程 凱 ，賈 萍 ，徐，唐 堯 ，胡海波

（1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041； 2.四川省婦幼保健院，四川 成都 610013；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041）

環(huán)孢素A（cyclosporine A，CsA）為11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽，是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，現(xiàn)被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療同種異體器官移植或骨髓移植的排斥反應(yīng)，還常用于治療其他免疫抑制劑無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病[1]。但由于CsA治療窗狹窄，個(gè)體差異較大，藥品不良反應(yīng)（ADR）明顯，因而其應(yīng)用受到限制。筆者就國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的CsA所致ADR病例進(jìn)行系統(tǒng)分析，了解其臨床特征及相關(guān)因素，供臨床參考，以盡量避免其ADR發(fā)生，降低藥源性疾病的發(fā)生率。

1 資料與方法

檢索《中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫》、《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫》及《中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫》1980年至2008年以來收載的關(guān)于CsA所致ADR的文獻(xiàn)，按ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病例進(jìn)行篩選。共得到符合標(biāo)準(zhǔn)的病例72例，涉及文獻(xiàn)30篇。分別統(tǒng)計(jì)患者性別、年齡，ADR累及器官或系統(tǒng)、出現(xiàn)時(shí)間、轉(zhuǎn)歸及防治等信息。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡

72例ADR中，患者男51例，女21例；年齡最小9歲，最大73歲，平均 38.6歲，其中 1～14歲 4例（5.56% ）、14歲以上 68例（94.44% ）。

2.2 ADR累及器官或系統(tǒng)

CsA所致ADR以神經(jīng)系統(tǒng)損害、牙齦肥大、泌尿系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害居多，具體情況見表1。

表1 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.3 ADR出現(xiàn)的時(shí)間

72例ADR中，出現(xiàn)時(shí)間小于1 d者6例（8.33%），2～10 d者 6例（8.33%），11 d～1月者 11例（15.28%），2～6月者 21例（29.17%），7月～1年者10例（13.89%），1年以上者8例（11.11%），時(shí)間不明者10例（13.89%）。

2.4 ADR的轉(zhuǎn)歸與防治

CsA所致ADR一般較嚴(yán)重，如不妥善治療，死亡率較高（11例，占15.28%）。因此，ADR出現(xiàn)后應(yīng)立即減量（8例）或停藥（31例），并采取相應(yīng)的對(duì)癥治療措施。同時(shí)，用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝腎功能。對(duì)于牙齦肥大者，可予以甲硝唑治療[2]。72例中，好轉(zhuǎn)57例，死亡11例，不明5例。CsA引起的嚴(yán)重ADR主要造成患者腦、肝、腎等重要臟器損害，進(jìn)而導(dǎo)致多器官衰竭，直至死亡。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關(guān)系

ADR多發(fā)生于14歲以上的成年人，多為肝、腎移植術(shù)后使用CsA所致。男性發(fā)生率多于女性，這與肝腎疾病的本身發(fā)病特點(diǎn)有關(guān)，男性患者給藥機(jī)會(huì)多，ADR發(fā)生的可能性就大。

3.2 ADR累及器官或系統(tǒng)

ADR主要累及神經(jīng)、泌尿、消化系統(tǒng)及牙齦。CsA的神經(jīng)毒性多表現(xiàn)為頭痛、視物模糊及誘發(fā)癲癇，其發(fā)生與低膽固醇血癥、血腦屏障功能紊亂及嚴(yán)重的肝功能衰竭等因素有關(guān)。泌尿系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為腎毒性，分為急性和慢性兩種。急性腎毒性主要與CsA促進(jìn)腎小球旁細(xì)胞合成腎素，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）有關(guān)；慢性腎毒性與CsA直接或間接促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）等多種細(xì)胞因子表達(dá)，引起腎間質(zhì)纖維化等有關(guān)。消化系統(tǒng)損害主要為肝毒性，表現(xiàn)為鞏膜及皮膚黃染、食欲不振、疲勞乏力。CsA能干擾膽鹽依賴性和膽鹽非依賴性膽汁流，出現(xiàn)膽道阻塞性肝病的表現(xiàn)[3]。牙齦增生是另一主要的ADR。有研究發(fā)現(xiàn)，CsA使5α-二氫睪酮（5α-DUT）合成增加，活化5α-DUT可特異性激活成纖維細(xì)胞，從而導(dǎo)致膠原合成增加和成膠原酶活性降低，引起牙齦的改變[4]。此外，環(huán)孢素A的ADR還包括皮膚及呼吸系統(tǒng)損害、貧血、血壓升高等。

3.3 ADR發(fā)生的時(shí)間

CsA所致ADR在10 d以后發(fā)生的較多（83.33%），甚至長(zhǎng)達(dá)1年后（11.11%）。說明CsA所致ADR潛伏期長(zhǎng)，臨床應(yīng)注意長(zhǎng)時(shí)間觀察，做好用藥監(jiān)護(hù)工作。

3.4 ADR的防治

CsA所致ADR多較嚴(yán)重，當(dāng)警覺有相關(guān)ADR發(fā)生時(shí)，應(yīng)立刻減量或停藥，同時(shí)給予相應(yīng)的治療。CsA在使用過程中，應(yīng)避免與其他腎毒性藥物如氨基苷類、兩性霉素B等合用。與酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類、強(qiáng)力霉素等合用可增加CsA血藥濃度，故CsA應(yīng)減量[5]。鈣拮抗劑、微血管擴(kuò)張劑山莨菪堿、川芎嗪、丹參能改善腎缺血，減少CsA引起的腎中毒[6]。對(duì)肝毒性的常規(guī)處理方法是給予保肝、護(hù)肝藥，如肝泰樂、聯(lián)苯雙酯[1]。對(duì)于牙齦增生者，采用甲硝唑和阿奇霉素有明顯效果[1]。CsA的神經(jīng)毒性多為可逆性，及時(shí)停藥癥狀多可緩解。若有癲癇發(fā)生時(shí)，可用抗驚厥藥物治療，如苯妥英鈉[7]。在使用CsA時(shí)，監(jiān)測(cè)血藥濃度是十分必要的。根據(jù)血藥濃度科學(xué)地調(diào)整CsA的給藥劑量，使給藥個(gè)體化、合理化、安全化，這樣可大大降低CsA毒性反應(yīng)的發(fā)生率。

[1]劉 斌.環(huán)孢素A的不良反應(yīng)及防治[J].安徽醫(yī)藥，2002，6（4）：85-86.

[2]王樹義.腎移植術(shù)后環(huán)孢素A所致牙齦肥大的治療[J].沈陽部隊(duì)醫(yī)藥，1997，10（6）:547.

[3]李光輝.環(huán)孢菌素在器官移植中的肝臟毒性[J].藥學(xué)情報(bào)通訊，1991，9（1）:16-17.

[4]李 明.環(huán)孢霉素A引起牙齦增生的研究進(jìn)展[J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2000，16（2）:71-72.

[5]陳迎章.環(huán)保菌素A的副作用及其防治[J].臨床兒科雜志，1998，16（5）：354-355.

[6]許世躍.環(huán)抱菌素A的腎臟毒性[J].國(guó)外醫(yī)藥·抗生素分冊(cè)，1990，11 （4 ）:306-309.

[7]畢曉瑩.環(huán)孢霉素的神經(jīng)系統(tǒng)毒性[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)，2004，31（6）:519-522.