方 悅王高華胡漢彬蔣田仔劉 璇王曉萍王惠玲白雪光舒 暢

注意缺陷多動障礙兒童的額葉反應(yīng)抑制功能研究

方 悅1王高華1胡漢彬2蔣田仔2劉 璇1王曉萍1王惠玲1白雪光1舒 暢1

目的 使用近紅外光學(xué)成像(fNIRS）技術(shù)研究注意缺陷多動障礙(ADHD）兒童的額葉反應(yīng)抑制功能。方法 采用GO-NOGO任務(wù)對19例ADHD兒童和14名健康對照進(jìn)行測試，用CW5的fNIRS系統(tǒng)進(jìn)行同步掃描。結(jié)果 對照組在NOGO任務(wù)刺激時前額葉氧合血紅蛋白濃度增加強(qiáng)于ADHD組(F=2.11，P＜0.01）；而在GO任務(wù)刺激時兩組間前額葉氧合血紅蛋白值變化無明顯的差異(F=0.82，P=0.73）。結(jié)論 ADHD患兒的反應(yīng)抑制功能不足，并且與額葉功能低下有關(guān)。

近紅外光學(xué)成像 注意缺陷多動障礙 反應(yīng)抑制

注意缺陷多動障礙(attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD）是以發(fā)育過程中出現(xiàn)的注意力下降、沖動、運(yùn)動增多并且存在多種神經(jīng)心理認(rèn)知缺陷為特征的一組征候群。ADHD在各個年齡段均有較高的患病率［1］，明確其發(fā)病機(jī)制對疾病的診斷、治療極為重要。

研究發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能主要包括注意、計劃、工作記憶以及反應(yīng)抑制，并且都與前額皮質(zhì)密切相關(guān)［2］。其中，反應(yīng)抑制可以對無關(guān)的信息進(jìn)行排除，對負(fù)性刺激進(jìn)行干擾和抑制沖動行為，因而反應(yīng)抑制被看做是優(yōu)化認(rèn)知和執(zhí)行功能的關(guān)鍵［3］。國內(nèi)外的研究中，執(zhí)行-不執(zhí)行(GO-NOGO）操作任務(wù)已廣泛用于評估反應(yīng)抑制功能［4］。本研究采用28通道的近紅外光學(xué)成像(fNIRS）分析ADHD患者在反應(yīng)抑制測試過程中額葉腦區(qū)的激活特點(diǎn)，探討ADHD的發(fā)病機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

ADHD組：武漢大學(xué)人民醫(yī)院精神衛(wèi)生中心門診2009年4月—2009年9月符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-IV）ADHD診斷的患者，均由主任醫(yī)師診斷。ADHD組19例(男性14例、女性5例），均為右利手，年齡為8.5～12.4歲，韋氏智力簡測值正常。排除有其他精神障礙、腦器質(zhì)性病變及色盲。

對照組均來自武漢市何家隴小學(xué)的健康兒童。共14名(9名男性、5名女性），均為右利手，年齡為8.5～13.8歲，韋氏智力簡測值正常。無精神障礙、腦器質(zhì)性病變及色盲者。

兩組間年齡(t=1.10，P=0.28）、智商(t= 0.59，P=0.56）、受教育年限(t=1.53，P=0.14）等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，性別構(gòu)成差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.70，P=0.51）。

所有研究對象家長均被詳細(xì)告知研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。

1.2 刺激任務(wù)

采用電子版GO-NOGO任務(wù)測試，所有被試者在7 min內(nèi)完成2輪實(shí)驗(yàn)。每輪實(shí)驗(yàn)包括3個組塊，即：休息30 s、對照60 s、刺激任務(wù)120 s。休息時，要求被試者注視計算機(jī)屏幕，不做其他任務(wù)。對照時，屏幕中央出現(xiàn)1個黑色五角星，要求受試者注視它，不做其他任務(wù)。刺激任務(wù)時，屏幕中首先出現(xiàn)5個五角星，展示時間250 ms，空白屏?xí)r間750 ms；依次如上遞減到1個五角星。隨后出現(xiàn)字母“X”或者“Y”，要求被試者以最快的速度反應(yīng)，看到“X”按右側(cè)鼠標(biāo)鍵(GO），“Y”則不按鍵(NOGO）。出現(xiàn)“X”時，如果按鍵反應(yīng)時間超過1 200 ms則為錯誤，出現(xiàn)“Y”時按鍵也為錯誤。在刺激任務(wù)120 s內(nèi)會出現(xiàn)如上的循環(huán)刺激12次，“X”“Y”的發(fā)生順序已經(jīng)規(guī)定好。每次按鍵后屏幕會顯示反應(yīng)時間，并顯示正確與否，研究者記錄這些行為數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)采集

所有測試任務(wù)均在武漢大學(xué)人民醫(yī)院精神衛(wèi)生中心近紅外光學(xué)成像室完成，所用儀器為CW5 (continuous wave）NIRS系統(tǒng)。fNIRS接收器被設(shè)置在被試者的前額葉，放置于左、右前額葉最低點(diǎn)的接收器對應(yīng)國際上通用的腦電圖描記法10/20系統(tǒng)中FP2和FP1點(diǎn)，探測通道從F1到F28進(jìn)行編碼，共組成28個通道。左、右前額葉各14個通道，檢測前額葉5.7 cm×5.7 cm面積范圍內(nèi)血紅蛋白濃度改變情況，探測深度是皮質(zhì)下0.5 cm(見圖1）。GONOGO刺激任務(wù)和數(shù)據(jù)采集同時開始。采集到的信號先進(jìn)行0.01～0.5 Hz的濾波處理，以去掉高頻噪聲和緩慢漂移的干擾，再通過Homer(Hemodynamic evoked response）軟件把光信號換算成氧合血紅蛋白值。

圖1 光源和接收器的擺放規(guī)則示意圖

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

利用SPSS13.0軟件處理，把兩組間氧合血紅蛋白值做統(tǒng)計學(xué)比較，對符合正態(tài)分布計量資料采用了t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布資料用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05被認(rèn)為兩者間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 行為學(xué)數(shù)據(jù)

兩組間的反應(yīng)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，ADHD組正確率低于對照組。見表1。

表1 ADHD兒童與對照組的GO-NOGO結(jié)果比較 ˉx±s

2.2 fNIRS結(jié)果比較

在GO刺激任務(wù)下，對照組與ADHD組間氧合血紅蛋白(O2Hb）值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z= 1.27，P=0.20）。

在NOGO刺激任務(wù)下，對照組和ADHD組的氧合血紅蛋白值比較有統(tǒng)計學(xué)差異，ADHD組激活下降(Z=2.13，P＜0.05）。并且有2個通道出現(xiàn)明顯的差異，分別是F1(Z=2.84，P＜0.01）、F14(Z= 2.19，P＜0.05）。

表2 19例ADHD和14名對照者GO-NOGO任務(wù)期間28個通道中血紅蛋白均值比較 nmol/L，ˉx±s

3 討論

近紅外光學(xué)成像是20世紀(jì)90年代才出現(xiàn)的新型腦功能成像技術(shù)。將GO-NOGO操作任務(wù)和近紅外光學(xué)成像技術(shù)結(jié)合來研究ADHD在國內(nèi)尚未見報道。比較兩者行為學(xué)的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，ADHD組的正確率低于對照組，但兩組間在反應(yīng)時間上沒有差異。提示GO-NOGO這種操作任務(wù)可以反應(yīng)出ADHD患者反應(yīng)抑制執(zhí)行功能與正常對照組之間的差異。

我們在研究ADHD患者和正常兒童在執(zhí)行認(rèn)知激活任務(wù)GO-NOGO測驗(yàn)時前額葉血紅蛋白濃度的變化結(jié)果顯示：ADHD組在NOGO任務(wù)刺激時前額葉氧合血紅蛋白增加程度弱于對照組；而在GO任務(wù)刺激時兩組間前額葉氧合血紅蛋白濃度變化無明顯的差異。

對于GO任務(wù)刺激時兩組間血紅蛋白濃度變化沒有差異性，認(rèn)為可能是GO刺激主要反應(yīng)運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)的變化，運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)主要位于中央前回而非額葉，所以在額葉區(qū)沒有檢測到差異性。

NOGO任務(wù)刺激主要測試反應(yīng)抑制功能，現(xiàn)有文獻(xiàn)提示與認(rèn)知有關(guān)的fNIRS研究中，氧合血紅蛋白能夠作為局部腦血流變化的最佳指標(biāo)。Barkley［5］在ADHD神經(jīng)心理學(xué)模型中指出：ADHD的持續(xù)注意是指目標(biāo)指向性的堅持，它源于自我調(diào)節(jié)和執(zhí)行功能的相互作用，是行為反應(yīng)抑制功能的結(jié)果。神經(jīng)心理學(xué)研究也顯示注意力和執(zhí)行功能缺陷是ADHD的核心癥狀。其中反應(yīng)抑制可以對無關(guān)的信息進(jìn)行排除，對負(fù)性刺激進(jìn)行干擾和抑制沖動行為，因而反應(yīng)抑制被看做是優(yōu)化認(rèn)知和執(zhí)行功能的關(guān)鍵。近年來隨著技術(shù)的成熟，功能性腦成像研究已經(jīng)將目標(biāo)集中于認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、結(jié)構(gòu)性腦成像技術(shù)確定的相關(guān)腦區(qū)。以往的國內(nèi)外各種腦功能影像學(xué)研究中常用GO-NOGO的任務(wù)范式對反應(yīng)抑制功能進(jìn)行研究［6-9］，絕大多數(shù)結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADHD患者與反應(yīng)抑制任務(wù)相關(guān)的腦區(qū)激活異常。進(jìn)一步研究表明，與對照相比，額葉相關(guān)腦區(qū)的激活出現(xiàn)下降。

ADHD的病因及病理機(jī)制至今尚不明確，對腦損傷患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，額葉受損的患者會出現(xiàn)類似ADHD的癥狀。腦影像學(xué)研究表明，ADHD患者的額葉無論在結(jié)構(gòu)還是在功能上均存在異常［10，11］，提示額葉異?？赡茉贏DHD的病理機(jī)制中起重要的作用。于是有學(xué)者提出ADHD額葉功能紊亂假說［12］。本研究的所有被試者在入組時已經(jīng)排除腦器質(zhì)性病變，而ADHD組在與任務(wù)相關(guān)的激活中顯示出額葉功能減退，也能進(jìn)一步支持此觀點(diǎn)。額葉在生物進(jìn)化史上發(fā)育最晚，此區(qū)神經(jīng)纖維的髓鞘化過程也較遲，髓鞘的作用是包繞神經(jīng)纖維，猶如電線的絕緣體，使傳導(dǎo)不致分散，保證信息集中、完整而迅速的傳導(dǎo)。正常情況下，大約到少年期即可完成髓鞘化，使腦的各個區(qū)域之間的聯(lián)系趨于完善。但ADHD兒童額葉神經(jīng)纖維的髓鞘化明顯延遲。正常腦功能皮質(zhì)區(qū)被激活時，局部腦血流量和氧交換量增加，且被激活的腦區(qū)氧供量大于氧耗量，導(dǎo)致腦功能活動區(qū)皮質(zhì)靜脈血管內(nèi)的氧合血紅蛋白濃度變化量增加。ADHD患兒神經(jīng)纖維髓鞘化過程的延遲，神經(jīng)纖維沖動傳導(dǎo)分散，大腦皮質(zhì)被激活時神經(jīng)纖維傳導(dǎo)的額外耗氧量增加，導(dǎo)致了靜脈血中氧合血紅蛋白濃度的下降。這解釋了為什么他們的活動過多，也解釋了為什么隨著年齡的增長癥狀逐漸減輕。不僅如此，在兩組間氧合血紅蛋白值的比較中我們發(fā)現(xiàn)：ADHD組主要表現(xiàn)F1、F14通道激活的減少，而這兩個通道主要分布在左側(cè)額葉。于是我們推測，左側(cè)額葉在注意的選擇、對不適宜刺激的抑制等功能中起著重要作用，其功能異常會導(dǎo)致抑制不能、易分心等表現(xiàn)。

本研究樣本量較小，所有患者均已經(jīng)接受藥物治療，不能完全排除藥物的影響。今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，針對在疾病治療前后過程中前額葉功能變化進(jìn)行研究。

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(本文編輯：張紅霞）

2010年《上海精神醫(yī)學(xué)》征訂啟事

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Objective：To investigate response inhibition function of the frontal lobe in attention deficit and hyperactivity disorder(ADHD）children by measuring signal with near-infrared spectroscopy(fNIRS）. Methods：Nineteen patients fulfilling diagnostic criteria for ADHD and 14 healthy controls were tested with GO -NOGO task.Functional data were acquired using CW5 fNIRS system.Results：Control group had a higher magnitude of oxygenation in prefrontal lobe in NOGO task(F=2.11，P＜0.01）.There was no significant difference between the two groups in oxyhemoglobin concentration changes in the GO task(F=0.82，P=0.73）. Conclusion：The present results suggest that children with ADHD lack response inhibition，which related to the inferior frontal lobe dysfunction.

Near-infrared spectroscopy Attention deficit and hyperactivity disorder Response inhibition

2009-12-10）

Response inhibition function of the frontal lobe in children with attention deficit and hyperactivity disorder Fang Yue1，Wang Gaohua1，Hu Hanbin2，Jiang Tianzi2，Liu Xuan1，Wang Xiaoping1，Wang Huilin1，Bai Xuegang1，Shu Chang1.1.Renmin Hospital Mental Health Center of Wuhan University，Wuhan 430060；2.Institution of Automation，Chinese Acaclemy of Science，Beijing 100080

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院精神衛(wèi)生中心 430060；2.中國科學(xué)院自動化研究所 100080。通信作者：王高華，電子信箱wanggaohuad @tom.com