王梅云，程敬亮，史大鵬*

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM)放化療的效果，常通過MRI測(cè)量治療前后瘤體的大小變化來評(píng)價(jià)。對(duì)于腦腫瘤，傳統(tǒng)線性測(cè)量方法是把腫瘤假想成一個(gè)橢圓形的病灶，通過測(cè)量腫瘤最大橫截面積，即腫瘤最長(zhǎng)徑和最大垂直徑之乘積，來評(píng)估腫瘤的大小，并以其變化作為早期評(píng)價(jià)治療效果的標(biāo)準(zhǔn)[1]。但GBM多數(shù)形狀不規(guī)則，與假定的橢圓形不一致，且腫瘤內(nèi)易有囊性壞死區(qū)，從而增加了測(cè)量誤差。近年來，隨著MRI成像設(shè)備及腫瘤治療手段的不斷發(fā)展，使得準(zhǔn)確評(píng)價(jià)腫瘤的療效具有更大的臨床意義，故腫瘤的精確測(cè)量已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。而容積測(cè)量軟件得發(fā)展，使腫瘤的容積測(cè)量成為可能。早期的研究表明，容積測(cè)量更具有可重復(fù)性，在測(cè)量腫瘤大小和評(píng)價(jià)療效方面更為可靠[2-7]。本研究旨在比較線性測(cè)量和容積測(cè)量在評(píng)價(jià)GBM治療效果方面的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 受試對(duì)象和成像方法

本研究納入30例(男21例，女9例，發(fā)病年齡21～65歲，平均51歲)經(jīng)病理證實(shí)的GBM患者。每個(gè)患者均有可測(cè)量的強(qiáng)化腫瘤病灶(腫瘤強(qiáng)化灶直徑＞1 cm)。每位患者均行3.0 T MR(TimTrio, Siemens Medical Solutions)掃描。30例患者共進(jìn)行了112次MRI檢查，每次掃描采用相同的參數(shù)，包括增強(qiáng)前和增強(qiáng)后軸位T1WI，參數(shù)如下：TR 600 ms，TE 12 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，共23層，矩陣384×512。增強(qiáng)掃描前以 0.1 mmol/kg ，Gd-DTPA注射速率為5 ml/s 。

1.2 測(cè)量和配對(duì)方法

采用商業(yè)軟件Alice測(cè)量增強(qiáng)后T1WI上腫瘤的容積和最大橫截面積，測(cè)量結(jié)果由兩位有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)放射專家進(jìn)行評(píng)估并一致認(rèn)可。本試驗(yàn)的所有受試者均采用雙盲方法進(jìn)行測(cè)量。

腫瘤最大橫截面積是用Alice軟件計(jì)算腫瘤最大層面上的最長(zhǎng)徑和最大垂直徑之乘積。做容積分析時(shí)，由一位神經(jīng)放射醫(yī)師用Alice軟件勾畫出各個(gè)層面的腫瘤強(qiáng)化病灶。勾畫病灶時(shí)不包括囊變區(qū)以及不強(qiáng)化的出血灶，但出血灶若有強(qiáng)化則被包括進(jìn)去。然后由另一位經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)放射醫(yī)師核對(duì)勾畫的腫瘤強(qiáng)化灶后，由軟件自動(dòng)計(jì)算腫瘤的容積。對(duì)于多個(gè)腫瘤病灶患者，我們采用多個(gè)腫瘤的容積或最大橫截面積之和進(jìn)行分析。

在獲得所有掃描的容積數(shù)據(jù)后，根據(jù)腫瘤緩解情況把MRI掃描進(jìn)行配對(duì)。若患者進(jìn)行了兩次以上的掃描，第一組應(yīng)是兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)間腫瘤容積減少最顯著的，第二組則是腫瘤減少次顯著的，然后依此類推。對(duì)腫瘤容積增加的患者，先將容積增加較少的配對(duì)，然后是增加顯著的，依此類推。最終將112次MRI掃描共配成56對(duì)。

1.3 腫瘤緩解的評(píng)價(jià)

根據(jù)腫瘤緩解情況將其分為4類：完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial response，PR)，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。線性測(cè)量方法反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)為[1]：CR：MRI連續(xù)掃描原有腫瘤病灶消失；PR：腫瘤雙徑乘積減少≥50%；PD：腫瘤雙徑乘積增加≥25%；SD：其他情況。對(duì)于容積測(cè)量方法，根據(jù)James標(biāo)準(zhǔn)[8]，腫瘤容積增加≥40%為PD，腫瘤縮小≥65%為PR，腫瘤病灶完全消失為CR，其他情況則為SD。兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的差異見表1。

表1 線性測(cè)量和容積測(cè)量法評(píng)價(jià)腫瘤緩解的分類標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Def i nition of response categories for different measurement methods

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較兩種測(cè)量方法間的差異，用卡方檢驗(yàn)比較兩種方法評(píng)價(jià)腫瘤緩解的結(jié)果。所有數(shù)據(jù)均以s 表示，用SPSS 11.5軟件包對(duì)參數(shù)做統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于兩種方法評(píng)價(jià)腫瘤緩解結(jié)果不一致的病例，由三位神經(jīng)放射醫(yī)師仔細(xì)研究其MRI圖像中的腫瘤變化，判斷哪種方法更為準(zhǔn)確，并達(dá)成一致認(rèn)識(shí)。

圖1 112例次MRI圖像的線性測(cè)量與容積測(cè)量法所得結(jié)果散點(diǎn)圖Fig 1 Plot of linear versus volumetric method for 112 MR images of 30 patients.

2 結(jié)果

112次MRI掃描的線性測(cè)量和容積測(cè)量結(jié)果分別為1238±689 mm2和11613±5268 mm3。線性和容積測(cè)量方法所測(cè)得的腫瘤大小間有明顯相關(guān)性(r=0.83，P＜0.001)(圖1)。當(dāng)比較56對(duì)間的腫瘤大小變化的百分比時(shí)，相關(guān)性稍有降低(r=0.78，P＜0.001)。根據(jù)腫瘤大小變化的百分比，按傳統(tǒng)的腫瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)而分為CR、PR、SD，PD四類，兩種方法間45對(duì)相同，一致性為80%(表2)，兩者之間無顯著性差異(χ2=1.32，P=0.88)。進(jìn)一步對(duì)兩種方法評(píng)價(jià)不一致的11對(duì)進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)8例容積方法較為準(zhǔn)確(圖2)，3例線性方法較為準(zhǔn)確。

圖2 男性，60歲，GBM復(fù)發(fā)患者。高分辨T1WI，抗血管生成治療前(A)及治療96天后(B)增強(qiáng)T1WI。每次均測(cè)量強(qiáng)化的病灶的最大橫截面積和容積。容積分析時(shí)增強(qiáng)的腫瘤用黑色勾畫。線性法測(cè)量腫瘤縮小55%，為疾病穩(wěn)定(SD)。而容積法測(cè)量(包括所有的增強(qiáng)病灶)腫瘤縮小24%，歸為部分緩解(PR)，能較好地評(píng)價(jià)腫瘤的實(shí)際變化Fig 2 Post-contrast T1WI of a 60-year-old male with recurrent glioblastoma, prior to initiation of antiangiogenic therapy (A)and 96 days later (B). Linear measurement was shown per de fi nition. The enhancing tumor was also outlined in black per typical volumetric analysis. If linear measurement was used to estimate tumor changes, the lesion has shrunk to 55% of its original size, and would be classi fi ed as stable disease. Using volumetric measurements (including all enhancing tissue), the lesion decreased to 24% of its original size, and would be classi fi ed as partial response, which should do better in evaluating true tumor changes.

表2 線性測(cè)量和容積測(cè)量法對(duì)56對(duì)腫瘤緩解的分類情況Tab 2 Response category as determined by linear and volumetric methods for 56 pairs

3 討論

Macdonald標(biāo)準(zhǔn)[1]在臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中廣泛的應(yīng)用于腫瘤的療效評(píng)價(jià)，尤其是GBM二期試驗(yàn)中?；趩我粡骄€測(cè)量的實(shí)性腫瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)也被用于簡(jiǎn)化腫瘤緩解評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]。隨著成像技術(shù)的發(fā)展和新型抗癌藥物的不斷涌現(xiàn)，出現(xiàn)了多種不同的腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]，容積測(cè)量方法以其可預(yù)見的優(yōu)勢(shì)成為關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究比較了線性和容積測(cè)量方法，結(jié)果表明兩者有很好的相關(guān)性，且在評(píng)價(jià)腫瘤緩解情況時(shí)無明顯差異，說明兩種技術(shù)具有可比性。故在臨床應(yīng)用中，當(dāng)容積測(cè)量不現(xiàn)實(shí)時(shí)，線性測(cè)量不失為一種簡(jiǎn)單可行的方法。

盡管線性和容積測(cè)量結(jié)果及百分比變化間均顯示有較好的相關(guān)性，在采用兩種方法評(píng)價(jià)治療反應(yīng)時(shí)，有20%的患者不一致。進(jìn)一步分析這些不一致的病例發(fā)現(xiàn)，11對(duì)有8對(duì)(73%)在評(píng)價(jià)療效時(shí)容積方法比線性法更準(zhǔn)確，這些病例多數(shù)是腫瘤形狀很不規(guī)則，或者腫瘤內(nèi)有囊變或出血灶。然而僅有3對(duì)(27%)在評(píng)價(jià)療效時(shí)線性法比容積方法更準(zhǔn)確。這些結(jié)果是可以預(yù)期的，因?yàn)槔碚撋先S測(cè)量可以更準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤的大小。特別在復(fù)發(fā)GBM中，不規(guī)則腫瘤或腫瘤中有囊變區(qū)很常見。在這種情況下，線性測(cè)量把腫瘤假定為橢圓形會(huì)導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果不夠準(zhǔn)確。而用容積方法測(cè)量不規(guī)則腫瘤的大小時(shí)，可以根據(jù)腫瘤實(shí)際形狀進(jìn)行勾畫，并把囊變區(qū)域去掉，從而更準(zhǔn)確。其次，腫瘤大小一旦發(fā)生變化，容積的百分?jǐn)?shù)變化遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于橫截面積的變化。因此，用容積方法評(píng)價(jià)腫瘤療效更為敏感，從而有利于臨床在早期更好的制定治療方案。如圖2所示，1例GBM復(fù)發(fā)患者，增強(qiáng)掃描顯示腫瘤內(nèi)的囊變區(qū)，治療后腫瘤體積明顯縮小而囊變區(qū)增大。容積方法能很好地反映這些變化，依據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將其歸為PR；而線性測(cè)量方法卻由于腫瘤囊變和腫瘤的形狀不規(guī)則，不能準(zhǔn)確的反映其變化，將其歸為SD。越來越多的研究證實(shí)，同為線性測(cè)量的RECIST標(biāo)準(zhǔn)也存在相似的問題，不能適用于所有類型的腫瘤[11-13]。故在條件許可的情況下，容積測(cè)量應(yīng)該是評(píng)價(jià)各種表現(xiàn)的GBM更可靠的方法。近年來，隨著功能磁共振成像技術(shù)的發(fā)展，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像、灌注加權(quán)成像以及磁共振波譜等技術(shù)也逐漸被用于監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)腫瘤治療效果[14]，但腫瘤大小的變化仍是目前最常用最簡(jiǎn)單的指標(biāo)。

本研究的一個(gè)局限性是測(cè)量的均是增強(qiáng)后強(qiáng)化病灶的大小。對(duì)于行立體定向放射治療的患者，放射性壞死的強(qiáng)化類似于腫瘤的強(qiáng)化，常規(guī)MRI上難以和復(fù)發(fā)的腫瘤相鑒別[15,16]。而且，不強(qiáng)化的腫瘤往往沒有被測(cè)量。雖然測(cè)量強(qiáng)化后的病灶是最適用的標(biāo)準(zhǔn)，但這些測(cè)量結(jié)果并不能完全代表實(shí)際的腫瘤大小，特別是經(jīng)過抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療后的病例，改變了腫瘤的強(qiáng)化，可能不能用于判斷預(yù)后。但是在更好的方法出現(xiàn)以前，測(cè)量強(qiáng)化病灶仍將是最適用的標(biāo)準(zhǔn)。另外，本研究采用的軟件能較好地自動(dòng)勾畫一些病灶，如均勻強(qiáng)化的結(jié)節(jié)，但對(duì)于強(qiáng)化不明顯的散在分布的彌漫性病灶效果不好，需要手工勾畫腫瘤的輪廓。對(duì)于一些鄰近腫瘤的強(qiáng)化灶，如硬腦膜、脈絡(luò)叢、血管等正常解剖結(jié)構(gòu)，需要認(rèn)真的從腫瘤中排除，否則容易造成測(cè)量誤差。本研究中，所有的測(cè)量都經(jīng)過兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)放射醫(yī)師核對(duì)完善，使其盡量準(zhǔn)確，從而最大限度減小了閱片人間的誤差。今后，自動(dòng)或半自動(dòng)勾畫工具的進(jìn)一步發(fā)展和完善，將會(huì)簡(jiǎn)化和標(biāo)準(zhǔn)化腫瘤容積的測(cè)量。

綜上所述，我們的研究結(jié)果表明線性測(cè)量方法與容積測(cè)量方法具有可比性。在腫瘤形狀不規(guī)則或有囊變壞死及出血等情況下，容積測(cè)量方法能更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)腫瘤大小及其變化，在臨床腫瘤試驗(yàn)中可能會(huì)成為一個(gè)有效評(píng)價(jià)腫瘤緩解的方法。

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