2例,PR 18例,SD 13例,PD 12例。中位PFS為6個(gè)月(5～7個(gè)月),中位OS為10.2個(gè)月(8.1～11.9個(gè)月),1年生存率為42.2%。比較化療前以及化療3個(gè)周期后的KPS評分,改善12例,穩(wěn)定25例,下降8例。

2.3 不良反應(yīng) 最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和周圍神經(jīng)病變。其中3度和4度白細(xì)胞減少發(fā)生率為20.0%,3度和4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為22.2%,3度和4度血小板減少發(fā)生率為11.1%。3度惡心、嘔吐發(fā)生率為13.3%,3度腹瀉發(fā)生率為2.2%。3度周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為2.2%。1例患者在第4周期輸注奧沙利鉑時(shí)出現(xiàn)全身瘙癢伴皮疹,停藥并給予抗過敏治療后好轉(zhuǎn)。全組無明顯心臟不良反應(yīng)發(fā)生。無治療相關(guān)死亡,見表1。

表1 45例晚期胃癌患者E OX方案治療的不良反應(yīng)發(fā)生率(%)

2.4 預(yù)后影響因素分析 以O(shè)S作為結(jié)果變量,將45例患者的臨床特征(性別、年齡、KPS評分、原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移部位、既往手術(shù)與否)以及化療依從性、3度或4度不良反應(yīng)等因素引入COX回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明,上述因素均不是晚期胃癌患者獨(dú)立的預(yù)后影響因素(P＞0.05)。

3 討 論

晚期胃癌手術(shù)無法根治,預(yù)后差,未經(jīng)治療的中位生存期不到6個(gè)月?；熓峭砥谖赴┑闹饕委熓侄?。在過去40多年里,5-氟尿嘧啶(5-FU)一直是胃癌聯(lián)合化療的基石,其單藥有效率不到20%。卡培他濱是一種口服的選擇性腫瘤內(nèi)活化的氟尿嘧啶衍生物,具有模擬5-FU持續(xù)靜脈輸注的特點(diǎn),同時(shí)避免了由于長時(shí)間靜脈輸注引起的靜脈炎、血栓形成等不良反應(yīng)[6-7]。REAL-2研究證實(shí)卡培他濱可以完全替代5-氟尿嘧啶與鉑類等藥物聯(lián)合治療晚期胃癌?？ㄅ嗨麨I口服與5-FU靜脈輸注不僅同樣安全、有效,而且能夠縮短患者的住院時(shí)間,從某種意義而言,可以起到方便患者、提高生活質(zhì)量和節(jié)約醫(yī)療資源的作用。

奧沙利鉑是第3代鉑類化療藥物,與順鉑無交叉耐藥性,具有更廣譜的抗癌活性,與氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合具有協(xié)同抗腫瘤作用[8]。REAL-2研究表明,奧沙利鉑替代順鉑一線治療晚期胃或食管癌,兩者療效相當(dāng)。奧沙利鉑的骨髓抑制較輕,不產(chǎn)生腎臟毒性,常規(guī)化療無需水化,惡心、嘔吐的發(fā)生率低。神經(jīng)毒性是奧沙利鉑的劑量限制性毒性,主要是外周感覺神經(jīng)障礙,表現(xiàn)為肢端感覺遲鈍和(或)感覺異常,伴或不伴有痛性痙攣,通常遇冷激發(fā)。當(dāng)累積劑量達(dá)到780～850 mg/m2時(shí),3度神經(jīng)毒性的發(fā)生率超過10%,目前尚無理想的防治方法,一旦發(fā)生將會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和治療的依從性。有鑒于此,本研究中奧沙利鉑的劑量設(shè)定為100 mg/m2,略低于REAL-2研究中的130 mg/m2。本組患者中僅1例發(fā)生3度周圍神經(jīng)病變,因短期內(nèi)無法緩解,被迫停藥。另有1例患者在第4周期輸注奧沙利鉑時(shí)出現(xiàn)全身瘙癢伴皮疹,停藥并給予抗過敏治療后好轉(zhuǎn)。

本研究中,EOX方案的總有效率為44.4%,中位PFS為6個(gè)月,中位OS為10.2個(gè)月,1年生存率為42.2%。而在REAL-2研究中,EOX方案的總有效率達(dá)47.9%,中位PFS為7個(gè)月,中位OS為11.2個(gè)月,1年生存率為46.8%。與其相比,本研究的療效稍差,這是否與奧沙利鉑劑量偏小有關(guān)尚不能確定。值得一提的是,在 REAL-2研究中,EOX治療組食管癌占34.3%,局部進(jìn)展期患者占24.3%,而本組患者均屬晚期胃癌,這也許能部分解釋兩組療效的差異。

本治療方案的依從性較好,大部分患者對EOX方案耐受性好,患者的生活質(zhì)量也有部分改善。無治療相關(guān)死亡。最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。3度和 4度粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為22.2%,經(jīng)過粒細(xì)胞集落刺激因子治療后大多能緩解,較為嚴(yán)重者需要減量。由于化療前常規(guī)應(yīng)用5-羥色胺3受體拮抗劑預(yù)防嘔吐,3度惡心、嘔吐發(fā)生率僅為13.3%。另外,相對于常規(guī)推薦劑量而言,在本方案中卡培他濱的劑量較低,且同時(shí)口服維生素B6,故手足綜合征的發(fā)生率也明顯減低。

晚期胃癌預(yù)后差,臨床分期本身就是獨(dú)立的預(yù)后影響因素。除此之外,在本組研究中患者的臨床特征(性別、年齡、KPS評分、原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移部位、既往手術(shù)與否)以及化療依從性、不良反應(yīng)等尚不足以影響總生存率。

綜上所述,表柔比星聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱治療晚期胃癌取得較好療效,患者的耐受性較好,適合作為晚期胃癌的一線治療方案。不過,本研究僅是單中心、單組的研究,樣本量小,雖然結(jié)果令人鼓舞,但是仍然需要進(jìn)一步開展多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)以確立EOX方案在晚期胃癌一線化療中的地位。

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