徐雋瑩 韓登峰 汪惠才

腦梗死約占全部腦卒中的80%左右，平均發(fā)病年齡有下降趨勢，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點，是當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一[1]。急性腦梗死屬祖國醫(yī)學(xué)中風(fēng)病范疇，丹紅注射液是由丹參和紅花經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)工藝精制而成，具有擴(kuò)張腦血管、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、防止血小板過度激活，降低血黏度及腦保護(hù)等作用。近幾年報道使用丹紅注射液治療急性腦梗死的隨機(jī)對照試驗的療效并不十分肯定，為了解其有效性及安全性，特別對丹紅注射液治療急性腦梗死的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)[1]國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的隨機(jī)對照試驗或半隨機(jī)對照試驗。②研究對象診斷標(biāo)準(zhǔn)符合全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并經(jīng)頭顱CT和／或磁共振成像(MRI)證實，病程在14d以內(nèi)。③試驗組采用丹紅注射液和常規(guī)對癥治療措施，對照組采用其他中西藥和常規(guī)對癥治療措施或僅用常規(guī)對癥治療措施，組間具有可比性。

1.2 結(jié)局測量 本研究擬收集的療效指標(biāo)包括：治療結(jié)束時的有效率、神經(jīng)功能缺損程度評分、對血液流變學(xué)的影響以及藥物不良反應(yīng)等。

1.3 檢索策略 以“丹紅注射液”“腦梗死”“中風(fēng)”等為檢索詞，檢索電子資料庫包括：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。手工檢索《社區(qū)中醫(yī)藥雜志》、《中國醫(yī)院用藥雜志》、《中南藥學(xué)雜志》、《吉林醫(yī)學(xué)》、《臨床用藥雜志》、《社區(qū)中醫(yī)藥雜志》、《中國藥房雜志》等醫(yī)學(xué)雜志。補(bǔ)充檢索確定的相關(guān)文章附錄的參考文獻(xiàn)。

1.4 方法學(xué)評價 從隨機(jī)方法、盲法、隨機(jī)方案隱藏、失訪病例及原因、意向治療分析等方面對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行方法學(xué)評價。采用Jadad質(zhì)量評分法，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.5 資料提取 兩名評價員分別單獨評價、選擇試驗．并提取資料，如意見不一致，雙方討論協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 統(tǒng)計分析軟件使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4．2。計數(shù)資料采用比數(shù)比表示(odds ratio，OR)，連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)表示，并給出95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)。對各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)試驗結(jié)果同質(zhì)性較好時(P＞0．05)，采用固定效應(yīng)模型(fixedefects mode1)合并效應(yīng)量，當(dāng)存在異質(zhì)性時，首先排除臨床異質(zhì)性，然后采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects mode1)。敏感性分析依照排除方法學(xué)質(zhì)量低下的文獻(xiàn)、固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行比較，此外，缺失或失訪病例的計數(shù)資料將其視為治療失敗，進(jìn)行敏感性分析，即“最差情況演示”分析。潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖(funnel plot analysis)分析。

表1 納入研究特征

2 結(jié)果

2.1 研究的特征與質(zhì)量 最初檢索確定36篇文章，18篇文章因重復(fù)、非臨床研究或由于研究目的與本系統(tǒng)評價不符被排除，余18篇臨床研究文章用于進(jìn)一步評價。其中臨床對照試驗13篇，隨機(jī)對照試驗18篇。在18篇隨機(jī)對照試驗中試驗組除常規(guī)對癥治療外合用了其他藥物，9篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最終有9篇文章(共計996例病人)納入本系統(tǒng)評價。無一研究報告試驗結(jié)束時的病殘率、生命質(zhì)量，提及退出及失訪情況并進(jìn)行不少于3個月的隨訪。詳見表l。

2.2 臨床療效

2.2.1 近期有效率 有9篇研究(n=996例)報道了治療組與對照組有效率(包括治療有效與無效)的比較，各研究間無異質(zhì)性差異(P=0.55)，合并OR：3.15(95%CI2.22～4.48)有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明應(yīng)用丹紅注射液治療腦梗死可提高臨床有效率。詳見表2。

表2 有效率的Meta分析(固定效應(yīng)模型)

2.2.2 神經(jīng)功能缺損評分 2篇研究(n=136)采用神經(jīng)功能缺損評分，顯示研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.41)，結(jié)果顯示丹紅注射液較對照組可以降低神經(jīng)功能缺損評分(WMD=-4.25，P=0.0005)，95%可信區(qū)間表明神經(jīng)功能缺損評分最低可降低1.86分，最高可降低6.63分。詳見表3。

2.2.3 血液流變學(xué) 4篇研究監(jiān)測了534例病人的血粘度高切值，研究間有明顯異質(zhì)性(P＜0.01)；監(jiān)測了512例病人的血粘度低切值，研究間有明顯異質(zhì)性(P＜0.01)；監(jiān)測了537例病人的血黏度值，研究間有明顯異質(zhì)性(P＜0.01)；有3篇研究監(jiān)測了528例病人的血紅細(xì)胞壓積值，研究間有明顯異質(zhì)性(P＜0.01)。以上四個對血流變學(xué)的研究均存在明顯異質(zhì)性，不能進(jìn)行效應(yīng)量的合并。詳見表4～7。

表3 神經(jīng)功能缺損評分的Mata分析—中藥對照(固定效應(yīng)模型)

表4 對血液流變學(xué)中血粘度高切值的Mata分析

表5 對血液流變學(xué)中血粘度低切值的Mata分析

2.2.4 不良反應(yīng) 有6篇研究[4.5.7-10](n=796)報道了不良反應(yīng)，3篇采用對治療前后的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血壓、心電圖等進(jìn)行監(jiān)測，顯示治療前后上述指標(biāo)未見異常改變。其中3篇[4.5.10]提示在研究過程中未見不良反應(yīng)。1篇[7]報道120例病人中1例出現(xiàn)頭痛，1例出現(xiàn)皮膚潮紅，1例出現(xiàn)消化道癥狀，經(jīng)減慢靜脈滴注速度后癥狀緩解。1篇60例病人[8]在研究中治療組中2例出現(xiàn)血壓不穩(wěn)定，心功能不全，給予對癥處理后好轉(zhuǎn)。1篇[8]400例病人的研究報道有2例出現(xiàn)胃部不適，予對癥處理后癥狀自行緩解。

表6 對血液流變學(xué)中血粘度的Mata分析

表7 對血液流變學(xué)中紅細(xì)胞壓積值的Mata分析

2.2.5 敏感性分析 因所納入9篇研究均為低質(zhì)量研究、未報道退出及失訪病例情況，故無法進(jìn)行剔除低質(zhì)量研究后的敏感性分析及“最差情況演示”分析。

2.2.6 倒漏斗圖分析 倒漏斗圖顯示不對稱，提示存在發(fā)表性偏倚。

3 討論

3.1 臨床療效 上述Meta分析結(jié)果表明，有9篇研究(n=996例)報道了治療組與對照組有效率的比較，各研究間無異質(zhì)性差異(P=0.55)，合并OR:3.15(95%CI2.22～4.48)，表明丹紅注射液治療急性腦卒中可提高近期有效率。但對于急性腦卒中病人而言，如何降低其病死率、致殘率、提高生命質(zhì)量、延長生存時間是治療的重點，因而有必要進(jìn)行較長期的隨訪(超過3個月)。然而，現(xiàn)有研究9篇均未提供近期死亡率，未能提供遠(yuǎn)期相應(yīng)指標(biāo)，故對重要結(jié)局指標(biāo)不能得出肯定結(jié)論。

由于納入研究未采用適當(dāng)方法產(chǎn)生隨機(jī)序列，未使用盲法、隨機(jī)方案未隱藏、樣本量小、僅用替代結(jié)局指標(biāo)、存在潛在的發(fā)表偏倚，故丹紅注射液的臨床有效性可能因此受到夸大。

3.2 研究質(zhì)量

3.2.1 隨機(jī)質(zhì)量 納入的研究中9篇僅在文章中提及隨機(jī)分組，未描述具體隨機(jī)方法。無一篇研究報告使用恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方案隱藏，如中心隨機(jī)、藥房控制的隨機(jī)或序列編碼的密封不透光信封等。

3.2.2 盲法應(yīng)用 9篇研究均對盲法的具體實施方法未加描述。國外方法學(xué)系統(tǒng)評價的研究表明，沒有采用恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)隱藏、沒有采用雙盲法及將退出或失訪病例納入分析將可能導(dǎo)致試驗干預(yù)措施的療效夸大50%。

3.2.3 樣本含量 所有研究均未進(jìn)行樣本含量的計算。9篇研究中3篇研究[4.7.9]的樣本例數(shù)大于100例，其余為小樣本研究。而小樣本的試驗會因為隨機(jī)誤差使試驗結(jié)果發(fā)生偏倚。

3.3 發(fā)表偏倚本評價 所用資料均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，缺乏灰色文獻(xiàn)，倒漏斗圖不對稱提示存在發(fā)表性偏倚，可能與陰性結(jié)果的研究不易發(fā)表、納入研究的方法學(xué)質(zhì)量低下有關(guān)。本系統(tǒng)評價提示丹紅注射液治療急性腦梗死可能有一定優(yōu)勢，但因臨床試驗方法學(xué)質(zhì)量低下直接影響到本系統(tǒng)評價結(jié)論的強(qiáng)度。因而丹紅注射液治療急性腦卒中的臨床有效性及安全性有待進(jìn)一步設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笠?guī)模多中心隨機(jī)試驗證實。

[1]吳兆蘇,姚崇華,趙冬.我國人群腦卒中發(fā)病率、死亡率的流行病學(xué)研究[J].中華流行病學(xué)雜志,2003,24(3):236-239．

[2]中華神經(jīng)科學(xué)會.腦血管疾病分類診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):379．

[3]崔春風(fēng),閆杰.丹紅注射液治療急性腦梗死30例臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥雜志,2008,17(3):288-292．

[4]沈司瓊,喬淑冬,劉薇.丹紅注射液治療急性腦梗死50例臨床分析[J].中國中醫(yī)急癥醫(yī)院用藥評價及分析雜志,2008,8(10):775-776．

[5]程鳳儀.丹紅注射液治療急性腦梗死60例療效分析[J].中國綜合心血管內(nèi)科雜志,1999,6(5):197-200．

[6]周義杰.丹紅注射液治療急性腦梗死臨床觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)雜志,2007,28(4):464-465.

[7]許可.丹紅注射液治療急性腦梗死臨床觀察[J].河北中醫(yī)雜志,2008,30(2):191-192．

[8]張清霄.丹紅注射液治療急性腦梗死30例臨床觀察[J].臨床用藥雜志,2008,5(7):646-647．

[9]巴瑞瓊,胡艷萍.丹紅注射液治療急性腦梗死300例[J].云南中醫(yī)中藥雜志,2008,29(3):66．

[10]王慶,張敏,劉斌,等.丹紅注射液治療急性腦梗死的臨床療效觀察[J].中國藥房雜志,2007,18(24):1889-1890．

[11]龍彩云,袁鋒．丹紅注射液治療急性腦梗死的臨床療效觀察[J].中南藥學(xué)雜志,2008,6(6):758-759.