張海泉,劉 斌

(美國輝瑞[動(dòng)物保健品]有限公司,上海 長寧 200050)

美托咪啶,化學(xué)名為α-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基-1H-咪唑],具有左旋和右旋兩種立體異構(gòu)體,是一種高效且高度特異的α2-腎上腺受體激動(dòng)劑,臨床上具有非常好的鎮(zhèn)靜和止痛效果。它在34個(gè)國家被注冊使用并在歐洲和北美被廣泛使用[1]。但其左旋體基本不具備活性,因此應(yīng)用右旋體就成了其發(fā)展的必然趨勢。1999年美國FDA批準(zhǔn)右美托咪啶(結(jié)構(gòu)見圖1),其獨(dú)特的作用使其能在圍術(shù)期發(fā)揮良好的鎮(zhèn)靜止痛作用[2],目前已廣泛的應(yīng)用于ICU。α2-激動(dòng)劑作為獸用麻醉藥已有較長的時(shí)間,但美托咪啶在1996年才用于犬貓的鎮(zhèn)靜和止痛。近來更強(qiáng)效的右美托咪啶實(shí)施完全麻醉的可能性越來越明顯[2],但其在國內(nèi)臨床應(yīng)用剛剛開始。為讓更多人熟悉該藥物,本文擬就其作用機(jī)制,鎮(zhèn)靜,止痛,心血管,呼吸系統(tǒng)等幾個(gè)臨床主要關(guān)注的方面綜述如下。

1 作用機(jī)制

α2-受體在介導(dǎo)內(nèi)源性兒茶酚胺作用方面具有重要的生理功能。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、許多心血管功能、喚醒狀態(tài)、大部分的認(rèn)知功能、傷害感受、體溫和許多激素的分泌都受到α2-受體的調(diào)節(jié)。在外周該受體調(diào)節(jié)平滑肌張力、血小板聚集、脂肪分解、胰島素分泌以及腎臟、腸道的電解質(zhì)分泌。在第二信使水平,α2-受體通過G蛋白抑制腺苷環(huán)化酶的活性,在某些情況下通過開放K+通道,抑制Ca2+流入,引起超極化?？偟恼f來突觸前膜α2-受體活化抑制去甲腎上腺素的釋放,停止痛感信號(hào)的傳播[2](圖2),中樞神經(jīng)系統(tǒng)NE對于喚醒是必不可少的物質(zhì),如果阻斷其釋放凈結(jié)果即鎮(zhèn)靜。右美托咪啶作用于脊髓,脊髓上和部分外周神經(jīng)系統(tǒng)相應(yīng)受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸后膜α2-受體活化抑制交感神經(jīng)活性,這樣能降低血壓和心率。兩種結(jié)合起來這些結(jié)果可產(chǎn)生止痛、鎮(zhèn)靜和抗焦慮的作用。右美托咪啶的這種作用可避免多藥物聯(lián)用帶來的副反應(yīng)。

研究表明,美托咪啶對3種α2-受體亞型(α2-A、α2-B、α2-C)具有高度的親和力和激動(dòng)作用,但左旋體只有極弱的部分激動(dòng)作用[1]。除高效以外,它還具高度選擇性,與α1-受體只有極低親和力,與β-受體、多巴胺受體、組胺受體、毒蕈堿受體、5-HT受體和阿片受體實(shí)際無親和力[3]。右旋體的作用約相當(dāng)于其外消旋體2倍(靜脈注射,兩者ED50分別為2,4 μ g/kg)。

1.1 鎮(zhèn)靜作用 右美托咪啶劑量依賴地降低警惕性和運(yùn)動(dòng),誘發(fā)CNS抑制作用。其消旋體具有類似的作用,但強(qiáng)度下降,左旋體無作用。該鎮(zhèn)靜作用主由腦橋和下腦干藍(lán)斑核神經(jīng)元介導(dǎo)[4]。采用經(jīng)典的動(dòng)物模型對這些作用進(jìn)行量化,發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)劑量依賴性減少、巴比妥麻醉時(shí)間延長、旋轉(zhuǎn)的平衡能力受損。其對CNS的抑制作用可被α-2拮抗劑阿替美唑阻斷。最近進(jìn)行的反義和轉(zhuǎn)基因研究表明,其鎮(zhèn)靜/麻醉作用和減少麻醉劑用量作用受到α-2A受體亞型介導(dǎo)[5]。

高劑量右美托咪啶甚至有催眠/麻醉作用,如誘發(fā)大鼠正位反射消失,在其α-2選擇性劑量范圍(0.1～3 mg/kg)內(nèi)作用呈劑量依賴性[6]。在極高劑量(33 mg/kg)下催眠反應(yīng)減少,明顯與其非選擇性劑量對中樞α-1刺激產(chǎn)生的相反作用有關(guān)。

1.2 止痛作用 在小鼠、大鼠、貓、犬、猴和綿羊的脊髓,外周給予右美托咪啶產(chǎn)生劑量依賴性的抗傷害作用。在不同種屬,傷害試驗(yàn)類型及給藥途徑下其誘發(fā)抗傷害作用的ED50值落在相對較窄的范圍內(nèi)[7]。誘發(fā)迅速的抗傷害作用(5～20 min達(dá)峰),持續(xù)1～8 h,與給藥劑量、給藥途徑、傷害試驗(yàn)和動(dòng)物種屬有關(guān)。比較給藥途徑發(fā)現(xiàn)犬和大鼠脊髓給藥的作用強(qiáng)度高于全身給藥,因此介導(dǎo)其抗傷害作用的主要位點(diǎn)是脊髓,是對脊髓α-2受體的繼發(fā)介導(dǎo)作用的結(jié)果。選擇性α-2受體拮抗劑能逆轉(zhuǎn)上述作用,但α-1受體或阿片拮抗劑無逆轉(zhuǎn)作用。在止痛中右美托咪啶誘發(fā)的α-2受體與α-阿片和膽堿能途徑存在協(xié)同的相互作用[8]。

表1 右美托咪啶誘發(fā)抗傷害作用的ED50值(產(chǎn)生50%最大作用的劑量)

1.3 循環(huán)系統(tǒng)作用 對心血管的作用和消旋體相近,右旋體對所有種屬動(dòng)物心血管系統(tǒng)影響相近,通過刺激中樞和外周腎上腺受體作用于心血管系統(tǒng),反映了對中樞(心率、心力和血壓下降)和外周(全身血管阻力和血壓增加)作用的平衡[1]。靜脈注射右美托咪啶對血壓產(chǎn)生雙相作用,平均動(dòng)脈壓和全身血管阻力開始時(shí)一過性增加,隨后出現(xiàn)不同程度的血壓下降。劑量、給藥途徑、給藥的速度、動(dòng)物種屬、生理狀態(tài)(清醒與麻醉)、麻醉的類型均影響其血壓反應(yīng)。快速靜脈注射濃初期產(chǎn)生升壓作用,在減慢速度時(shí)可減少或避免。低劑量(＜3 μ g/kg)引起血壓下降,但高劑量升高血壓。右美托咪啶降低心率的作用受到中樞介導(dǎo),對離體的大鼠心臟和犬的心肺標(biāo)本的研究表明,其對心率沒有直接影響[9]。

右美托咪啶可抑制心肌收縮,但不損傷心肌氧氣供給。在減少心肌能量需求和耗氧量,引起一過性冠狀動(dòng)脈阻塞,以及非缺血組織血流再分布引起的心臟內(nèi)灌流后,其交感神經(jīng)阻滯作用和“抗竊流”(逆轉(zhuǎn)因阻塞引起的血流異常)對心肌恢復(fù)產(chǎn)生有益的作用[10]。一般來講靜脈注射右美托咪啶使腦血管收縮,一般表現(xiàn)為腦血流顯著減慢,腦血管阻力增加,對腦氧代謝率無影響。右美托咪啶使顱內(nèi)壓減弱,尤其是快速靜脈注射后[11]。

1.4 呼吸系統(tǒng)作用 α2-激動(dòng)劑鎮(zhèn)靜過程中可引起不同時(shí)期的呼吸率下降。呼吸抑制常繼發(fā)于CNS抑制之后,但單獨(dú)使用時(shí),即使在亞致死劑量時(shí)呼吸抑制程度比聯(lián)用其他鎮(zhèn)靜劑時(shí)也要少得多。多數(shù)研究中,右美托咪啶對犬和大鼠的呼吸功能無顯著或僅極輕度影響。用清醒的新西蘭白兔靜脈滴注20 μ g/kg,80 μ g/kg 和 320 μ g/kg,10 min,使 PaCO2劑量依賴性增加(最低有效劑量20 μ g/kg),RR減少(最低有效劑量80 μ g/kg)。靜脈滴注1.25～5.0 μ g/kg,10 min,對清醒犬的動(dòng)脈血壓沒有顯著影響,但RR顯著減少[12]。清醒猴皮下注射右美托咪啶 1 ～ 32 μ g/kg(最低有效劑量 :大約為 3 μ g/kg)產(chǎn)生劑量依賴性呼吸抑制作用。

1.5 肌肉組織的影響 右美托咪啶有松弛肌肉功能。伴隨于鎮(zhèn)靜作用的肌松是由于抑制脊髓神經(jīng)元間水平的α2-受體,對于獸醫(yī)臨床來說這是其優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)用右美托咪啶鎮(zhèn)靜的犬有肌顫的報(bào)道,這種情況在嘈雜環(huán)境下發(fā)生率更高,推測可能是由于動(dòng)物對聲音敏感。

2 結(jié)語

右美托咪啶作為一種α2-激動(dòng)劑,具有良好的鎮(zhèn)靜、止痛和肌松作用以及降低其他麻醉藥劑量和血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等特點(diǎn),為獸醫(yī)臨床提供了一種可靠的輔助麻醉劑。呼吸麻醉中能明顯減少異氟醚等氣體麻醉劑的用量。其主要的不良反應(yīng)即給藥初期血壓升高和隨后的心搏遲緩對于健康犬貓是可以耐受的。阿替美唑作為美托咪啶及其異構(gòu)體的特異的配套拮抗劑,為其在獸醫(yī)臨床更安全的應(yīng)用提供了方便之門。

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