董世芬，洪 纓，孫建寧

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院中藥藥理系，北京 100102)

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DC)是糖尿病獨(dú)立并發(fā)癥，可獨(dú)立于高血壓和冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生，發(fā)病機(jī)制和表現(xiàn)形式復(fù)雜，其中能量代謝紊亂以及心臟功能和結(jié)構(gòu)紊亂貫穿病程始終，并可最終引發(fā)心肌缺血和心衰，成為糖尿病致死原因之一。因此，從代謝角度探討DC發(fā)病機(jī)制及研究開(kāi)發(fā)相關(guān)治療藥物成為近年來(lái)的熱點(diǎn)研究問(wèn)題。過(guò)氧化物增殖體激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)是公認(rèn)的調(diào)節(jié)機(jī)體糖、脂代謝關(guān)鍵基因，但在DC發(fā)病過(guò)程之中的作用至今尚有爭(zhēng)議。本文擬通過(guò)綜述中外文獻(xiàn)，探討PPARs家族3個(gè)主要亞型(α，β/δ和γ)在糖尿病心臟的表達(dá)和作用，并尋找爭(zhēng)議發(fā)生的可能原因。

1 糖尿病心肌病心臟病變與能量代謝紊亂

Rubler等對(duì)排除冠狀動(dòng)脈硬化的糖尿病患者心臟解剖時(shí)發(fā)現(xiàn)心肌內(nèi)有小血管管腔狹窄，管壁增厚，間質(zhì)呈彌漫性纖維化等病變，于1972年首次提出了DC的概念，后被Kannu和Hamby等研究者證實(shí)。DC由糖尿病高血糖引發(fā)，早期即表現(xiàn)出代謝紊亂，如游離脂肪酸(FFAs)升高、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)和肉毒堿水平降低、Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡和胰島素抵抗(IR)等，并出現(xiàn)單純心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化或伴隨左心室容積、室壁厚度和重量增加，舒張功能下降;隨著Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷和脂肪酸(FA)代謝增加，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)含量增加，心肌細(xì)胞出現(xiàn)凋亡、壞死以及肥大、纖維化加重，導(dǎo)致明顯的舒張、收縮功能障礙和射血功能的減弱，最終可發(fā)展為缺血性心臟病和心衰［1-2］。

ATP是心臟正常工作基本的能量來(lái)源，成人心臟能源主要由FA氧化分解提供，占心臟能源供給的70%左右，其它由葡萄糖(glucose)和乳酸等碳水化合物等提供［3］。脂肪分解包括FFAs經(jīng)過(guò)β-氧化成乙酰輔酶A(Acetyl-CoA)，然后進(jìn)入三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槎趸?。碳水化合物途徑包括糖酵解、糖原分解、乳酸氧化，丙酮酸生成，在丙酮酸脫氫?PDH)的作用下生成Acetyl-CoA，進(jìn)入三羧酸循環(huán)。每生成1 mol ATP，經(jīng)糖分解和丙酮酸途徑較FA氧化耗氧量少。

糖尿病狀態(tài)下心臟耗能的增加與心肌產(chǎn)能之間的失衡是心肌代謝紊亂的誘因之一，主要表現(xiàn)為葡萄糖代謝的下降和FA代謝的增加［4］。包括心臟內(nèi)過(guò)量的FA攝取和氧化導(dǎo)致心肌內(nèi)脂肪代謝產(chǎn)物的積聚，形成脂毒性物質(zhì)，直接加劇DC病變;FA氧化率上升導(dǎo)致心肌耗氧量增加，降低心臟工作效率，增加DC狀態(tài)下心臟工作負(fù)擔(dān);脂肪代謝中間產(chǎn)物如神經(jīng)酰胺等誘發(fā)心肌細(xì)胞的凋亡以及氧化應(yīng)激;同時(shí)，糖尿病引起葡萄糖攝取降低和糖毒性物質(zhì)產(chǎn)生，胰島素通路損害誘發(fā)葡萄糖氧化減少，可推動(dòng)DC下心臟功能和結(jié)構(gòu)的紊亂;而參與調(diào)節(jié)糖、脂代謝的基因通路，如PPARα/PGC-1信號(hào)網(wǎng)絡(luò)通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)下游目的基因的表達(dá)和調(diào)控，在心臟的能量轉(zhuǎn)化和利用中也起重要的作用［5］。

2 過(guò)氧化物增殖體激活受體的分子特點(diǎn)及調(diào)節(jié)機(jī)制

PPARs屬于核受體超家族，是一類(lèi)配體依賴(lài)型轉(zhuǎn)錄因子。PPARs由 PPARα，PPARβ/δ(通常表示為 PPARδ)和PPARγ等3個(gè)不同亞型組成，其家族成員機(jī)構(gòu)相似，N-端為配體獨(dú)立激活區(qū)，連接DNA結(jié)合域(包含2個(gè)鋅指)，C-端為配體依賴(lài)型激活區(qū)。這3種亞型為不同的基因產(chǎn)物，PPARα位于人類(lèi)22號(hào)染色體的22q12-q13.1連鎖群，PPARγ基因位于3號(hào)染色體3q25區(qū)，而PPARβ/δ位于6號(hào)染色體的6p21.1-p21.2區(qū)。PPARs可以通過(guò)基因轉(zhuǎn)錄參與調(diào)節(jié)脂肪和葡萄糖代謝、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞周期和免疫反應(yīng)等，而近期的研究結(jié)果表明其也與糖尿病心肌病心臟能量代謝和病程發(fā)展密切相關(guān)。

PPARs與核受體視黃醇類(lèi)X受體(RXR)結(jié)合成二聚體，再結(jié)合目的基因啟動(dòng)子上的直接重復(fù)反應(yīng)元件，調(diào)節(jié)目的基因的表達(dá)。當(dāng)PPARs與相應(yīng)的配體結(jié)合后，便開(kāi)始尋找具有組蛋白乙?；富钚缘霓D(zhuǎn)錄共激活因子以啟動(dòng)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。組蛋白乙?；墒筊NA聚合酶進(jìn)入目標(biāo)DNA并啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。例如與PPARα有關(guān)的共激活因子包括類(lèi)固醇受體共激活因子(SRC)、PPAR輔激活因子(PRIP)、PPAR連接蛋白(PBP)。在心臟，PPARα的特征共激活因子為PPARγ共激活因子-1α(PGC-1α)。PGC-1α在無(wú)組蛋白乙酰酶活性條件下，仍可與PPAR家族部分成員產(chǎn)生作用，可在心臟通過(guò)PPARα與其他轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生作用，為適應(yīng)參與調(diào)控能量代謝基因表達(dá)而與相應(yīng)的代謝物結(jié)合。

3 過(guò)氧化物增殖體激活受體與糖尿病心肌病變

3.1 PPARα與糖尿病心肌病變PPARα是在嚙齒動(dòng)物的肝臟組織發(fā)現(xiàn)，因可以與肝組織中的過(guò)氧化物增殖體發(fā)生異生反應(yīng)而命名。PPARα主要分布于動(dòng)物的肝、腎、骨骼肌和心肌組織，配體主要包括參與過(guò)氧化物反應(yīng)和線粒體脂肪酸β-氧化反應(yīng)的酶類(lèi)，包括Acetyl-CoA脫氫酶、3-酮脂酰輔酶A硫解酶、Acetyl-CoA氧化酶、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FATP，CD36/FAT)、脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)、脂酰輔酶A合成酶、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1(CPT1)、丙二酰輔酶 A脫羧酶(MCD)以及長(zhǎng)鏈脂肪酸分解產(chǎn)物等［6］;還包括一些人工合成的化學(xué)成分，如貝特類(lèi)的降脂藥物，如氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、菲諾貝特以及 Wy-14643、LY518674和 GW9578等。PPARα激動(dòng)劑可通過(guò)提高脂肪細(xì)胞對(duì)FA攝取或者促進(jìn)肝臟和肌肉FA氧化降低血漿甘油三酯(TG)和脂肪水平［6］。

PPARα在不同心肌病動(dòng)物心肌組織中的表達(dá)水平不同。如鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠和db/db肥胖小鼠模型心臟 PPARα表達(dá)上升［4，7］;而采用壓力過(guò)負(fù)荷誘導(dǎo)的嚙齒動(dòng)物肥厚性心肌病，發(fā)現(xiàn)PPARα調(diào)節(jié)通路存在不同程度的下降［8］。檢測(cè)擴(kuò)張性心肌病患者時(shí)發(fā)現(xiàn)左心室PPARα mRNA水平明顯升高，目的基因CPT1 mRNA表達(dá)也明顯升高，GLUT4表達(dá)沒(méi)有明顯變化。

關(guān)于PPARα對(duì)于糖尿病心臟病變的影響現(xiàn)存爭(zhēng)議，研究大多認(rèn)為PPARα可因其所導(dǎo)致的心臟脂肪酸氧化率的增加和葡萄糖代謝下降而引發(fā)類(lèi)似糖尿病心肌病變［7］，但也有少數(shù)報(bào)道顯示PPARα激動(dòng)劑可通過(guò)影響代謝和心臟結(jié)構(gòu)改善心臟功能。

重鏈肌凝蛋白-PPARα(MHC-PPARα)小鼠是PPARα過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因鼠，存在與DC病變類(lèi)似的能量代謝紊亂和心肌病變，如心室重量指數(shù)升高、左心室短軸縮短率降低，伴隨心肌長(zhǎng)鏈TG積聚。負(fù)荷STZ誘導(dǎo)或用富含長(zhǎng)鏈FA的高脂飼料喂養(yǎng)MHC-PPARα小鼠，可加重心臟功能紊亂和心肌結(jié)構(gòu)重塑，心肌病變加劇，當(dāng)停用高脂飼料改用含中鏈TG飼料喂養(yǎng)時(shí)，心肌病變減輕，PPARα基因缺陷(PPARα-/-)可對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠心肌肥厚有保護(hù)作用［9］。系統(tǒng)肉毒堿缺陷的幼年內(nèi)臟脂肪變性(juvenile visceral steatosis，JVS)小鼠FA氧化紊亂，表現(xiàn)有與DC類(lèi)似的明顯的左心室肥厚和脂肪積聚等特點(diǎn)，菲諾貝特與L-肉毒堿合用可以降低心臟脂肪酸中甘油二酯的含量，并抑制膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白激酶C-β2的能力，改善左心室進(jìn)行性功能紊亂和心肌病變，提高JVS 小鼠存活率［10］。

PPARα誘導(dǎo)大量基因參與到脂肪分解，包括轉(zhuǎn)運(yùn)、酯化、連接和 β-氧化過(guò)程，如增加 FA轉(zhuǎn)運(yùn)的基因(FATP-1，CD36)、二酰甘油合成酶、脂肪生成酶(甘油-3-磷酸轉(zhuǎn)移酶和Acetyl CoA合成酶、脂肪酸合成酶)以及微粒體轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)的表達(dá)等［11］。hLpLGPI轉(zhuǎn)基因小鼠由于心肌細(xì)胞攜帶糖基化磷脂酰肌醇錨蛋白可過(guò)表達(dá)人類(lèi)的脂蛋白脂酶，用于建立類(lèi)似DC的脂毒性心肌病模型，模型動(dòng)物心臟和血漿脂肪攝取增加，并表現(xiàn)出心臟功能的紊亂。Vikramadithyan等［12］給小鼠PPARα激動(dòng)劑菲諾貝特16日，發(fā)現(xiàn)hLPLGPI小鼠心臟FFA轉(zhuǎn)移、攝取和氧化率明顯升高，CPT1和FATP-1基因表達(dá)增強(qiáng)，同時(shí)心臟功能紊亂加重，表現(xiàn)為心鈉素(ANP)、腫瘤腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腦利鈉肽(BNP)水平升高，短軸縮短率降低，左心室收縮內(nèi)徑增加。Gilde等［13］將培養(yǎng)的心肌細(xì)胞用Wy-14643處理后，發(fā)現(xiàn)PPARα可提高心肌細(xì)胞脂肪酸氧化率，誘導(dǎo)參與脂肪酸分解的基因表達(dá)和蛋白合成，并且可以呈劑量依賴(lài)性地激發(fā)肌型肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1(M-CPT1)啟動(dòng)子活性。Barger等［8］用α1-腎上腺素激動(dòng)劑建立心肌細(xì)胞肥厚模型，模型細(xì)胞PPARα基因表達(dá)水平下降，并通過(guò)后翻譯后修飾影響參與磷酸化過(guò)程的ERK-MARK途徑，同時(shí)M-CPT1基因表達(dá)受抑，引發(fā)心肌細(xì)胞脂肪酸氧化分解下降，脂肪積聚。

PPARα可減少多種參與葡萄糖代謝的基因如GLUT4和磷酸果糖激酶(PFK)的水平［11］，導(dǎo)致葡萄糖攝取和利用受損，心臟能量利用率下降，用菲諾貝特處理B6CBAF1/J小鼠發(fā)現(xiàn)類(lèi)似變化，并可引發(fā)左心室肥大和收縮功能紊亂［5］。正常小鼠STZ注射后6周或高脂膳食14周后，分離心臟做離體灌注，發(fā)現(xiàn)缺血心臟GLUT4蛋白含量和葡萄糖攝取下降，血漿FFAs含量上升，缺血后心功能恢復(fù)差，而PPARα基因敲除小鼠血漿FFAs雖一定程度升高，卻并未出現(xiàn)心臟GLUT4和葡萄糖攝取的下降，再灌注時(shí)心功能恢復(fù)能力明顯改善，證實(shí)PPARα可能通過(guò)下調(diào)缺血心肌GLUT4表達(dá)，抑制葡萄糖攝取，提高脂肪酸含量，增加心肌缺血/再灌注損傷［14］。MHC-PPARα小鼠和 Wy-14643處理的小鼠，也都顯示出心臟葡萄糖氧化反應(yīng)下降，其機(jī)制可能與脂肪酸氧化反應(yīng)產(chǎn)物負(fù)反饋調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體(PDC)引發(fā)丙酮酸產(chǎn)量下降有關(guān)，而與丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)磷酸化反應(yīng)以及由PDK導(dǎo)致的PDC抑制無(wú)關(guān)。MHC-PPARα小鼠還顯示出IR，由胰島素受體底物Ⅰ相關(guān)的磷脂酰肌醇3激酶活性受損導(dǎo)致［15］。Yan等［16］采用高脂飼料喂養(yǎng)心臟特異性過(guò)表達(dá)GLUT1小鼠，發(fā)現(xiàn)心肌葡萄糖氧化明顯升高，但是脂肪酸氧化水平?jīng)]有明顯改變，同時(shí)調(diào)節(jié)代謝的基因如PPARα及琥珀酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶水平下調(diào)，acetyl-CoA羧化酶上調(diào)，均有利于葡萄糖的氧化利用，但是出現(xiàn)了氧化應(yīng)激加重、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)激活和心臟收縮功能的障礙，說(shuō)明慢性的葡萄糖攝取和氧化增加也可能會(huì)降低心臟代謝的彈性從而引起心臟功能障礙。

PPARα也可能通過(guò)改變外周循環(huán)內(nèi)源性底物的濃度間接影響心臟的代謝，如對(duì)肝臟脂肪水平的調(diào)節(jié)作用。Ellen等給糖尿病db/db小鼠一種新型的PPARα激動(dòng)劑(BM 17.0744)，給藥后發(fā)現(xiàn)小鼠血糖、血脂水平下降，血液糖基化反應(yīng)、葡萄糖氧化率上升，F(xiàn)A氧化率下降，心臟收縮功能增強(qiáng)，但是未發(fā)現(xiàn)對(duì)心臟PPARα目的基因表達(dá)以及心肌代謝有明顯改善。Ye等［17］給高脂膳食3周的大鼠Wy-14643兩周，發(fā)現(xiàn)血漿葡萄糖、TG和瘦素含量降低，同時(shí)肌肉組織中TG和總長(zhǎng)鏈乙酰輔酶A含量(LCACoAs)及肝臟組織TG含量也降低，并且動(dòng)物胰島素敏感性增加。

PPARs也可直接影響心臟結(jié)構(gòu)改善心功能。如菲諾貝特可明顯改善由AngⅡ誘導(dǎo)的TGF-β1，膠原沉積和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，通過(guò)抑制心肌纖維化和炎癥反應(yīng)改善心臟功能;采用鹽皮質(zhì)激素誘導(dǎo)大鼠高血壓(DOCA-salt大鼠)，可出現(xiàn)心肌內(nèi)皮素-1(ET-1)過(guò)表達(dá)、心臟肥大和舒張功能障礙等現(xiàn)象，給菲諾貝特3周，ET-1基因表達(dá)降低，升高左心室舒張內(nèi)徑，改善動(dòng)物心臟重構(gòu)，PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮也表現(xiàn)出類(lèi)似的功能［18］。

3.2 PPARβ/δ與糖尿病心肌病變PPARδ在體內(nèi)分布廣泛，在心肌細(xì)胞核表達(dá)量相對(duì)較高，健康和病理狀態(tài)下都是調(diào)控心肌能量代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，其主要配體有不飽和脂肪酸以及L-165041、GW501516和 GW610742(GW0742)等，PPARγ表達(dá)和作用也受多種因素影響［6］。

將培養(yǎng)的心肌細(xì)胞用PPARδ或者過(guò)量的腺病毒介導(dǎo)的PPARδ處理后可激活多種參與FA氧化的PPAR目的基因［13］，如 Cheng 等［19］用 PPARδ 配體(GW0742)處理乳鼠和成體心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)棕櫚酸鹽的氧化率升高，如果用野生型PPARδ配體處理心肌細(xì)胞會(huì)發(fā)現(xiàn)FA氧化率升高，而突變型由于缺乏完整地羧基配體結(jié)合域沒(méi)有此作用。GW0742處理后乳鼠心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)與FA代謝有關(guān)的基因表達(dá)增高，同時(shí)可以恢復(fù)PPARα基因敲除小鼠心肌細(xì)胞FA氧化相關(guān)基因的表達(dá)，說(shuō)明PPARδ可能獨(dú)立于PPARα發(fā)生調(diào)節(jié)作用;PPARδ異構(gòu)體也可以通過(guò)激活自由基清除劑過(guò)氧化氫酶抑制氧化應(yīng)激導(dǎo)致的凋亡而保護(hù)心肌細(xì)胞。

如果用cre/loxP介導(dǎo)小鼠心肌細(xì)胞限制性PPARδ基因缺失，可發(fā)現(xiàn)與FA氧化相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，動(dòng)物出現(xiàn)心臟功能紊亂，心肌細(xì)胞脂肪逐漸積聚，心臟肥大甚至出現(xiàn)充血性心力衰竭，因此心肌慢性的PPARδ缺失可能誘發(fā)脂毒性心肌病變［20］。

3.3 PPARγ與糖尿病心肌病變PPARγ主要分布于脂肪細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的單核/巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞等，調(diào)控與脂肪生成和儲(chǔ)存相關(guān)基因的表達(dá)，在胰島素抵抗(IR)狀態(tài)下可以通過(guò)影響GLUT4和細(xì)胞內(nèi)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的表達(dá)等影響糖脂代謝過(guò)程。PPARγ的配體主要有內(nèi)源性配體，如長(zhǎng)鏈脂肪酸、花生酸類(lèi)(花生四烯酸等)，脂質(zhì)氧化修飾產(chǎn)物(9，13 HODE;12，15-HETE等);還有天然激動(dòng)劑如前列腺素衍生物15-脫氧 -△12，14-前列腺素 J2(15d-PGJ2)及選擇性激動(dòng)劑噻唑烷二酮類(lèi)糖尿病藥物如羅格列酮、吡格列酮等。

PPARγ在心臟的表達(dá)較低，在培養(yǎng)的心肌細(xì)胞用PPARγ激動(dòng)劑處理后并未見(jiàn)升高與脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達(dá)，其在糖尿病心肌病發(fā)病過(guò)程中的作用至今尚未明確，但是體內(nèi)試驗(yàn)表明其可以減少心肌相關(guān)基因的表達(dá)［13］，臨床研究顯示糖尿病冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥患者服用羅格列酮16周，心臟葡萄糖攝取上升，F(xiàn)FAs水平降低［21］。敲除小鼠心臟特異性PPARγ基因，可發(fā)現(xiàn)有輕微的左心室肥大，但并未出現(xiàn)收縮功能障礙［22］。

PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮可以減小冠狀動(dòng)脈阻塞-再灌注心肌梗死范圍，同時(shí)心臟收縮功能改善，炎癥介質(zhì)含量下降，也有研究表明PPARγ在心肌梗死模型缺血區(qū)域蛋白表達(dá)增高［23］。hLpLGPI小鼠用羅格列酮處理后，發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)降低血液和心臟脂肪含量，降低心臟TG攝取，并且改善心臟的損傷狀態(tài);小劑量的PPARα和PPARγ共激動(dòng)劑DRF2655也可以降低老齡小鼠血漿TG含量和心臟TG攝取，保護(hù)心臟［12］。給二尖瓣返流犬模型羅格列酮處理發(fā)現(xiàn)其可以降低心臟脂肪積聚和改善左心室收縮能力，長(zhǎng)期給心肌梗塞后動(dòng)物吡格列酮發(fā)現(xiàn)左心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)，收縮功能增強(qiáng)，致炎因子、代償性肥厚和心肌間質(zhì)纖維化減輕［24］。

研究證實(shí)非噻唑烷二酮類(lèi)PPARγ激動(dòng)劑也可降低血漿FFAs水平，給糖尿病肥胖Zucker大鼠GI-262570，發(fā)現(xiàn)其可以改善高血糖、高血脂和高胰島素狀態(tài)，同時(shí)改善心臟內(nèi)TG積聚，并明顯提高離體工作心臟的產(chǎn)能效率和葡萄糖氧化率。作用機(jī)制可能與降低與PPARα相關(guān)的調(diào)控產(chǎn)物如丙二酰輔酶A、中鏈乙酰輔酶A脫氫酶、長(zhǎng)鏈乙酰輔酶A脫氫酶和?；o酶A氧化酶等表達(dá)，提高GLUT4和GLUT1的轉(zhuǎn)錄有關(guān)［25］。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)DC研究的不斷深入，我們已經(jīng)了解到PPARs在調(diào)節(jié)糖尿病外周和心臟的能量代謝進(jìn)而干預(yù)心臟病變起著重要的作用，研究同時(shí)顯示不同的建模方法與動(dòng)物品系等對(duì)PPARs在心臟的表達(dá)和作用的差異有很大影響，但是導(dǎo)致這些差異的具體的內(nèi)在原因還缺乏相應(yīng)的證據(jù)，這為研究DC機(jī)制提供了新的思路，也對(duì)從代謝角度研制治療DC的藥物有重要的意義。

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