酈堯旺，陳亞媚，朱光輝

（1.浙江省紹興市中醫(yī)院，浙江 紹興 312000； 2.溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江 溫州 325027）

脂肪乳系由大豆經(jīng)卵磷脂乳化而成，是一種常用的靜脈營養(yǎng)補(bǔ)充劑，能提供人體營養(yǎng)所需的熱量和必需脂肪酸，臨床常用的有10%，20%，30%3種濃度。本品在藥劑學(xué)上屬非均勻分散的O/W型乳劑，與一般的溶液型大輸液相比，影響乳劑型藥物分布和代謝的因素較多；因其常用于不能進(jìn)食的重癥患者，一旦發(fā)生不良反應(yīng)（ADR）大多數(shù)較嚴(yán)重，如出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、高熱、譫妄、昏迷等癥狀，且易與基礎(chǔ)性疾病或并發(fā)癥的癥狀相混淆而采取不適當(dāng)?shù)奶幚?，輕者貽誤治療，重者發(fā)生嚴(yán)重的ADR或致死。筆者收集了脂肪乳致ADR的文獻(xiàn)資料并進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

對1994年至2008年《中國醫(yī)院數(shù)字圖書館期刊全文數(shù)據(jù)庫》進(jìn)行檢索，剔除同一病例在不同期刊的重復(fù)報(bào)道，共收集到有關(guān)脂肪乳致ADR的報(bào)道48篇，涉及患者70例。分別從患者的性別、年齡、基礎(chǔ)性疾病、變態(tài)反應(yīng)史、用藥情況、ADR類型及主要臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.1.1 患者因素

性別與年齡：70例患者中，男 49例（70.00%），女 19例（27.14%），性別不詳2例（2.86%）；年齡從4個(gè)月至82歲，20歲以下 5例（7.14% ），20～40歲 5例（7.14% ），41～60歲 16例（22.86%），61歲以上40例（57.14%），年齡不詳4例（5.71%）。

基礎(chǔ)性疾病：患嚴(yán)重營養(yǎng)不良及大手術(shù)前后不能進(jìn)食30例（42.86%），肝癌及其他惡性腫瘤后期需靜脈營養(yǎng)支持20例（28.57%），腦外傷昏迷及大面積燒傷休克14例（20.00%），肺原性心臟病3例（4.29%）、流行性出血熱、重癥肺炎高血壓伴痛風(fēng)各1例（1.43%）。

既往藥物致變態(tài)反應(yīng)史：既往無藥物致變態(tài)反應(yīng)史者16例，有變態(tài)反應(yīng)史者1例，其余的在文獻(xiàn)中無敘述（但并不表示無變態(tài)反應(yīng)史）。

用藥情況：70例患者中，僅1例在脂肪乳中加入氯化鉀針劑7.5 mL同瓶混合脈靜滴注，50 min后患者出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)及雙上肢淡紅色粟粒大皮疹；其余69例脂肪乳中均未添加任何藥物；單一用藥27例，聯(lián)合用藥43例；文中有滴速描述的12例，其中8例滴速比說明書規(guī)定的偏快，最快1例開始15 min內(nèi)滴速達(dá)40～50滴/min[1]，另1例理論滴注需8 h以上而實(shí)際僅用3.5 h就滴完[2]；使用的脂肪乳除17例是進(jìn)口品牌，其余為國產(chǎn)品牌；10%的脂肪乳發(fā)生ADR最多，20%的次之，30%的最少；用藥劑量成人均沒有超出藥典推薦劑量1～1.5 g/（kg·d）[3]，但存在幼兒高濃度（30%）或連續(xù)使用脂肪乳的現(xiàn)象。

2.1.2 ADR因素

出現(xiàn)時(shí)間及報(bào)道者：使用脂肪乳出現(xiàn)ADR的時(shí)間為用藥過程中 24例（34.29%）；用藥后 30 min以內(nèi) 19例（27.14%），31 min至 1 h者 4例（5.71%），1～24 h者 9例（12.86%），1 d以上 14例（20.00%），最長為66 d。ADR報(bào)道者中有臨床醫(yī)生、藥師及護(hù)士。

臨床表現(xiàn)：有些患者有多種ADR，統(tǒng)計(jì)相對嚴(yán)重的癥狀。70例ADR中，以變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率最高，其次為發(fā)熱、寒戰(zhàn)。特別是4例腦出血患者，滴速較快，應(yīng)用10%脂肪乳2～3 h后出現(xiàn)體溫升高、呼吸增快、血壓逐漸下降，患者先躁動(dòng)后逐漸昏迷，予以降溫、快速補(bǔ)液、升壓、抗感染和吸氧綜合治療無效，均在用藥后4～5 h死于脂肪超載綜合征。ADR具體情況見表1。

轉(zhuǎn)歸：70例患者經(jīng)停藥及對癥處理，治愈或好轉(zhuǎn)65例（70.93%）；死亡5例（7.14%），分別為脂肪超載綜合征死亡4例，彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）死亡1例。

表1 脂肪乳致ADR的臨床表現(xiàn)

2.2 ADR相關(guān)因素分析

2.2.1 機(jī)體因素

從性別來看，男性發(fā)生ADR的比例明顯大于女性（49∶19）。這是由于成人女性的脂肪組織通常比男性多，藥物的脂溶性越高，在脂肪組織中的分布越多，藥物在血液中的濃度則較低，從而對機(jī)體的毒性作用也減輕。因此，臨床使用脂肪乳時(shí)應(yīng)警惕男性患者更易發(fā)生ADR。從年齡看，61歲以上者ADR發(fā)生率最高，這雖然與該人群用藥幾率相對較高有關(guān)，但也提示老年患者應(yīng)慎用脂肪乳，用藥后應(yīng)重點(diǎn)觀察其反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，1例1.5歲男幼兒，給予30%脂肪乳250 mL連用3 d后，致陰莖48 h持續(xù)勃起；另1例3歲男幼兒，給予10%脂肪乳250 mL連用4 d，致陰莖暫時(shí)性勃起且次數(shù)逐漸增多。高濃度的脂肪乳輸入后，血液黏稠度增加，血流變慢，可使陰莖暫時(shí)性勃起；并且脂肪乳的濃度越高，陰莖勃起程度越重，持續(xù)時(shí)間越長。因此，藥典規(guī)定30%的脂肪乳暫不推薦給嬰兒和兒童使用[3]。

2.2.2 用藥因素

配伍：有1例患者在使用脂肪乳過程中，同瓶加入電解質(zhì)氯化鉀針劑后發(fā)生ADR。電解質(zhì)易使乳劑破壞、脂肪凝聚，故規(guī)定單瓶脂肪乳劑內(nèi)不宜加入電解質(zhì)制劑[3]，應(yīng)單獨(dú)給藥。這一點(diǎn)應(yīng)引起臨床足夠重視。

輸注速度：4例死于脂肪超載綜合征患者，原患疾病為腦出血、肥胖且伴高血脂，經(jīng)綜合治療，其基礎(chǔ)性疾病均有好轉(zhuǎn)，但由于較快輸入脂肪乳后4～5 h死亡[4]。因此筆者認(rèn)為，輸注本品時(shí)務(wù)必嚴(yán)格控制滴速，10%脂肪乳開始10 min內(nèi)滴速為20滴/min，然后逐漸增加，可用4 h以上輸注500 mL；20%脂肪乳開始30 min內(nèi)滴速同10%，可用8 h以上輸注500 mL。輸入脂肪乳前應(yīng)對患者病情作全面綜合分析，對于肝腎功能不全、肥胖、高血脂的中風(fēng)患者，輸入脂肪乳應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，必須輸注時(shí)使用前應(yīng)檢查甘油三酯；嚴(yán)密觀察治療反應(yīng)，若發(fā)現(xiàn)體溫升高、呼吸增快、血壓升高或降低，應(yīng)立即停止輸入本品。

脂肪乳濃度：脂肪乳在10%濃度時(shí)發(fā)生ADR的報(bào)道最多，這與其臨床用量較多、ADR文獻(xiàn)報(bào)道也相應(yīng)較多有關(guān)，但并不表示10%脂肪乳的ADR發(fā)生率高。從史惠卿等[5]對某醫(yī)院應(yīng)用脂肪乳的調(diào)查來看，30%的脂肪乳ADR發(fā)生率最高，20%的次之，10%的最少。因此臨床上應(yīng)用高濃度脂肪乳時(shí)，更要警惕發(fā)生ADR的可能。

3 體會

3.1 重視ADR的早期癥狀

表1中前3類ADR（皮膚損害、藥物熱和變態(tài)反應(yīng)）共33例，出現(xiàn)時(shí)間在“用藥中”和“0～30 min”27例，說明ADR早期癥狀應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的重視，及時(shí)停藥、對癥處理，以免發(fā)展成嚴(yán)重后果。長時(shí)間連續(xù)用藥患者一般易發(fā)生肝損害，最短7 d，最長66 d，故提示臨床連續(xù)用藥1周以上最好作脂肪廓清試驗(yàn)及肝功能檢查。

3.2 避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生

中樞神經(jīng)系統(tǒng) ADR 7例（10.00% ），這是由于本品中的乳化劑卵磷脂進(jìn)入腦內(nèi)，迅速發(fā)生水解釋放出膽堿，膽堿在膽堿乙酰化酶催化下生成乙酰膽堿所致。乙酰膽堿是一種中樞興奮性遞質(zhì)，含量增高可引起興奮、躁動(dòng)、譫語等中樞ADR[6]，一般控制滴速或停藥后癥狀即緩解。

3.3 了解基礎(chǔ)性疾病，減少罕見或嚴(yán)重ADR發(fā)生

統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，有1例肺原性心臟病晚期患者由于機(jī)體長期缺氧，紅細(xì)胞增多，血液黏稠度原本就高，加之脂肪乳黏稠，更加重了血液的高凝狀態(tài)和微循環(huán)障礙，使用脂肪乳后代謝產(chǎn)生的脂肪酸造成血管內(nèi)皮損傷，激活凝血系統(tǒng)誘發(fā)DIC，于當(dāng)晚突發(fā)上消化道大出血、休克，經(jīng)搶救無效死亡[7]。因此，嚴(yán)重肺原性心臟病患者應(yīng)慎用本品。另有原發(fā)性肝癌、肝臟轉(zhuǎn)移癌各1例，肝功能均明顯異常，在輸注脂肪乳時(shí)發(fā)生低血糖反應(yīng)[8]。這是由于晚期肝病患者肝功能嚴(yán)重受損，胰島素清除能力下降，同時(shí)肝糖原儲備不足，糖異生能力下降，尤其在空腹饑餓狀態(tài)時(shí)極易導(dǎo)致低血糖發(fā)生。因此，建議臨床對晚期肝病患者避免直接輸注脂肪乳，應(yīng)與葡萄糖混合靜脈滴注，同時(shí)輸注速度不宜過快。還有1例痛風(fēng)病史患者，應(yīng)用脂肪乳先后3次誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。這是由于脂肪乳中的大豆油富含嘌呤，代謝后生成尿酸增多所致，故痛風(fēng)患者應(yīng)慎用脂肪乳[9]。

3.4 加強(qiáng)脂肪乳質(zhì)量監(jiān)控，提高安全性

脂肪乳在制備、儲存過程中若存在或產(chǎn)生較大的乳粒，易被機(jī)體誤認(rèn)為外源性異物，引起免疫反應(yīng)，使ADR發(fā)生率增加，因此提高靜脈乳劑的藥品質(zhì)量顯得尤其重要；另一方面，不同廠家與批號之間的產(chǎn)品也存在安全性方面的質(zhì)量差異。梅丹等[10]對不同廠家的20%及30%的脂肪乳多種指標(biāo)進(jìn)行比較，雖然所測樣品均符合目前國家標(biāo)準(zhǔn)，但反映安全性的指標(biāo)如過氧化物、甲氧基苯胺值、溶血磷脂量等兩個(gè)廠家之間存在明顯差異。不同廠家生產(chǎn)工藝的不同導(dǎo)致安全性指標(biāo)的差異，有增加本品ADR發(fā)生的可能。因此需加強(qiáng)ADR監(jiān)測與進(jìn)一步研究，制定統(tǒng)一且更嚴(yán)格的國家標(biāo)準(zhǔn)，切實(shí)提高藥品質(zhì)量和安全性，最大限度減少ADR的發(fā)生。

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