王 驕,梅 霞

(重慶市中山醫(yī)院心內(nèi)科 400013)

老年單純收縮期高血壓(isolated systolic hypertension,ISH)占老年高血壓人群半數(shù)以上,是人群中最常見(jiàn)的高血壓亞型,以收縮壓增高和舒張壓降低伴隨脈壓差增大為特征[1]。目前,ISH的發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚,多數(shù)人認(rèn)為其與大動(dòng)脈結(jié)構(gòu)本身有關(guān),即管壁硬化和彈性降低;而是否與血管內(nèi)皮功能相關(guān)目前尚不清楚[2]。高血壓患者多伴隨各種血脂代謝異常,并證實(shí)高脂血癥可加重高血壓患者的內(nèi)皮功能障礙,參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展。他汀類(lèi)藥物除具有調(diào)脂作用外,還有抗炎等作用。本研究通過(guò)對(duì)ISH患者服用阿托伐他汀的療效觀察,探討他汀類(lèi)調(diào)脂藥對(duì)ISH患者血壓和血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選患者來(lái)源于2007年9月至2009年12月期間本院門(mén)診或住院的ISH患者,所有病例均符合JNC7和2005年中國(guó)高血壓防治指南的標(biāo)準(zhǔn),ISH定義為收縮壓(SBP)≥140 mm Hg,且舒張壓(DBP)＜90 mm Hg。高血脂診斷標(biāo)準(zhǔn):總膽固醇(TC)≥5.2 mmol/L,和(或)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高血壓、急性感染、炎癥性疾病、糖尿病、結(jié)締組織病、射血分?jǐn)?shù)小于40%的心力衰竭患者、惡性腫瘤等疾病,以及最近2周服用過(guò)降血脂藥物、腎功能衰竭的患者,近期有急性心肌梗死和使用影響免疫活性藥物的患者。共入選ISH合并高脂血癥患者60例,平均年齡(66.9±6.4)歲,隨機(jī)分為阿托伐他汀10 mg組(A組)和20 mg組(B組)(商品名阿樂(lè),由北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)),各30例。另外入選 ISH 患者(即 C組,血脂正常)30例,按照性別、年齡及血壓水平與阿托伐他汀10 mg組匹配,使兩組在體質(zhì)量指數(shù)、吸煙等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有參加者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 各組患者睡前服用阿托伐他汀(A組10 mg,B組 20 mg,C組 10 mg),1次/晚,治療12周。3組均給予培哚普利加氨氯地平作為降壓基礎(chǔ)治療,必要時(shí)加用噻嗪類(lèi)利尿劑。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1 標(biāo)本采集及生化指標(biāo)檢測(cè) 所有血液樣本均在患者治療前第1天和治療后12周采集,采血前24 h禁酒及高脂飲食,不做劇烈運(yùn)動(dòng)。血液樣本在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取,離心5 min分離出血清,放-50℃保存,分批測(cè)定。ET-1采用放射免疫法測(cè)定,試劑盒由北京東亞免疫技術(shù)研究所提供;NO采用硝酸還原法測(cè)定(試劑盒購(gòu)自上海晶美生物工程有限公司);血脂濃度采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定,根據(jù)Friedewald公式求出LDL-C。

1.3.2 肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能檢測(cè) 檢查在安靜的溫控條件下進(jìn)行。采用PHILIPS iE33型彩色頻譜多普勒超聲診斷儀,探頭頻率為 8～10 MHz,參照 Celermajer等[3]研究方法分別測(cè)定基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D0)和血流速度(V0),及反應(yīng)性充血后的肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)和血流速度(V1)。以上操作均由固定人員實(shí)施,且對(duì)患者的臨床狀況及用藥情況皆不知情。反應(yīng)性充血時(shí)肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化率(FMD)=[(D1-D0)/D0]×100%,該參數(shù)代表肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能,FMD越大舒張功能越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料采用±s表示,配對(duì)和非配對(duì)資料 t檢驗(yàn),兩組以上數(shù)據(jù)比較采用ANOVA方法,各因素間相關(guān)分析采用線性相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 入選患者的臨床特征如表1,各組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、血壓等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;各組患者降壓藥物的使用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(包括鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑等),且所有入選患者在檢查前后均未服用硝酸酯類(lèi)藥物。合并高脂血癥的A組和B組血壓、血脂、基礎(chǔ)FMD、NO和ET-1等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 治療前、后患者的血脂和血壓變化 治療12周后,各組患者的LDL-C和TG水平均明顯降低,A組和B組LDL-C分別降低18.7%和22.4%;TG分別降低14.8%和19.2%(P＜0.05)。治療12周后各組患者收縮壓和舒張壓均顯著性降低,且與A組相比,B組和C組脈壓差改善更明顯(P＜0.05)。C組與A組和B組相比,基礎(chǔ)值FMD、ET-1和 NO水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而給予他汀治療后血脂水平可進(jìn)一步降低外(P＜0.05),FMD、ET-1和NO水平亦可獲得進(jìn)一步改善。治療前各組收縮壓、舒張壓與脈壓差比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療12周后,各組收縮壓、舒張壓與脈壓差均顯著性降低;但B組與A組相比,收縮壓有進(jìn)一步降低趨勢(shì)(P=0.08),而脈壓差和舒張壓兩組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.3 他汀對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響 治療前C組與A組和B組相比,FMD、ET-1和 NO水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療前A組與 B組的FMD、ET-1和 NO水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療12周后FMD分別增加114.7%和142.6%;ET-1分別降低16.7%和32.9%;NO分別增加86.3%和121.6%(P＜0.05)。此外,C組FMD、ET-1和NO水平于治療后均顯著性改善。

2.4 相關(guān)性分析

2.4.1 血脂水平與血管內(nèi)皮功能 單因素相關(guān)分析顯示A組和B組肱動(dòng)脈FMD的改善程度與患者血TC、LDL-C的基礎(chǔ)值無(wú)相關(guān)關(guān)系(r分別為0.08,0.29;-0.22,0.08,P＞0.05);與TC和LDL-C的降低程度無(wú)關(guān)(r分別為-0.18,0.21;-0.29,0.35,均有 P＞0.05)。A組和 B組NO改善水平與患者TC、LDL-C的基礎(chǔ)值無(wú)相關(guān)關(guān)系(r分別為0.02,0.17;-0.05,0.01,P＞0.05);與TC和LDL-C的降低程度無(wú)關(guān)(r分別為-0.18,0.21;0.11,0.18,P＞0.05)。此外,ET-1的改善程度亦與TC、LDL-C的基礎(chǔ)值和降低程度不相關(guān)。

2.4.2 FMD與ET-1和NO 單因素相關(guān)分析提示A組和B組肱動(dòng)脈FM D的改善程度與NO增高和ET-1降低水平密切相關(guān)(r分別為 0.495,-0.495;0.575,-0.475,P＜0.05)。

表1 各組患者基線特征比較

表2 3組治療前、后血壓的變化(mm Hg ±s,n=30)

表2 3組治療前、后血壓的變化(mm Hg ±s,n=30)

各組治療前后SBP、DBP和PP均顯著性降低,P＜0.05;治療后A 、B兩組SBP比較,*:P=0.08;治療后A 、C兩組SBP比較,#:P=0.003;治療后A 、C兩組PP比較,△:P=0.042。

組別SBP治療前 治療后DBP治療前 治療后PP治療前 治療后A 組 157.4±11.7 141.2±13.3 73.9±11.2 69.0±9.7 83.5±6.9 72.2±10.1 B組 158.0±12.7 136.8±14.3* 74.9±14.5 69.8±13.8 83.0±8.4 67.9±12.4 C組 156.9±12.6 134.3±15.7# 74.5±12.3 69.7±9.7 82.4±7.2 65.6±13.7△

3 討 論

高血壓和高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素,二者均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào),而后者本身可導(dǎo)致動(dòng)脈彈性降低和血壓進(jìn)展?；A(chǔ)研究提示,他汀類(lèi)藥物除了調(diào)脂作用外,還具有抗氧化、抗炎和改善血管內(nèi)皮功能等作用[4]。

NO由內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)調(diào)節(jié),是最重要的舒血管活性物質(zhì)之一;ET-1則是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的最重要縮血管活性物質(zhì)之一[5];他汀類(lèi)藥物的多效性不僅體現(xiàn)在抑制HMG-CoA還原酶而降低LDL-C和TC,還可增強(qiáng)NOS活性和mRNA NOS轉(zhuǎn)錄而增高內(nèi)皮細(xì)胞NO水平,也可能通過(guò)抑制類(lèi)異戊二烯的生成而阻斷Rho/Rho激酶信號(hào)通路(Rho、Ras等小G蛋白分子其功能發(fā)揮依賴類(lèi)異戊二烯的生成),導(dǎo)致NO合成增加[6-7]。本研究表明阿托伐他汀能夠顯著降低LDL-C和TC水平,并且呈劑量依賴性,對(duì)血脂正常的ISH患者仍可進(jìn)一步降低。更為重要的是,阿托伐他汀呈劑量依賴性的顯著升高NO水平,并降低ET-1水平,顯著改善血管內(nèi)皮功能。FMD是目前檢測(cè)內(nèi)皮功能穩(wěn)定性和重復(fù)性最好的指標(biāo)之一,FMD也是重要的心血管危險(xiǎn)因素和心血管事件發(fā)生的重要標(biāo)志[8],與莫新玲等[9]的研究一致。研究表明,阿托伐他汀呈劑量依賴性的顯著增高FMD水平,相關(guān)分析提示FMD的改善程度與NO水平增高正相關(guān),而與ET-1水平的降低負(fù)相關(guān),提示FMD作為反應(yīng)血管內(nèi)皮的功能指標(biāo),可能與他汀類(lèi)藥物升高NO和降低ET-1水平相關(guān)。與國(guó)內(nèi)王偉華等[10]的研究不同,本研究相關(guān)分析提示,FM D的改善程度與患者血TC、LDL-C的基礎(chǔ)值不相關(guān);與TC和LDL-C的降低程度也不相關(guān);而且NO和ET-1水平的改善程度與血TC、LDL-C的基礎(chǔ)值和 TC、LDL-C的降低程度均不相關(guān),從另一個(gè)側(cè)面證明了阿托伐他汀改善血管內(nèi)皮功能獨(dú)立于其降脂作用,體現(xiàn)了他汀類(lèi)藥物多效性的特點(diǎn)。

高血壓和高脂血癥均可致其內(nèi)皮功能失調(diào),本研究證實(shí)在ISH患者中,合并高脂血癥的ISH患者其N(xiāo)O和FMD水平更低,而ET-1水平增高。盡管目前一些研究認(rèn)為他汀類(lèi)藥物具有一定的降壓作用[11]。研究表明ISH合并高脂血癥患者給予大劑量阿托伐他汀治療12周后收縮壓有降低趨勢(shì)(P=0.08),但脈壓差和舒張壓兩組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,需要進(jìn)一步大樣本的嚴(yán)格對(duì)照研究探索。

內(nèi)皮功能失調(diào)是動(dòng)脈粥樣硬化的重要表現(xiàn),也是重要的心血管危險(xiǎn)因素。雖然本研究樣本量較小,但研究表明阿托伐他汀類(lèi)降脂效果確切,其改善血管內(nèi)皮功能的作用與其降脂作用不相關(guān),對(duì)血脂正常的患者仍有進(jìn)一步改善的作用,為臨床上ISH合并或不合并高脂血癥的患者他汀類(lèi)藥物治療提供了依據(jù)。

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