趙紅勉

（河南大學淮河醫(yī)院血液科，河南開封 475000）

難治性老年急性髓性白血?。ˋML）是指年齡大于60歲，經2個療程誘導化療未能獲得緩解的初發(fā)急性髓性白血病或者半年內復發(fā)的急性髓性白血病以及多次復發(fā)的急性髓性白血病患者，該患者通常對多種藥物耐藥。FLAG方案是目前有效化療方案之一，該方案中阿糖胞苷是治療急性髓性白血病的主要化療藥物，阿糖胞苷 （Ara-C）對白血病細胞DNA有直接抑制作用，氟達拉濱（Flu）細胞毒機制主要通過抑制DNA、RNA和蛋白質的合成，促進細胞凋亡，與Ara-C具有協(xié)同作用，可促進Ara-CTP的形成，并增加細胞內Ara-CTP的濃度，使白血病細胞對Ara-C的敏感性增加。G-CSF可通過誘導凋亡的方式加強Ara-C誘導的細胞毒性，同時動員靜息的G0期細胞進入G1期。而且可以縮短老年患者由于化療后骨髓抑制期過長造成的粒細胞缺乏，減少感染的發(fā)生。已有許多臨床研究證實FLAG方案對多種惡性血液病有效[1-2]。國內外使用標準FLAG方案治療難治/復發(fā)性急性髓細胞白血病的CR率達30%～80%，但骨髓抑制嚴重，對老年患者骨髓抑制更重，近年來國內相繼報道了減量FLAG方案治療AML的療效不一，關于在FLAG方案中聯(lián)合阿糖胞苷的劑量目前在國內尚存爭議。但對于老年難治AML報道尚未見到，筆者采用減量阿糖胞苷的FLAG方案治療難治性老年AML 30例?，F(xiàn)將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

30例患者均為本院2007年7月～2009年2月的住院患者，均符合難治性老年AML的診斷標準[3]。其中，M15例，M218例，M44例，M53例，30例患者中，男 21例，女 9例；中位年齡60（60～83）歲。合并高血壓2例，合并腔隙性腦梗死3例，8例患者接受過2個療程的誘導化療未緩解，10例為半年內復發(fā)患者，12例為復發(fā)2次以上患者。

1.2 治療方法

Flu 50 mg/d，靜脈注射 3～5 d，Ara-C 150 mg/d，靜脈滴注5～6 d。氟達拉濱應用前1 d開始應用G-CSF 300 μg/d直至化療結束?；熐昂笱Ｒ?guī)、肝腎功能、血凝四項為骨髓細胞學常規(guī)檢查，化療前行流式細胞儀免疫分型，骨髓細胞學、染色體檢查確診?；熎陂g隔天復查血常規(guī)，第1個療程后，若未達到完全緩解，再進行第2個療程，2個療程結束判定療效。如2個療程未緩解停用本方案?；熎陂g給予水化，補充液體，保證患者尿量每日達2 500 ml以上，同時觀察患者心、肝、腎功能，預防多臟器功能不全的發(fā)生；靜脈應用止吐藥；預防感染及抗感染治療，包括口腔多種漱口水交替漱口、紫外線消毒、住層流室等，同時行血培養(yǎng)，尿或痰培養(yǎng)等尋找感染源。嚴重貧血及血小板低于20×109/L時給予輸血及血小板，血制品為照射過血制品，避免氟達拉濱應用后移植物抗宿主病的發(fā)生。

1.3 療效判斷

按《白血病診斷及療效標準》[3]，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、外周血象及骨髓象，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）及未緩解（NR）三級，CR+PR 為總有效。

2 結果

2.1 療效

完全緩解（CR）13 例，部分緩解（PR）6 例，無效（NR）7例，死亡4例，有效率為63.3%。

2.2 不良反應

30例患者均出現(xiàn)明顯的骨髓抑制現(xiàn)象，其中15例患者出現(xiàn)發(fā)熱，ANC降至0.5×109/L，4例并發(fā)肺部感染，其中有1例行胸部CT雙肺為斑片狀、結節(jié)狀、空洞改變，痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌，應用萬古霉素治療好轉。5例發(fā)熱，感染灶不明，應用廣譜抗生素治療15 d體溫正常。6例并發(fā)尿路感染，20例血小板低于20×109/L，并發(fā)腦出血死亡4例。肝損害2例，為一過性肝酶升高。15例出現(xiàn)惡心、食欲缺乏、嘔吐等消化道癥狀，對癥處理后好轉。所有患者均順利完成化療。

3 討論

近年來，隨著社會人口的老齡化，老年白血病的發(fā)病率逐漸上升，而老年急性白血病中以AML為主，由于老年白血病已失去了骨髓移植的機會，化療則成為治療老年白血病的主要手段。姑息治療并不能延長生存期。目前由于人們經濟條件及生活水平的提高，老年患者及家屬對生存期的延長要求也愈來愈高，由于老年患者大部分合并冠心病或高血壓、腦梗死、糖尿病等疾病，對大劑量化療，強烈化療不能耐受，化療相關死亡率較高，尤其是骨髓抑制期長，易并發(fā)感染，同時由于多臟器功能減退，易出現(xiàn)多器官功能衰竭。而且老年白血病患者多存在遺傳學異常，骨髓增生程度低下，多藥耐藥基因表達，誘導化療多不易緩解，復發(fā)率較高等。雖然近年來隨著對白血病發(fā)病的分子基礎和遺傳特性的深入研究，已開發(fā)出一些極有發(fā)展前途的新藥，如治療急性髓系白血病的抗CD33單抗gem-tuzumab ozogamicin、多藥耐藥抑制物PSC-833、法尼基轉移酶抑制劑zarnestra、ELT-3抑制劑等[4]，可能有望改變老年白血病的療效及化療耐受性。但由于這類藥物價格昂貴，對于大部分患者很難推廣應用。針對以上情況，探討適合老年難治AML有效、毒副作用相對小的化療方案是目前的重要問題。

FLAG方案最先由EStey E等報道，標準方案是由Flud 30 mg/m2，1 次/d；Ara-c 2 g/m2，1 次/d， 后者在前者用藥后 4 h給藥，連用 5 d，G-CSF 300 μg/d，從化療前 12～24 h 開始連續(xù)應用，直到中性粒細胞完全恢復。本資料采用減量Ara-C的FLAG方案化療難治性老年急性髓性白血病獲得有效率為63.3%，出現(xiàn)了4例（7.5%）腦出血死亡，這與老年白血病在原有動脈硬化基礎上加上白血病細胞浸潤可能有關。所有患者均出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，但經對癥治療后均明顯好轉，無一例因骨髓抑制出現(xiàn)并發(fā)癥死亡。而且與相關的臨床報道如AAG、HAG等預激化療治療難治復發(fā)老年急性髓性白血病的臨床療效相比均較高。如刑海燕等[5]應用AAG方案治療難治復發(fā)及老年急性髓性白血病，有效率為61.5%，祝文娟[6]應用HAG方案治療老年急性髓性白血病16例，總有效率為43.8%。

總之，減量FLAG方案是治療難治性老年急性髓性細胞白血病的有效方案[7]，值得臨床推廣應用。但在本資料臨床觀察中有1例老年急性髓性白血病患者血小板降低至0×109/L，雖然經輸照射過血小板，止血等治療，0×109/L持續(xù)21 d，血小板一直未恢復并發(fā)腦出血死亡。復查骨髓細胞細胞學未緩解，原始細胞比例較高，患者血小板低是與氟達拉濱的免疫抑制作用，應用后并發(fā)移植物抗宿主病發(fā)生有關，還是與患者原始細胞比例較高引起有關。關于減量FLAG方案應用后移植物抗宿主病的發(fā)生有待進一步探討。

[1]Borthakur G,Kantaarjianh,Wang X,et al.Treatmendarabine,cytarabine,and granulocyte colony-stimulating factoresults in improved event-free survival[J].Cancer,2008,11(11):3181-3185.

[2]Bashey A,Liu L,Ihasza,et al.Non-anthracycline basemyeloid leukemia aged 60 orolder[J].LeukRes,2006,30(4):503-506.

[3]張之南，沈悌.血液病診斷與療效標準[M].3版.北京:科學出版社，2007:116-121.

[4]Burnett AK,MohiteU.Treatmentofolderpatientswith acutemyeloid leu-kemia new agents[J].Seminars inHematology,2006,43(12):96-106.

[5]邢海燕,歐陽建.AAG方案治療老年及難治復發(fā)性急性髓性白血病臨床療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復,2007,10(4):470.

[6]祝文娟.HAG方案治療老年急性髓性白血病16例療效分析[J].安徽醫(yī)藥,2009,5(5):529-530.

[7]李振麗,王茂生.難治性急性白血病的治療策略[J].中國醫(yī)藥導報,2006,3(15):70.