張忠順 肖和平

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院/上海市結(jié)核病[肺]重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 200433)

按照我國(guó)現(xiàn)行的復(fù)治肺結(jié)核定義[1],復(fù)治是除初治肺結(jié)核以外的所有結(jié)核病病人,是一個(gè)極為復(fù)雜的結(jié)核病患者群體,不同的復(fù)治類(lèi)型形成原因及預(yù)后絕然不同。近20年來(lái)越來(lái)越多的復(fù)治以及耐多藥病人,使我國(guó)的結(jié)核病控制策略的實(shí)施受到威脅。統(tǒng)一的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治化療方案一直看法不一致。根據(jù)我院近3年住院治療的首次復(fù)治病人的臨床資料,研究和分析首次復(fù)治病人的基本情況,旨在掌握此類(lèi)住院病人的基線資料,為制定規(guī)范合理的化療方案,提高治愈率和加強(qiáng)防治管理工作提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 2003年1月—2005年12月期間所有在本院住院的首次復(fù)治病人。

1.2 研究方法 回顧性調(diào)查方法。

1.3 研究?jī)?nèi)容 一般資料、病人來(lái)源、住院原因、臨床表現(xiàn)、合并疾病、細(xì)菌學(xué)、不良反應(yīng)、復(fù)治分類(lèi)及年齡分層情況。

1.4 定義 首次復(fù)治：包括標(biāo)準(zhǔn)方案初治復(fù)發(fā)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā))、標(biāo)準(zhǔn)方案初治失敗(以下簡(jiǎn)稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)失敗)、非標(biāo)準(zhǔn)方案初治復(fù)發(fā)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)非標(biāo)復(fù)發(fā))、非標(biāo)準(zhǔn)方案初治失敗(以下簡(jiǎn)稱(chēng)非標(biāo)失敗)及不規(guī)則化療用藥≥1個(gè)月。

1.5 痰菌檢查 抗酸桿菌染色(AFP)、改良羅氏(Lowenstein-Jensen)及 BACTEC 960培養(yǎng)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2003年1月—2005年12月在本院住院的病人中屬于首次復(fù)治的病人498例(表1),占同期所有住院肺結(jié)核病人的13.1%。其中男性347例,女性151例。年齡最小6歲,最大93歲,平均年齡(50.1±19.3)歲(中位數(shù)49.0)。上海本市居民 308例(61.8%),非上海市居民 190例(38.2%)。體質(zhì)指數(shù)(BMI)≤18.5 kg/m2者184例(37.0%),抗結(jié)核抗體：陽(yáng)性 323例(65.0%),陰性112例(22.5%),未做62例(12.5%)。

表1 2003—2005年收治病人時(shí)間及年齡分布(例)

2.2 臨床表現(xiàn) 咳嗽,無(wú)或輕度323例(64.9%),中重度175例(35.1%)?？忍?無(wú)或晝夜小于10ml者333例(66.9%),大于10 ml者165例(33.1%)。無(wú)發(fā)熱 241例(48.4%),≤37.9℃,151例(30.3%),≥38℃,106例(21.3%)。無(wú)咯血358例(71.9%),少量咯血124例(24.9%),中到大量咯血16例(3.2%)。有明顯盜汗88例(17.7%),乏力141例(28.3%),消瘦120例(24.1%),胸痛 83例(16.7%),氣短127例(25.5%)。

2.3 導(dǎo)致患者住院的原因分析 見(jiàn)表2。

表2 患者本次住院原因分析

2.4 痰菌及耐藥情況 病人入院后常規(guī)做痰抗酸染色、改良羅氏、BACTEC960培養(yǎng),結(jié)果見(jiàn)表 3。其中141例BACTEC960培養(yǎng)陽(yáng)性,進(jìn)一步的耐藥試驗(yàn)顯示鏈霉素(S)耐藥49株(34.8%),異煙肼(H)耐藥66株(46.8%),利福平(R)耐藥 40株(28.4%),乙胺丁醇(E)耐藥35株(24.8%)。同時(shí)耐HR37株(26.2%),耐SHRE18株(12.8%)。

表3 病人治療前痰菌情況n=498(%)

2.5 合并其他疾病及肺外結(jié)核情況 見(jiàn)表4、5。

表4 257例病人存在合并癥的情況

表5 498例中存在肺外結(jié)核的例數(shù)

2.6 抗結(jié)核藥物引發(fā)的不良反應(yīng)發(fā)生情況 本次調(diào)查出現(xiàn)不良反應(yīng)是指在診斷結(jié)核病以后,到本次住院期間任何時(shí)候發(fā)生的抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)。以嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、肝損害、皮疹及第8對(duì)腦神經(jīng)損傷為最常見(jiàn)(表6)。

表6 抗結(jié)核藥物引發(fā)的不良反應(yīng)

2.7 不規(guī)則治療 498例中共有175例(35.1%)有不規(guī)則治療史,包括：(1)非國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)方案;(2)標(biāo)準(zhǔn)方案未完成;(3)間斷治療。原因有：經(jīng)濟(jì)原因4例(2.3%);重視不夠26例(14.9%);不良反應(yīng)54例(30.9%);依從性差28例(16.0%);醫(yī)源性30例(17.1%);其他原因33例(18.9%)。其中醫(yī)源性包括方案組合不合理,過(guò)早停藥,出現(xiàn)耐多藥未及時(shí)更改方案及沒(méi)有宣教等。

2.8 首次復(fù)治類(lèi)型與年齡分布情況 資料完整的病人共420例,見(jiàn)表 7、8。

表7 本市和外地患者年齡分布

表8 本市和外地患者復(fù)治類(lèi)型比較

2.9 地區(qū)差別 上海市肺科醫(yī)院是1所三級(jí)甲等專(zhuān)科醫(yī)院,收治的病人來(lái)自全國(guó)各地,本次調(diào)查非上海市病人包括江蘇、浙江、安徽、江西、四川、河南、遼寧、吉林、黑龍江、西藏、廣東、福建等地來(lái)源的病人,其中前4省的病人約占67.4%。病人有鄉(xiāng)、鎮(zhèn)、市及直轄市、省會(huì)來(lái)的農(nóng)民、工人、機(jī)關(guān)工作人員、學(xué)生、商務(wù)人員及自由職業(yè)者。按數(shù)據(jù)完整的420例統(tǒng)計(jì),本市病人占60%,45歲以上占73.4%,而非上海市病人45歲以下占63.7%(表7)。

3 討論

3.1 總體收治情況 上海市肺科醫(yī)院2003—2005年收治的首次復(fù)治病人以18～45歲及大于60歲2個(gè)年齡段為主(表1)。從入院時(shí)的臨床癥狀及收住院原因上看(表2),大多沒(méi)有典型的臨床癥狀,或者癥狀較輕。因?yàn)榭人?、咳痰、胸痛等非特異性癥狀及發(fā)熱、盜汗等結(jié)核中毒癥狀而收住院的比例明顯下降,因?yàn)橛跋駥W(xué)退步及不確定因素“遵醫(yī)囑住院”的比例有逐漸增加的趨勢(shì),而那些比較確定復(fù)治的因素,如：痰菌復(fù)陽(yáng)或未陰轉(zhuǎn)及因抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)而更改方案,形成復(fù)治比例沒(méi)有變化。結(jié)合入院后的細(xì)菌學(xué)檢查看(表3),涂陽(yáng)的病人占52.8%,培養(yǎng)陽(yáng)性的病人不到30%,說(shuō)明雖然當(dāng)前結(jié)核病的診斷以及復(fù)治病人的發(fā)現(xiàn)和確定依靠臨床癥狀來(lái)判斷的情況在減少,但是由于細(xì)菌學(xué)檢查手段落后的制約和醫(yī)療環(huán)境形成的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)增大,醫(yī)生們不得不依靠某些影像學(xué)改變(雖然這種影像學(xué)改變的不確定性很大)和某些不確定因素(臨床經(jīng)驗(yàn))來(lái)發(fā)現(xiàn)情況和確定診斷,以免漏診漏治而承擔(dān)醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn),所以就出現(xiàn)了較多的菌陰復(fù)治肺結(jié)核病例,這就有可能形成一部分病人的過(guò)診過(guò)治。盡管如此,復(fù)治病人的發(fā)現(xiàn)和確診仍然要依靠以上綜合指標(biāo)。

3.2 導(dǎo)致患者成為復(fù)治肺結(jié)核的可能高危因素

3.2.1 耐藥和耐多藥 498例病人中319例進(jìn)行了BACT EC960培養(yǎng),其中141例培養(yǎng)陽(yáng)性,進(jìn)一步的耐藥試驗(yàn)顯示S,H,R,E耐藥率分別為34.8%,46.8%,28.4%和24.8%。特別是同時(shí)耐HR,耐SHRE比例較高。本結(jié)果與上海市耐藥報(bào)告及全國(guó)流調(diào)結(jié)果相符合[2-3]。如此高的耐藥率對(duì)于目前我國(guó)現(xiàn)行初治病人不做藥敏的傳統(tǒng)做法是個(gè)極大的挑戰(zhàn)。

3.2.2 合并癥及肺外結(jié)核 498例病人中有257例病人存在不同程度的合并癥,占總?cè)藬?shù)的51.7%,其中以合并糖尿病、肝臟基礎(chǔ)疾病及低蛋白血癥最為常見(jiàn)(表4)。另外173例(34.7%)同時(shí)有肺外結(jié)核,最常見(jiàn)的是氣管支氣管結(jié)核(113例),這部分氣管支氣管結(jié)核的診斷是在239例纖維支氣管鏡檢查后發(fā)現(xiàn)的,陽(yáng)性診斷率47.3%(表5)。這部分病人如果沒(méi)有被檢查出同時(shí)有氣管支氣管結(jié)核而采用標(biāo)準(zhǔn)短程化療,結(jié)果多不樂(lè)觀,復(fù)治的可能性增加。所以我們建議對(duì)于氣管支氣管結(jié)核好發(fā)人群,有必要普查纖維支氣管鏡。而且同時(shí)有氣管、支氣管結(jié)核時(shí),療程要延長(zhǎng)。

本調(diào)查有37.0%的病人體質(zhì)指數(shù)(BMI)≤18.5 kg/m2,說(shuō)明這類(lèi)病人基礎(chǔ)情況差,合并癥多,合并有肺外結(jié)核,存在營(yíng)養(yǎng)不良的比例較高。標(biāo)化治療失敗形成復(fù)治的風(fēng)險(xiǎn)就大多了。但是針對(duì)這部分人群我們沒(méi)有相應(yīng)的方案、療程和考核療效以及停藥指標(biāo)。初治時(shí)給與短程化療方案,標(biāo)化使用率提高了,及時(shí)轉(zhuǎn)組率也提高了,但是失敗的風(fēng)險(xiǎn)也就大多了。正如有些學(xué)者指出的,復(fù)治患者的出現(xiàn)不完全是初治不規(guī)律用藥所致,有相當(dāng)一部分是醫(yī)源性的,即不該短程化療的而短程化療[4]!

3.2.3 藥物不良反應(yīng) 498例病人中有81例次在本次住院前后發(fā)生了藥物不良反應(yīng),以嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、肝損害、皮疹及第8對(duì)腦神經(jīng)損傷為最常見(jiàn)(表6)。因?yàn)椴涣挤磻?yīng)使一部分患者用藥不規(guī)則,非標(biāo)準(zhǔn)化,繼而發(fā)展成為復(fù)治。

3.2.4 不規(guī)則治療 498例中共有35.1%的患者有不規(guī)則治療史,其中以藥物不良反應(yīng)為最多見(jiàn),還包括患者個(gè)人因素及醫(yī)源性因素等。提示我們,治愈結(jié)核病化療是基礎(chǔ),管理是保證,沒(méi)有管理的治療是有害的治療。還要加強(qiáng)專(zhuān)業(yè)隊(duì)伍的培訓(xùn),制定規(guī)范而不機(jī)械,個(gè)體化而不是隨意化的方案。

以上可以看出,耐藥、基礎(chǔ)情況差、合并癥多、合并有肺外結(jié)核、存在營(yíng)養(yǎng)不良、藥物不良反應(yīng)及不規(guī)則治療是復(fù)治肺結(jié)核的可能危險(xiǎn)因素,應(yīng)該對(duì)這類(lèi)特殊人群給與足夠的重視。

3.3 年齡和地區(qū)分布特點(diǎn) 從年齡與復(fù)治類(lèi)型分布上看(表7、表8),首次復(fù)治的病例中,非標(biāo)復(fù)發(fā)組和非標(biāo)失敗組顯示很高的比例。進(jìn)一步分析顯示在小于18歲組和大于 60歲組,非標(biāo)比例均大于70%,而以老年組更為突出,可能與這2個(gè)年齡段的病人因?yàn)樯碓?藥物的選擇和藥物的耐受性影響了標(biāo)化方案的使用[5]。而且老年結(jié)核在我國(guó)第四次流調(diào)結(jié)果中顯示,無(wú)論是活動(dòng)性肺結(jié)核患病率還是涂陽(yáng)患病率均隨年齡的增長(zhǎng)呈逐年增加,60～70歲達(dá)到高峰[6]。提醒我們目前的所謂標(biāo)準(zhǔn)方案不應(yīng)包括這2組病人,應(yīng)該加強(qiáng)針對(duì)這2組病人的方案的研究。其他年齡段病人則應(yīng)盡量使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)方案。

值得注意的是18～45歲年齡組在全部首次復(fù)治病人中的比例是最高的。有研究表明,這類(lèi)病人應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案后失敗或者復(fù)發(fā)有可能是耐藥造成的。加上這個(gè)年齡段的人在社會(huì)上工作、學(xué)習(xí)以及家庭的壓力最大,非標(biāo)及不規(guī)則用藥的比例較高,如果痰菌陽(yáng)性,傳播給他人的機(jī)會(huì)比其他病人要多,所以對(duì)這一年齡組病人要給與足夠的重視。

從首次復(fù)治住院人員構(gòu)成上看,上海市本市居民接近2/3,而同期所有住院人員近一半為非上海市病人,根據(jù)上海市調(diào)查同期發(fā)病人數(shù)本市與非本市也約各占一半,如果按照復(fù)治病人常規(guī)比例算,估計(jì)有相當(dāng)一部分非本市首次復(fù)治病人沒(méi)有或者沒(méi)有條件到醫(yī)院來(lái)接受正規(guī)治療,這部分病人可能沒(méi)有得到管理而再次成為傳染源。進(jìn)一步分析表明本市初次復(fù)治病人以45歲以上年齡組(70%)為多,特別是60歲以上占43.7%,符合上海市結(jié)核病人總體中老年人比例(近40%)較高的情況。非本市病人在小于45歲年齡組占60%以上,這部分人員有的是專(zhuān)程到上海來(lái)就醫(yī)的,有的就是分散在上海各地方的務(wù)工者,提示上海市結(jié)核病人管理重點(diǎn)在于本市老年人和非本市人員中18～45歲年齡組病人。

結(jié)核病控制重點(diǎn)在傳染源的控制,但是由于對(duì)細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)手段的局限性,給我們的病例發(fā)現(xiàn)、診斷、評(píng)價(jià)療效帶來(lái)一定難度。我們尚缺乏菌陰復(fù)治結(jié)核的診斷方案,缺乏對(duì)特殊人群的治療方案的研究,因此控制結(jié)核病首先要從初治著手,加強(qiáng)耐藥檢測(cè),加強(qiáng)針對(duì)特殊狀況患者人群,特殊年齡人群方案的研究,一旦形成復(fù)治,要抓住首次復(fù)治的機(jī)會(huì),制定規(guī)范的、合理的、個(gè)體化治療方案,并且要加強(qiáng)治療的管理,提高專(zhuān)業(yè)人員的水平。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì).肺結(jié)核診斷和治療指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2001,24(2)：70-74.

[2]沈鑫,梅建,沈梅,桂曉紅,張祖榮.耐藥對(duì)肺結(jié)核治療效果的影響[J].中國(guó)防癆雜志,2006,28(5)：309-312.

[3]全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組.2000年全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告[J].中國(guó)防癆雜志,2002,24(2)：65-107.

[4]高微微.對(duì)復(fù)治肺結(jié)核患者的規(guī)范化治療和個(gè)體化治療的一點(diǎn)看法[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2004,27(2)：81-83.

[5]肖和平,何國(guó)鈞.新世紀(jì)老年肺結(jié)核防治的重要性[J].老年醫(yī)學(xué)與保健,2003,3(1)：32-33.

[6]嚴(yán)碧涯,端木宏謹(jǐn).結(jié)核病學(xué)[M].北京：北京出版社,2003：290-291.