呂茹，胡志亮，魏洪霞，成驄

(南京市第二醫(yī)院 感染性疾病科，江蘇 南京 210000)

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)具有親神經(jīng)性，可對(duì)中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，其中周圍神經(jīng)病變可出現(xiàn)在HIV病毒感染的任何階段，有較高的發(fā)病率和致殘率[1]。格林巴利綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一種以周圍神經(jīng)和神經(jīng)根脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn)的自身免疫性周圍神經(jīng)病[2]，可由HIV感染誘發(fā)，常發(fā)生于HIV感染早期，甚至發(fā)生于HIV抗體血清轉(zhuǎn)化時(shí)，文獻(xiàn)報(bào)道的病死率為4%～15%[3-4]。目前，HIV合并GBS病例國(guó)內(nèi)罕有報(bào)道，對(duì)該類病例的管理尚缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)將我科收治的1例HIV抗體陽(yáng)性患者合并GBS的病例資料進(jìn)行總結(jié)，結(jié)合文獻(xiàn)資料，討論其臨床特點(diǎn)及治療。

1 患者資料

患者，女，66歲，已婚，因“腰痛10 d，先后四肢肌力進(jìn)行性下降6 d”于2021年11月29日入住本院感染性疾病科。患者10 d前突發(fā)劇烈腰痛伴雙側(cè)臀部疼痛，外院查顱腦、頸椎、胸椎、腰椎磁共振平掃提示兩側(cè)額頂葉、側(cè)腦室旁腔隙性腦梗死；C3～C7頸椎間盤突出、L1～L5腰椎間盤變性，頸椎、胸椎與腰椎退行性變。病程第4天患者出現(xiàn)雙下肢肌力進(jìn)行性減退，病程第5天出現(xiàn)進(jìn)行性雙上肢肌力減退伴飲水嗆咳， HIV抗體確診陽(yáng)性，蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)結(jié)果示gp160、gp120、P24陽(yáng)性，遂轉(zhuǎn)診于我院。患者既往有腰椎間盤突出病史數(shù)10年，未特殊治療；否認(rèn)“高血壓病、糖尿病、心臟病”等其他病史；否認(rèn)吸毒、輸血、冶游史；后患者丈夫被確認(rèn)為HIV感染者，其訴約半年前有不潔性生活史，在此期間與患者無(wú)安全措施性生活1～2次。入院第1天查體：血壓178/113 mmHg，神志清楚，四肢肌力0級(jí)，肌張力低，四肢腱反射消失，平臍以下淺反射減退，深感覺(jué)檢查不合作，余項(xiàng)無(wú)陽(yáng)性體征。查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶172.5 U·L-1、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶56.9 IU·L-1，動(dòng)脈血?dú)鈖H 7.43、PO287 mmHg、PCO232 mmHg。入院第2天：患者呼吸頻率>35次·min-1，儲(chǔ)氧面罩吸氧8 L·min-1，氧飽和度90%，嗆咳，口腔分泌物不能吞咽、不能進(jìn)食，血壓不穩(wěn)定，隨時(shí)有窒息風(fēng)險(xiǎn)，行腰穿后轉(zhuǎn)入我院重癥監(jiān)護(hù)病房，予急性生理與慢性健康評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE-II)8分，死亡風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)12.1%，予氣管插管機(jī)械通氣，查CD4+T細(xì)胞314個(gè)·μl-1(14%)，CD8+T細(xì)胞1 182個(gè)·μl-1(53%)，CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞 0.27；血HIVRNA載量1.27×10-5copies·ml-1，腦脊液常規(guī)示有核細(xì)胞計(jì)數(shù)8×106，腦脊液蛋白2 956 mg·L-1；腦脊液高通量測(cè)序?yàn)镠IV病毒8序列；乙肝、丙肝、梅毒抗體、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)、血結(jié)核桿菌快速培養(yǎng)、呼吸道病原體IgM、隱球菌抗原均陰性；EB病毒DNA、巨細(xì)胞病毒DNA未檢出。入院第3天：血漿置換1次，在神經(jīng)內(nèi)科指導(dǎo)下予人免疫球蛋白(25 g，靜脈滴注，每日1次，共使用5 d)治療。入院第4天：在感染性疾病科指導(dǎo)下啟動(dòng)拉米夫定、替諾福韋和多替拉韋抗HIV病毒治療，復(fù)查腦脊液常規(guī)示有核細(xì)胞計(jì)數(shù)8×106，腦脊液蛋白3 154 mg·L-1，血、腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜均陰性。住院第9天患者肌無(wú)力，呼吸力弱，脫離呼吸機(jī)困難行氣管切開(kāi)術(shù)，住院第13天脫離呼吸機(jī)。住院第19天啟動(dòng)康復(fù)治療(偏癱肢體綜合訓(xùn)練、厘米波治療)，患者四肢肌力逐漸好轉(zhuǎn)，拔除氣切套管，左下肢肌力2級(jí)，右下肢肌力3級(jí)，左上肢肌力4級(jí)，右上肢肌力5級(jí)，有舌頭、雙側(cè)大腳趾麻木感。住院第21天轉(zhuǎn)入感染性疾病科普通病房，患者發(fā)病以來(lái)焦慮、睡眠極差，請(qǐng)腦科醫(yī)院失眠科會(huì)診，予加用酒石酸唑吡坦片每晚10 mg(睡前半小時(shí))、勞拉西泮0.5 mg(中午、晚上各1次)改善睡眠。住院第30～32天：第30天復(fù)查腰穿,腦脊液常規(guī)示有核細(xì)胞計(jì)數(shù)11×106，腦脊液蛋白834 mg·L-1，腦脊液HIVRNA<20 copies·ml-1；第32天患者四肢肌力正常，可下床自行走路而出院。2022年2月16日(起病3月余)入院復(fù)查：舌頭、雙側(cè)大腳趾麻木感好轉(zhuǎn)，四肢肌力正常，可正常行走，左上肢不能提重物，睡眠明顯改善，查血常規(guī)、肝腎功能、血脂、心肌酶譜未見(jiàn)異常，CD4+T細(xì)胞898個(gè)·μl-1(36%)，CD8+T細(xì)胞 811 個(gè)·μl-1(53%)，CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞為1.11，血HIVRNA載量810 copies·ml-1，血抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體IgG(+)，腦脊液常規(guī)示有核細(xì)胞計(jì)數(shù)2×106，腦脊液蛋白767 mg·L-1，腦脊液HIVRNA<20 copies·ml-1，腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陰性。

2 討 論

GBS是一類常發(fā)生在急性感染后，由細(xì)胞免疫和體液免疫共同參與介導(dǎo)的急性炎性周圍神經(jīng)病[5]，HIV感染合并GBS的臨床表現(xiàn)與HIV陰性者相似[6]，主要表現(xiàn)為急性四肢對(duì)稱性遲緩性肌無(wú)力，肌張力正常或降低，肌腱反射減弱或消失，無(wú)病理反射，病變多由遠(yuǎn)端向近端進(jìn)展，部分患者可伴有四肢遠(yuǎn)端感覺(jué)異?；蜃灾魃窠?jīng)功能紊亂，嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸肌麻痹、心律失常甚至猝死。臨床癥狀多在2周左右達(dá)到高峰，一般不超過(guò)4周，呈單時(shí)相自限性病程[7-8]。本病例為老年女性，急性腰痛起病，四肢肌力進(jìn)行性下降，由遠(yuǎn)端向近端進(jìn)展，四肢肌張力降低，四肢腱反射未引出，病理征陰性。雙下肢遠(yuǎn)端痛覺(jué)減退，有嗆咳、口腔分泌物增多，失眠等自主神經(jīng)功能異常表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)呼吸肌麻痹，病程在4周內(nèi)達(dá)高峰，典型的腦脊液細(xì)胞-蛋白分離，血清抗GM1抗體IgG陽(yáng)性，根據(jù)我國(guó)2019年GBS指南[8]，本病例明確診斷為GBS。

目前GBS發(fā)生的原因尚不明確，可能由空腸彎曲菌、巨細(xì)胞病毒、HIV病毒等感染誘發(fā)[7，9]。自美國(guó)人首先在男同性戀人群中發(fā)現(xiàn)全球第1例艾滋病患者后[10]，HIV感染相關(guān)的GBS也被陸續(xù)報(bào)道[11]。本病例中患者否認(rèn)發(fā)病前腹瀉、上呼吸道感染病史，入院后查出HIV抗體陽(yáng)性，血HIV RNA載量1.27×105copies·ml-1，腦脊液高通量測(cè)序 HIV病毒8序列， 乙肝、丙肝、梅毒抗體、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)、血結(jié)核桿菌快速培養(yǎng)、呼吸道病原體IgM、隱球菌抗原均陰性，EB病毒DNA、巨細(xì)胞病毒DNA未檢出，故考慮由HIV感染誘發(fā)GBS的可能性大。文獻(xiàn)指出HIV感染人群GBS發(fā)病率要高于普通人群[12]。另外，一項(xiàng)研究納入29例GBS患者，其中16例(55%)HIV血清陽(yáng)性，以津巴布韋研究獻(xiàn)血者HIV血清陽(yáng)性率4.3%作為對(duì)照，GBS患者中HIV感染的檢測(cè)率也明顯高于獻(xiàn)血者[13]。故臨床醫(yī)師對(duì)于HIV感染者出現(xiàn)疼痛、對(duì)稱性異常感覺(jué)或(和)肌肉無(wú)力等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)需警惕GBS的發(fā)生。同樣，對(duì)于發(fā)生GBS的患者，需注意篩查HIV抗體；由于GBS可發(fā)生于HIV感染的任何一個(gè)階段，甚至更常發(fā)生于艾滋病毒感染血清轉(zhuǎn)化時(shí)[14-15]，故警惕發(fā)生GBS時(shí)艾滋病毒感染處于窗口期，對(duì)于HIV抗體陰性患者，必要時(shí)需同時(shí)檢測(cè)HIV病毒載量。

關(guān)于GBS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，分子模擬機(jī)制是目前較為普遍的學(xué)說(shuō)，即由于病原體表面的脂寡糖與周圍神經(jīng)表面的神經(jīng)節(jié)苷脂分子結(jié)構(gòu)類似，當(dāng)病原體侵入人體后，血清中就含有被激發(fā)的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，從而發(fā)生交叉免疫反應(yīng)[16]，本病例在病程3個(gè)月余入院復(fù)查血抗GM1抗體IgG(+)，也提示了這種機(jī)制的存在。關(guān)于HIV誘導(dǎo)的GBS提出了兩種機(jī)制：(1) HIV病毒直接侵犯神經(jīng),對(duì)神經(jīng)造成損傷引起;(2) 引發(fā)的自身免疫反應(yīng)繼發(fā)產(chǎn)生針對(duì)髓鞘的抗體，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，從而引起GBS[17-18]。

文獻(xiàn)[19]指出，對(duì)于HIV相關(guān)GBS的治療原則可參照HIV陰性者。下面參考我國(guó)2019年GBS指南[8]及相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合本病例治療流程，總結(jié)治療原則及相關(guān)注意事項(xiàng)如下：(1) 一般治療：本病例劇烈疼痛伴四肢肌力進(jìn)行性下降起病，迅速進(jìn)展為吞咽不能，血壓高，呼吸肌麻痹，提示有自主神經(jīng)功能受損，此時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)生命體征、心臟跳動(dòng)節(jié)律、呼吸功能，加強(qiáng)呼吸道管理和營(yíng)養(yǎng)支持，防止誤吸，因早期行機(jī)械通氣是降低患者病死率的關(guān)鍵[20]，患者及時(shí)轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房行氣管插管及進(jìn)一步氣管切開(kāi)。因病程中患者意識(shí)清楚，還需注重其心理疏導(dǎo)。(2) 免疫治療:患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房后請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科、感染性疾病科會(huì)診，在其指導(dǎo)下，于病程2周內(nèi)使用了人免疫球蛋白，劑量及用法按指南要求為400 mg·kg-1·d-1，1次·d-1，靜脈滴注，連續(xù)5 d。雖然循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)血漿置換(plasma exchange，PE)和大劑量靜脈滴注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)均可作為GBS患者的有效治療方法[17，20]，但需注意IVIG治療后不建議再使用PE，因后者會(huì)將近期輸入的IgG清除[8]，另外也不建議P E 聯(lián)合IVIG使用，因其與兩者單用療效無(wú)差異[7]。本病例在IVIG前行1次PE，神經(jīng)內(nèi)科指導(dǎo)下使用IVIG后未再行PE，符合治療要求。另外還需注意，由于IVIG可能造成無(wú)菌性腦膜炎，也會(huì)表現(xiàn)為腦脊液蛋白含量增加，會(huì)對(duì)診斷造成影響[21]，本病例第1次腰穿為使用IVIG前完成，但第2次復(fù)查腰穿為使用IVIG后，腦脊液蛋白較前進(jìn)一步上升，不排除IVIG治療的影響，故在做出診斷前腰穿需在IVIG治療前完成。(3) 抗HIV病毒治療:文獻(xiàn)指出由于HIV病毒可以導(dǎo)致機(jī)體持續(xù)的免疫激活和炎癥反應(yīng)[3]，對(duì)于HIV感染合并GBS，建議早期啟動(dòng)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy, HAART)甚至建議應(yīng)該在PE或IVIG應(yīng)用之前使用[22]。且HAART藥物應(yīng)選擇透過(guò)血腦屏障率高的藥物，利于疾病轉(zhuǎn)歸[4]。本病例在感染性疾病科的指導(dǎo)下，早期選用了能較好透過(guò)血腦屏障的HAART藥物，經(jīng)治療后患者血、腦脊液HIV病毒量迅速下降，尤其是腦脊液HIV病毒量很快處于檢測(cè)下限，并持續(xù)穩(wěn)定，另外CD4細(xì)胞明顯上升，CD8細(xì)胞明顯下降，提示免疫重建迅速且良好。(4) 糖皮質(zhì)激素在GBS治療中的價(jià)值:無(wú)論是口服或靜脈使用激素均對(duì)GBS患者無(wú)益[23]，IVIG聯(lián)合激素治療GBS患者可能短期有效，但兩者聯(lián)合療效并不優(yōu)于單用IVIG治療[20]。(5) 康復(fù)治療:本病例在患者四肢肌力、呼吸肌功能逐漸恢復(fù)，生命體征漸平穩(wěn)時(shí)請(qǐng)康復(fù)科會(huì)診，予行偏癱肢體綜合訓(xùn)練、厘米波治療，在上述綜合治療管理下，患者于入院第13天脫離呼吸機(jī)、第19天拔除氣管切套、第32天順利出院。本病例欠缺處為在急性期做的腰穿，未能完善腦脊液HIVRNA定量檢測(cè)，而只行腦脊液高通量測(cè)序檢測(cè)，導(dǎo)致治療前后無(wú)法有效對(duì)比；因患者病情進(jìn)展快，條件限制，患者未能完善電生理檢查，導(dǎo)致不能明確分型。希望在以后臨床中碰到類似病例時(shí)，可以做得更完善。

GBS患者大部分預(yù)后良好，但在進(jìn)展期內(nèi)給予標(biāo)準(zhǔn)的免疫、綜合治療，仍有5%患者死于各種并發(fā)癥，如敗血癥、肺栓塞、自主神經(jīng)障礙導(dǎo)致的突發(fā)心臟驟停[21]。另外，約20%的患者會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如肌力下降、感覺(jué)異常、疲勞和疼痛等多種癥狀，影響患者日常工作和活動(dòng)[20]。

總之，HIV感染可以誘導(dǎo)GBS發(fā)生，故對(duì)于診斷為GBS的患者，需注意篩查HIV抗體；反之，對(duì)于HIV感染者出現(xiàn)疼痛、對(duì)稱性異常感覺(jué)或(和)肌肉無(wú)力等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)需警惕GBS發(fā)生；HIV相關(guān)的GBS的診斷與治療可參考HIV陰性者，另外，需盡早啟動(dòng)能透過(guò)血腦屏障的HAART藥物；為保證患者能得到及時(shí)有效的治療，從而提高生存率、改善預(yù)后，須注意多學(xué)科參與，也使得診治更加規(guī)范。