錢小薔，張九如，湯 堅(jiān)，劉心慧（江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院，鎮(zhèn)江市 212001）

環(huán)孢素A（Cyclosporine A，CsA）是臨床常用的免疫抑制劑，廣泛應(yīng)用于器官移植術(shù)后抗排異反應(yīng)和某些自身免疫性疾病的治療。器官移植受者常合并有高血壓，并通常使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）來控制高血壓。這類藥在降低移植患者高血壓的同時(shí)，還可不依賴于血流動(dòng)力學(xué)的方式保護(hù)腎功能，可以降低患者蛋白尿及增加肌酐清除率[1]。厄貝沙坦、氯沙坦是臨床應(yīng)用較廣泛的ARB類藥物，二者對(duì)CsA藥動(dòng)學(xué)是否存在影響，國(guó)內(nèi)、外尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)采用自身對(duì)照法研究家兔單用CsA及合用厄貝沙坦、氯沙坦后CsA的血藥濃度及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的變化情況，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 試藥

CsA（口服液，杭州中美華東制藥有限公司，批號(hào)：080753，規(guī)格：5 g·50 mL－1）；厄貝沙坦片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，批號(hào)：08033101，規(guī)格：每片75 mg）；氯沙坦鉀片（以下簡(jiǎn)稱氯沙坦，杭州默沙東制藥有限公司，批號(hào)：08245，規(guī)格：每片50 mg）；CsA試劑盒（批號(hào)：62541Q100）、CsA定標(biāo)液（批號(hào)：66654Q100）、CsA質(zhì)控液（批號(hào)：62437Q100）均為美國(guó)雅培公司提供。

1.2 動(dòng)物與儀器

12只健康家兔，普通級(jí)，♀♂各半，體質(zhì)量（2.5±0.3）kg，鎮(zhèn)江藥品檢驗(yàn)所提供，動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK蘇2007-0005。

AxSYM plus全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀（美國(guó)雅培公司）；臺(tái)式高速離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；旋渦混合器（上海精科實(shí)業(yè)有限公司）。

1.3 血樣處理及測(cè)定

精密吸取兔全血樣本150μL，加溶解劑50μL，加沉淀劑300 μL，混勻。15000 r·min－1離心6 min，取上清液于全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀上測(cè)定。測(cè)定前CsA試劑盒定標(biāo)通過。質(zhì)控測(cè)定：低值（L）為65 ng·mL－1（應(yīng)為51～89 ng·mL－1），中值（M）為301 ng·mL－1（應(yīng)為250～350 ng·mL－1），高值（H）為610 ng·mL－1（應(yīng)為465～735 ng·mL－1）。

1.4 給藥

取家兔12只，隨機(jī)分成2組，每組6只。每組采用自身對(duì)照法，于給藥前12 h禁食不禁水，CsA口服液按25 mg·kg－1（根據(jù)人用劑量換算）灌胃給藥，然后于0.5、1、2、4、6、8、10、24 h自耳緣靜脈取血1 mL，至乙二胺四乙酸二鈉（EDTA）抗凝管中，按“1.3”項(xiàng)下的方法處理、測(cè)定。

間隔3 d后，第1組家兔于晨8時(shí)灌胃給予厄貝沙坦15 mg·kg－1，第2組灌胃給予氯沙坦6 mg·kg－1，連續(xù)給藥3 d，于給藥第3天晚禁食，于第4日晨8時(shí)給予同樣劑量的厄貝沙坦、氯沙坦后1 h再加服CsA口服液（25 mg·kg－1），采血時(shí)間、樣品處理方法同前。

1.5 數(shù)據(jù)處理

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用3p97藥動(dòng)學(xué)計(jì)算程序擬合計(jì)算，判斷房室模型，并求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，AUC0～24用梯形法計(jì)算，Cmax和tmax采用實(shí)測(cè)值，所有數(shù)據(jù)的顯著性檢驗(yàn)均采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度

家兔合用厄貝沙坦、氯沙坦前、后各時(shí)間點(diǎn)CsA血藥濃度值見表1。

表1 合用前、后CsA血藥濃度比較（ng·mL－1，，n＝6）Tab 1 Comparison of plasma concentration of CsA in using CsA alone and in combination with irbesartan or losartan（ng·mL－1，，n＝6）

表1 合用前、后CsA血藥濃度比較（ng·mL－1，，n＝6）Tab 1 Comparison of plasma concentration of CsA in using CsA alone and in combination with irbesartan or losartan（ng·mL－1，，n＝6）

時(shí)間/h 0.51 2 4 6 8 1024厄貝沙坦組合用前428.57±155.66986.65±230.13591.98±136.31164.83±43.5177.60±23.5362.90±29.1143.30±28.7223.45±17.38合用后839.98±77.911204.38±272.40702.42±156.81278.85±45.94118.30±53.7296.27±30.9055.90±10.2317.90±9.04氯沙坦組合用前215.68±50.46604.53±132.66281.80±120.6985.45±34.5030.97±11.2326.22±17.6819.78±6.029.80±6.48合用后572.30±235.45965.62±236.36494.75±181.64182.57±106.2487.43±50.0760.73±35.4848.68±35.5317.12±5.97

2.2 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

合用厄貝沙坦、氯沙坦前、后各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表2。

表2 合用前、后藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較（，n＝6）Tab 2 Pharmacokinetic parameters of CsA used CsA alone and in combination with irbesartan or losartan（，n＝6）

表2 合用前、后藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較（，n＝6）Tab 2 Pharmacokinetic parameters of CsA used CsA alone and in combination with irbesartan or losartan（，n＝6）

與合用前比較：＊P＜0.05，#P＜0.01vs.before combination：＊P＜0.05，#P＜0.01

表2結(jié)果表明，與合用前比較，合用厄貝沙坦、氯沙坦后CsA的Cmax均顯著升高（P＜0.01），AUC0～24均顯著增加（P＜0.01），血漿清除率（CL）、表觀分布容積（V）均顯著降低（P＜0.05或P＜0.01），其余藥動(dòng)學(xué)參數(shù)合用前、后比較無顯著性差異。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以3p97程序計(jì)算的9種結(jié)果（一、二、三房室各加1、1/C、1/C/C權(quán)）進(jìn)行比較，綜合考慮AIC值、擬合優(yōu)度、相關(guān)系數(shù)等因素，確定二室模型（權(quán)重1/C/C）較適用于所有數(shù)據(jù)處理。

CsA經(jīng)口服后主要在小腸吸收，易受小腸壁上皮細(xì)胞中P-糖蛋白（P-gp）活性和細(xì)胞色素P450中CYP3A活性的影響。CYP3A和P-gp是影響CsA藥動(dòng)學(xué)的主要因素[2]。CsA由CYP4503A4代謝，而厄貝沙坦、氯沙坦均是通過CYP4502C9氧化代謝，由于CsA與上述兩藥的代謝酶不同，且相互間無酶誘導(dǎo)和抑制作用，故CsA與兩藥的相互作用不是通過CYP450酶系途徑。

P-gp是ATP結(jié)合盒（ATP binding cassette，ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白的家族成員之一，它通過消耗能量將外源性毒性物質(zhì)或代謝產(chǎn)物從細(xì)胞內(nèi)排到細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)抗腫瘤藥物的濃度，使腫瘤細(xì)胞得以存活并產(chǎn)生多藥耐藥性。P-gp不僅在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，而且在很多正常組織和器官中也有豐富表達(dá)，如腸道上皮細(xì)胞刷狀緣、肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜、腎近曲小管上皮細(xì)胞刷狀緣和血腦屏障毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞，這意味著P-gp在藥物吸收、分布、排泄過程中發(fā)揮著極其重要的作用[3]。P-gp的底物如地高辛、CsA、他克莫司等的吸收很容易受P-gp抑制劑（如維拉帕米、奎尼丁）或誘導(dǎo)劑（如利福平）的影響，導(dǎo)致生物利用度的增加或減少。對(duì)于一些治療指數(shù)窄的藥物，生物利用度的改變可以引起血藥濃度的相應(yīng)改變而導(dǎo)致中毒或治療無效[4]。

目前厄貝沙坦、氯沙坦是否為P-gp的抑制劑尚未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，但有文獻(xiàn)[4，5]報(bào)道同類藥物纈沙坦為P-gp抑制劑，可使腦中那非那韋（P-gp底物）的濃度升高80倍；替米沙坦與地高辛同服時(shí)，可升高地高辛血藥濃度[6]。纈沙坦、替米沙坦均不經(jīng)CYP450代謝，其通過抑制P-gp，使底物藥物血藥濃度升高，而厄貝沙坦、氯沙坦是否也是通過該途徑影響CsA血藥濃度，是否與藥物的排泄途徑有關(guān)或是競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)果，還有待進(jìn)一步研究。本研究提示，臨床厄貝沙坦、氯沙坦與CsA合用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)CsA血藥濃度，以保證治療安全有效。

[1]張樹儉，尚明花，姚 建，等.氯沙坦抑制環(huán)孢素A誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)形成[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2003，12（1）：27.

[2]吳俊珠，金 拓.環(huán)孢素A安全應(yīng)用及藥動(dòng)學(xué)研究新進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2007，18（8）：634.

[3]賀云霞，孫 進(jìn)，程 剛.多藥耐藥性P-糖蛋白在藥物腸道吸收中的作用[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，21（5）：389.

[4]劉治軍，傅得興，孫春華，等.體內(nèi)藥物相互作用研究進(jìn)展[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8（1）：35.

[5]汪 暉.P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物療效和毒性改變[J].咸寧學(xué)院學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2004，18（5）：306.

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