楊崎恩 蔣亦明 孫彤 陸宇紅

(江蘇省無錫市傳染病醫(yī)院傳染科,江蘇 無錫 214000)

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)是一種代謝綜合征,常合并內(nèi)臟性肥胖、血脂紊亂、高血壓、糖調(diào)節(jié)異常和2型糖尿病等多元代謝紊亂[1]。隨著人類生活水平的提高,NASH發(fā)病率逐年上升。研究[2]表明,近一半的NASH患者可發(fā)展為肝纖維化,約5%的患者發(fā)展至肝硬化,3%的患者最終發(fā)展為肝功能衰竭。目前尚無治療NASH的特效方法。我科從2007年開始探索使用水飛薊賓聯(lián)合二甲雙胍治療NASH,取得較為理想的效果,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007—2009年我院門診病例106例,所有病例均符合非酒精性脂肪性肝炎診斷標準[3]：(1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周＜140g,女性每周＜70g;(2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾病;(3)除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外,可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征;(4)存在代謝綜合征或不明原因性血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高持續(xù)4周以上;(5)影像學檢查必須符合彌漫性脂肪肝診斷標準。妊娠及哺乳期婦女不入選。按抽信封法,以1：1進行隨機,將患者隨機分為2組,治療組53例,其中男性38例,女性15例,年齡 17～62歲;對照組53例,其中男性 32例,女性 21例,年齡 18～60歲。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。該研究獲得江蘇省無錫市傳染病醫(yī)院倫理委員會的批準。所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均予忌酒,適量運動,控制進食量,避免高脂飲食作為基礎(chǔ)治療。治療組給于二甲雙胍每次0.25 g,tid和水飛薊賓每次70 mg tid治療;對照組給予熊去氧膽酸每次250 mg,tid治療,全部病例均連續(xù)治療12周,隨訪率為100%。

1.3 觀察指標及療效判定

1.3.1 資料收集 (1)臨床癥狀及體征變化的觀察：治療前及治療后每周記錄1次;(2)生化指標：檢測血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天氡氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、C-反應蛋白(CRP)、空腹血糖(FBG),在治療前后及治療過程中每月測定1次;(3)腹部B超：肝臟B超治療前后各做1次,治療結(jié)束后3個月隨訪1次,隨訪半年;(4)CT：治療前后各做 1次,隨訪半年。(5)肝活檢：治療前后各做1次,隨訪半年。

1.3.2 結(jié)果判斷[4](1)治愈：癥狀消失;B超檢查肝臟近場回聲密集增強及遠場回聲衰減消失,管狀結(jié)構(gòu)清晰;CT密度恢復正常;實驗室檢查指標恢復正常,肝組織學恢復正常;(2)好轉(zhuǎn)：癥狀消失,B超檢查肝臟近場回聲密集增強小于肝臟面積的1/3,遠場回聲衰減消失,管狀結(jié)構(gòu)清晰或輕度模糊;CT密度接近正常;肝功能恢復正?；蚪咏?超過正常15 IU?L-1以內(nèi),血脂正?；蜉^前改善;肝組織學改變,壞死炎癥活動度由3級或2級轉(zhuǎn)變?yōu)?級或1級;(3)未愈：癥狀輕度改善,B超、CT顯示部分逆轉(zhuǎn)或無變化;肝功能、血脂等血液生化指標輕度下降或無明顯改變;肝組織學改變,壞死炎癥活動度無變化。

1.4 統(tǒng)計學處理 用SPSS 14.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理,計數(shù)資料采用χ2檢驗,計量資料組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗,治療后降低程度組間比較采用協(xié)方差分析,治療前值為協(xié)變量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 治療組：治愈8例,好轉(zhuǎn)35例,總有效率為81%;對照組：治愈6例,好轉(zhuǎn)26例,總有效率為60%。治療組與對照組療效差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.609,P=0.018)。

2.2 治療后各項實驗室指標復常情況 見表1。

表1 兩組治療前、治療后各項實驗室指標比較()

表1 兩組治療前、治療后各項實驗室指標比較()

3 討 論

NASH是隱源性肝硬化及非活動性小結(jié)節(jié)肝硬化的常見病因,且是導致肝功能異常的最常見原因之一,與2型糖尿病、代謝綜合征、心腦血管疾病密切相關(guān)。其發(fā)病機制尚未完全明了,目前認為它涉及了基因遺傳易感性,多種外界因子和細胞因子的相互作用,中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗和氧化應激[5]。即使NASH尚未發(fā)展到肝硬化,也可能與肝細胞癌的發(fā)生有關(guān),NASH患者發(fā)生的肝癌可能不是“偶發(fā)腫瘤”[6]。

由于缺乏有組織學和長期疾病或死亡轉(zhuǎn)歸的大宗的臨床隨機對照研究的結(jié)果,目前對NASH的藥物規(guī)范治療方案還較難制定[7]。一般認為,在控制飲食及適量運動基礎(chǔ)上,可予改善胰島素抵抗,維護機體內(nèi)環(huán)境脂質(zhì)代謝、能量代謝和抗氧化平衡。熊去氧膽酸作為一種親水性膽汁酸,雖已被列為非酒精性肝病的常用治療藥物,但總體療效仍欠佳[8]。水飛薊賓具有抗氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化、保護肝細胞膜等作用,在治療肝病方面,能夠穩(wěn)定肝細胞膜,保護肝細胞的酶系統(tǒng),清除肝細胞內(nèi)的活性氧自由基,從而提高肝臟的解毒能力,起到保護肝細胞,改善肝功能的作用。水飛薊賓還具有調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝的作用,可阻止或減輕脂肪在肝臟內(nèi)的沉積和浸潤作用。二甲雙胍通過促進葡萄糖氧化,增加肌肉、肝臟和脂肪組織的糖原合成和脂肪合成改善胰島素抵抗;同時通過增加周圍組織對胰島素的敏感性,增加葡萄糖的利用,減少葡萄糖對組織的毒性作用來降低血糖。二甲雙胍可增加胰島素敏感性的20%～30%,增加葡萄糖利用達15%～40%,從而減輕高胰島素血癥,改善糖耐量低下;并抑制膽固醇的生物合成和儲存,降低TG、TC水平,從而改善機體內(nèi)環(huán)境脂質(zhì)代謝,起到保護肝細胞,改善肝功能的作用。本研究結(jié)果顯示,二甲雙胍聯(lián)合水飛薊賓治療NASH與單用熊去氧膽酸相比,可明顯降低 TG、TC、FBG的水平,增加 ALT、AST的復常率,可明顯改善肝功能。兩者聯(lián)合應用對治療NASH有協(xié)同作用,且具有良好的耐受性。

1 Brunt EM.Nonalcoholic steatohepatitis.Semin Liver Dis[J],2004,24(1)：3-20.

2 范建高.非酒精性脂肪肝的I臨床流行病學研究[J].中華消化雜志,2002,22(2)：106-107.

3 中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病組.非酒精性脂肪肝診斷標準[J].中華肝臟病雜志,2006,14(3)：161-163.

4 洪茜,周桑玉,李傍娣,等.熊去氧膽酸與易善復治療非酒精性脂肪性肝炎的對比觀察.廣東醫(yī)學院學報,2007,25(5)：528-529.

5 Sanyal AJ,Campbell-Sargent C,Mirshahi F,et al.Non-alcoholic steatohepatitis：Association of insulin resistance and mitochondrial abnoemalities[J].Gastroenterology,2001,120(5)：1183-1192.

6 Ratziu V,Poynard T.Assessing the outcome of nonalcoholic steatohepatitis?It's time to get serious[J].Hepatology,2006,44(4)：802-805.

7 沈滬佳,郭津生.非酒精性脂肪性肝炎的治療[J].中國臨床醫(yī)學,2005,12(6)：1183-1184.