陸奕宇， 蘇式兵

（上海中醫(yī)藥大學中醫(yī)復雜系統(tǒng)研究中心，上海 201203）

乳腺癌作為威脅婦女健康的最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在中國呈明顯上升趨勢。特別是城市地區(qū)，乳腺癌的發(fā)病率和死亡率占女性最常見惡性腫瘤的前三位。雌激素是一種生理性激素，適量的雌激素，有利于減輕更年期癥狀、防止生殖器萎縮、減慢老年性骨質(zhì)疏松癥的進程。乳腺癌與雌激素關(guān)系密切，乳腺上皮細胞高強度接受雌激素的刺激即會引起乳腺癌的發(fā)生。雌激素在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中，能夠增加腫瘤的侵襲性，直接或間接促進乳腺癌細胞的增殖［1］。植物雌激素是一種在結(jié)構(gòu)、功能上與雌激素相似的植物源性物質(zhì)。有關(guān)植物雌激素的大量流行病學研究指出大豆攝入量高的國家乳腺癌發(fā)生率低［2］，這可能與大豆中含有大豆苷元等植物雌激素有關(guān)。近年來的研究表明，一些含有植物雌激素成分的中藥具有影響內(nèi)源性雌激素合成、抗增殖、誘導細胞凋亡等生物學效應。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)植物雌激素具有許多潛在的益處，但其作用機制、安全性等問題，尚待進一步的研究。本文就近年來中藥中植物雌激素對乳腺癌的影響作一綜述。

1 植物雌激素結(jié)構(gòu)和分類

植物雌激素是一類天然存在于植物中的非甾體類（雜環(huán)多酚類）化合物，結(jié)構(gòu)及生物活性均類似于雌激素。依據(jù)分子結(jié)構(gòu)的不同，植物雌激素被分為四大類［3］，其代表種類及分布見表1。

2 植物雌激素流行病學研究

近年來流行病學的調(diào)查研究表明:亞洲國家大豆的消耗量遠高于歐美而乳腺癌發(fā)病率較低，推測與大豆中所含有的植物雌激素對人類的保護作用有關(guān)［4］。據(jù)估計，亞洲居民異黃酮平均攝入量約20～50 mg/d。美國成年人居民的攝入量只有0.15 ～3 mg/d，歐洲居民則更低，為0.49 ～1 mg/d［5］。

流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)素食人群中激素相關(guān)性腫瘤的發(fā)病率較低，如亞洲人中乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌和卵巢癌的發(fā)病顯著低于西方人，其中日本人的發(fā)病率最低;移居西方的日本人如保持其傳統(tǒng)膳食習慣，發(fā)病率并不增加，否則將升至與當?shù)鼐用裣嗤?。日本民族的傳統(tǒng)膳食中豆制品比例甚高，這無疑與其腫瘤的低發(fā)病率有關(guān)。在2010年發(fā)表于JAMA的研究［6］中，研究者在為期7年的研究過程中，針對5 042名于2002年3月至2006年4月間診斷為乳腺癌患者的婦女進行治療及飲食攝入的跟蹤隨訪。研究表明，大豆及大豆異黃酮的攝入能明顯降低乳腺癌患者的死亡率與癌癥復發(fā)率。

表1 植物雌激素的種類、分布及代表化合物結(jié)構(gòu)示意圖

3 植物雌激素對機體內(nèi)雌激素水平的影響

雌激素的合成需要多種生物酶的參與，如芳香化酶（CYP 19）、17α－羥化酶（CYP17）、17β－羥基甾體脫氫酶（17β－HSD）、甾體硫酸酯酶（STS）等［7，8］。內(nèi)源性合成的雌激素與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，通過抑制雌激素合成相關(guān)酶的活性可減少雌激素的合成，對控制乳腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有積極的意義。植物雌激素即可通過抑制17β－HSD、CYP 19等酶干擾雌激素的合成，從而改變腫瘤生長所需要的雌激素環(huán)境。在已發(fā)現(xiàn)的植物雌激素中，黃酮與二氫黃酮抑制CYP－19的效果最佳，異黃酮也具有一定抑制芳香化酶的功效［9］。

植物雌激素對乳腺癌的預防作用還可能是通過抑制促性腺激素排出，延長月經(jīng)周期的卵泡期而起作用。較長的月經(jīng)周期能使一生暴露于黃體期的雌二醇水平較低，這與絕經(jīng)前后乳腺癌危險度低密切相關(guān)。Ishiwata N等［10］的研究證實，圍絕經(jīng)期婦女攝入大豆異黃酮可以導致血液中雌激素水平變化，并伴有月經(jīng)周期的改變。Kumar等［11］進行的研究中，68位婦女連續(xù)3個月服用40 mg/d的異黃酮后，月經(jīng)周期平均增加了3.52 d，濾泡期平均增加1.46 d。Lee等［12，13］發(fā)現(xiàn)一定濃度的Rb1和Rh1可以激活MCF－7人乳腺癌細胞中雌激素熒光酶報告基因的轉(zhuǎn)錄。由此可見，某些人參皂苷單體具有植物激素作用，可通過與甾體激素受體結(jié)合，調(diào)節(jié)類激素分泌，并激活或抑制受體基因的表達，從而調(diào)節(jié)腫瘤細胞代謝。

4 植物雌激素與雌激素受體（ER）關(guān)系

雌激素主要通過與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合而發(fā)揮作用。ER為核受體，一旦配體與ER結(jié)合，ER即形成二聚體，并與靶基因啟動子序列內(nèi)的增強子序列雌激素應答元件（Estrogen Responsive Element，ERE）結(jié)合而誘導靶基因表達［14］。雌激素受體包括ERα、ERβ兩種亞型，盡管兩種受體亞型的許多生物學活性相似，但其組織分布有較大差異。有研究表明，ERβ和ERα在組織中表達量的比例有望可作為乳腺癌診斷標準之一。在正常乳腺組織中，兩種ER亞型均有分布，ERβ占優(yōu)勢，當二者比例發(fā)生改變時可能導致腫瘤的發(fā)生，在乳腺腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，ERα升高ERβ降低，ERα 和 ERβ 比值升高［15］。

植物雌激素在體內(nèi)具有雙向調(diào)節(jié)作用。一方面，植物雌激素在體內(nèi)能夠與ER相結(jié)合，不同種類的植物雌激素與ER結(jié)合的親合力不同而顯示出不同的作用效能。當植物雌激素使用足夠的劑量，它可以產(chǎn)生與體內(nèi)雌激素相似的效能［16］。另一方面，植物雌激素也可對靶細胞產(chǎn)生抗雌激素作用。這一作用的主要機制被認為是競爭性抑制的結(jié)果。

植物雌激素對兩種ER亞型具有不同的親和力。植物雌激素對ERβ的選擇性激動揭示了其可能不通過ERα通路的經(jīng)典途徑而發(fā)揮抑制增殖作用。異黃酮與ERβ的親和力遠大于ERα，異黃酮濃度越高，ERβ的轉(zhuǎn)錄活性越高，故認為植物雌激素與內(nèi)源性雌激素具有不同的組織或器官特異性。雌二醇則與ERα及β有同樣的親和力。染料木黃酮和大豆苷元均可通過ERα和ERβ激活ERE報告基因的轉(zhuǎn)錄［17］，但是植物雌激素對ERβ的競爭性結(jié)合作用強于ERα［18］，如香豆雌酚、大豆苷元等與ERβ的親和力分別約是ERα的7和5倍。染料木黃酮與ERβ的親和力比與ERα大7～30倍［19］。也有報道發(fā)現(xiàn)少數(shù)植物雌激素與ERα和ERβ親和力基本相同，或?qū)Rα的親和力較強，如Browns等［20］通過實驗觀察到白黎蘆醇對ERα和ERβ有相似的親和力。

5 植物雌激素對乳腺癌細胞增殖的影響

雌激素在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，并直接或間接促進癌細胞的增殖。多數(shù)植物雌激素可以與ER相結(jié)合而發(fā)揮一定的雌激素效應，另一方面，當體內(nèi)雌激素濃度較高時，植物雌激素因可以與內(nèi)源性雌激素競爭結(jié)合ER，表現(xiàn)出雌激素拮抗作用，在細胞實驗中這種雙相現(xiàn)象取決于植物雌激素的濃度。

在MCF－7（ER陽性）細胞中，虎杖含有的白藜蘆醇在低濃度下10－8～10－5mol/L表現(xiàn)出劑量依賴性的促進 MCF－7細胞增殖，高濃度則表現(xiàn)出強烈的抑制作用［21］。Genistein在濃度 ＜10 μmol/L的條件下，刺激 MCF－7細胞生長，其IC50值從10到50 μmol/L［22］。在ER陰性細胞株中，不存在上述情況，白藜蘆醇在10 nmol/L濃度下即可抑制MDA－MB－468（ER 陰性）細胞［20，23］。另如趙丕文等［24］研究發(fā)現(xiàn)包括紅花、川牛膝、丹參、淫羊藿、補骨脂、菟絲子等6種中藥，具有植物雌激素獨有的雙相效應。此外，補骨脂、蛇床子、甘草等中藥中含有的補骨脂素［25］、蛇床子素［26］、甘草提取物［27］，卷柏提取物［28］以及當歸、澤瀉、川芎、牡丹皮、桂枝等［29］也被報道具有影響乳腺癌細胞增殖的現(xiàn)象。

植物雌激素對腫瘤的影響作用可能與其影響多種細胞凋亡，細胞周期相關(guān)蛋白有關(guān)。葛根黃酮能夠阻滯多種乳腺癌細胞于 G2/M 期，包括 HS578T，MDA－MB－231 和 MCF－7 并通過激活 capase－途徑來促進細胞凋亡［30］。Choi EJ［31］發(fā)現(xiàn)馬雌酚 Equol可以在乳腺癌細胞株 MDA－MB－453中通過caspase－9 和 cytochrome 引起細胞凋亡。Ying［32］證實植物雌激素的細胞增殖作用是使T－47D乳腺癌細胞進入S期，增加細胞的DNA合成，而抑制作用是阻止細胞停滯在G2/M期檢查點上，并且其抑制作用伴隨P53明顯增加。

6 植物雌激素與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移

大量實驗證實植物雌激素可以抑制化學藥物誘導的乳腺癌。染料木黃酮和白藜蘆醇均能夠抑制DMBA（二甲基苯蒽）誘導的乳腺癌［33］。Zhou等［34］的實驗結(jié)果表明染料木黃酮是血管新生抑制劑。人參皂苷Rb1通過ERβ調(diào)節(jié)色素上皮細胞衍生因子（PEDF）抑制內(nèi)皮管狀結(jié)構(gòu)生成，從而達到抑制血管生成的效果［35］。Wichai等［36］采用 7，12－DMBA 誘導SD雌性大鼠獲得乳腺癌，將野葛根Pueraria Mirifica研磨成粉末勻漿處理，連續(xù)灌胃四周，發(fā)現(xiàn)大鼠腫瘤體積減小，并發(fā)現(xiàn)野葛根中植物雌激素競爭結(jié)合ERα并抑制ERα的合成。Mishra P等［37］用DMBA給出生50天的小鼠灌胃，誘導乳腺癌模型，按出生后的不同時間段喂食鷹嘴豆芽素A，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種大豆提取物可以通過抗氧化及對雌激素合成酶的抑制作用來達到抑制腫瘤的目的，同時此實驗結(jié)果證實青春期前攝入植物雌激素可預防成年后乳腺癌的形成。

但是，也有學者在相應的研究中得出了相反的結(jié)論，如Ju YH等［38］在切除卵巢的雌性裸鼠體內(nèi)注入低劑量的雌二醇模擬絕經(jīng)后婦女的體內(nèi)雌激素水平，采用注入MCF－7細胞的方法建立乳腺癌模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在雌二醇存在的情況下，荷瘤裸鼠攝入染料木黃酮，腫瘤的生長并未得到抑制。Allred［39］的研究也得出了類似的結(jié)論，研究者將乳腺癌細胞MCF－7植入裸鼠，發(fā)現(xiàn)染料木黃酮和大豆苷元能夠促進腫瘤的生長。

從這些研究不難看出，在動物模型中，當動物處于幼年時期攝入某些植物雌激素的確可以抑止腫瘤的生長;但同時也有部分研究發(fā)現(xiàn)植物雌激素有可能通過ER途徑等誘導乳腺癌。這些研究結(jié)果的不一致為深入研究植物雌激素與乳腺癌的關(guān)系提供了參考。

7 植物雌激素與細胞信號傳導通路

大量研究證明，ER參與了細胞周期，增殖，凋亡以及基因表達等一系列生理過程，而一些植物雌激素也被證實可以通過ER來調(diào)控這些生理過程。

ERK/MAPK信號轉(zhuǎn)導途徑在乳腺癌發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。例如，雌激素促進乳腺腫瘤細胞的增生和遷移涉及到ERK的持續(xù)活化體內(nèi)外動物實驗表明，ERK的過度激活與乳腺癌細胞在小鼠體內(nèi)成瘤、轉(zhuǎn)移、侵襲力密切相關(guān)［40］。參與ERK信號通道的各級分子都有可能成為治療乳腺癌的潛在靶分子。Kang K等［41］發(fā)現(xiàn)植物雌激素射干苷（Tectoridin）能夠通過ERK途徑和激活cAMP來引起雌激素樣作用。

核轉(zhuǎn)錄因子NF－κB在與炎癥相關(guān)的基因調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。當細胞受到外界因素刺激時胞質(zhì)內(nèi)NF－κB與抑制蛋白（IκB）分離并活化，進人細胞核內(nèi)與DNA結(jié)合啟動基因轉(zhuǎn)錄。白藜蘆醇和染料木黃酮在多種腫瘤細胞中能夠抑制NF－κB 的表達［42］。染料木黃酮在 MDA－MB－231 細胞中通過MEK5/ERK5/NF－κB 通路抑制細胞生長并誘導凋亡［43］。

8 討論

中藥藥理研究證實很多中藥的藥效成分含有植物雌激素類成分。如葛根含有的葛根黃酮、丹參含有的丹參酮Ⅱ等，除了原有已知的功效外，都具有植物雌激素的活性。植物雌激素抗癌，預防癌和誘導癌癥均有研究報道，如何正確的認識植物雌激素的作用，需要對此類中藥有效成分及其臨床應用有待進行系統(tǒng)的研究。

中藥中的植物雌激素抗癌，預防癌可能通過以下機制:（1）抑制雌激素合成相關(guān)酶如CYP 19，17β－HSD的活性，減少內(nèi)源性雌激素的合成;（2）結(jié)合并激活ERβ使其發(fā)揮抗增殖，抗分化作用;（3）競爭結(jié)合雌激素受體，減少高水平的雌激素暴露。同時，部分植物雌激素也可能通過以下途徑促進癌癥發(fā)生發(fā)展:（1）通過ERα途徑促進乳腺上皮細胞增殖，導致細胞惡變，造成腫瘤發(fā)生;（2）通過ERα途徑促進腫瘤細胞的增殖。

植物雌激素的研究已引起學術(shù)界的廣泛關(guān)注，在研究植物雌激素與人類健康的關(guān)系時，從細胞分子水平、動物模型到人體實驗、大規(guī)模流行病學調(diào)查的結(jié)果很不一致。細胞實驗中植物雌激素對各種細胞增殖未表現(xiàn)出絕對的抑制或促進，更多的研究應注重實驗的完整性，比如同時選用腫瘤細胞和正常細胞株，考慮不同的ER陽性/陰性表達以及環(huán)境中雌激素濃度等，以期獲得更好的解釋。動物實驗也表明，植物雌激素能否抑制腫瘤的生長轉(zhuǎn)移，取決于攝入的年齡以及機體所處的雌激素環(huán)境等因素?，F(xiàn)有的研究中采用的乳腺癌模型多為化學藥品誘導而不是由雌激素直接引起，為探究植物雌激素與乳腺癌之間的直接關(guān)系需要更深入的研究?，F(xiàn)有的流行病學調(diào)查中，與癌癥有關(guān)的膳食因素主要集中在大豆，還需同時調(diào)查另一些食物（成分）與癌癥的關(guān)系。有學者指出，食物中的植物雌激素成分分析難度較大，迄今沒有食物植物雌激素含量的完整資料，這給流行病學調(diào)查帶來了困難，流行病學調(diào)查的相關(guān)分析結(jié)論只有在細胞培養(yǎng)、動物模型和人體實驗結(jié)果都支持的情況下才有意義。

從眾多研究結(jié)果中我們不難看出，植物雌激素并非通過單一的作用靶點或作用途徑發(fā)揮其作用，而往往是多個靶點或途徑的綜合作用，其作用靶點或作用途徑包括:內(nèi)源性雌激素合成酶、細胞周期、細胞分化、增殖、凋亡、炎癥途徑以及多條細胞信號轉(zhuǎn)導通路等。植物雌激素與乳腺癌關(guān)系的研究仍處在初期階段，為解釋植物雌激素作用于機體而出現(xiàn)的復雜現(xiàn)象及其機理，闡明植物雌激素的利弊，仍需進行深入的研究和大量的臨床驗證。中藥植物雌激素的探索也將有助于發(fā)現(xiàn)植物雌激素的新藥源。

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