趙建國(guó)，王建芳，吳東平，項(xiàng)曉軍，張凌，熊建萍#

（1.浙江紹興市人民醫(yī)院放療科，紹興市 312000；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，南昌市 330006）

胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率及死亡率分別居第4位和第2位；其中2/3發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，僅中國(guó)就占42%[1]。我國(guó)的胃癌患者確診時(shí)大多數(shù)已屬晚期，往往不能手術(shù)，化療是晚期胃癌（AGC）主要的治療手段之一[2]。ML17032研究顯示，卡培他濱是治療AGC的有效藥物。紫杉醇治療AGC患者也顯示了良好的抗腫瘤活性，紫杉醇的聯(lián)合方案有效率可達(dá)22%～65%，中位生存時(shí)間（MST）為6～14個(gè)月[3]。

紫杉醇水溶性小，在制劑過(guò)程中需用聚氧乙基蓖麻油和無(wú)水乙醇作為助溶劑，易產(chǎn)生過(guò)敏等嚴(yán)重不良反應(yīng)。紫杉醇脂質(zhì)體是用卵磷脂等將紫杉醇進(jìn)行包裹，可提高藥物的水溶性，從而減輕其毒副反應(yīng)，特別是過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。2007年10月～2009年6月，筆者應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱（PX方案）一線治療34例AGC患者，療效確切，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2007年10月～2009年6月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科34例接受PX方案治療的AGC患者的臨床資料，均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)后復(fù)發(fā)和不能手術(shù)的患者，至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶，所有病例均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)。其中，男性20例，女性14例；年齡32～72歲，中位年齡54歲；病理類型：低分化腺癌13例，中分化腺癌10例，黏液腺癌5例，管狀腺癌4例，印戒細(xì)胞癌2例；原發(fā)部位：賁門6例，胃體10例，胃竇18例；轉(zhuǎn)移部位：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例，肝轉(zhuǎn)移10例，肺轉(zhuǎn)移4例，盆腔轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移3例。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案：紫杉醇脂質(zhì)體（南京思科藥業(yè)有限公司）175 mg·m－2加入5%葡萄糖注射液500 mL，ivgtt 3 h，第1天；卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司）2000 mg·m－2·d－1，分2次po，第1～14天。每3周重復(fù)。

1.2.2 預(yù)處理及對(duì)癥治療：使用紫杉醇脂質(zhì)體前30 min，給予地塞米松（5 mg，iv）、苯海拉明（50 mg，im）、西咪替?。?00 mg，ivgtt）進(jìn)行預(yù)處理。所有患者化療前常規(guī)給予5-羥色胺3受體拮抗藥預(yù)防嘔吐反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者至少完成2個(gè)周期，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效。療效評(píng)價(jià)參考實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）?？傆行剩≧R）根據(jù)CR與PR病例數(shù)之和計(jì)算。

毒性反應(yīng)按美國(guó)癌癥研究所常見(jiàn)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）（3.0版）抗癌藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為自一線化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展時(shí)間。生存時(shí)間（OS）為自一線化療開(kāi)始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.4 隨訪

采用電話與信件方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2009年10月31日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，Kaplan-Meier法計(jì)算MST、中位疾病進(jìn)展時(shí)間（mTTP），繪制相應(yīng)曲線。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

34例患者共接受162個(gè)周期的化療，最少2周期，最長(zhǎng)9周期，中位為5周期。14例患者因化療毒性而延遲治療，其中延遲時(shí)間小于7 d 11例，大于7 d 4例；3例患者因化療毒性減少化療藥物劑量；無(wú)病例因毒性反應(yīng)中止治療；無(wú)治療相關(guān)死亡。32例患者可評(píng)價(jià)療效。中位隨訪時(shí)間為11.5個(gè)月，因聯(lián)系電話和居住地變更失訪2例（5.9%）。

2.2 療效

32例可評(píng)價(jià)療效的患者中，CR1例（3.1%），PR16例（50.0%），SD12例（37.5%），PD3例（9.4%），RR為53.1%。mTTP為 6.0個(gè)月（95%CI：5.43～6.57），34例 AGC 的 Kaplan-Meier疾病進(jìn)展時(shí)間曲線見(jiàn)圖1；MST為10.8個(gè)月（95%CI：9.59～12.01），34例AGC患者的Kaplan-Meier生存時(shí)間曲線見(jiàn)圖2。

圖1 34例AGC患者的Kaplan-Meier疾病進(jìn)展時(shí)間曲線Fig 1 Time curves of disease procession in Kaplan-Meier analysis in 34 patients with advanced gastric cancer

圖2 34例AGC患者的Kaplan-Meier生存時(shí)間曲線Fig 2 Survival curves of 34 patients with advanced gastric cancer in Kaplan-Meier analysis

2.3 毒性反應(yīng)

血液學(xué)毒性反應(yīng)：白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血總的發(fā)生率分別為61.8%、52.9%、11.8%、35.3%，其中Ⅲ/Ⅳ級(jí)白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及貧血的發(fā)生率分別為17.6%、20.6%、5.9%，未發(fā)生Ⅲ/Ⅳ級(jí)的血小板減少，未發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱。非血液學(xué)毒性較輕，多數(shù)為Ⅰ/Ⅱ級(jí)，Ⅲ/Ⅳ級(jí)發(fā)生率低，僅惡心/嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎及手足綜合征等發(fā)生了Ⅲ/Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)，發(fā)生率分別為8.8%、5.9%、2.9%、5.9%，PX方案治療34例AGC患者的毒性反應(yīng)見(jiàn)表1。

表1 PX方案治療34例AGC患者的毒性反應(yīng)Tab 1 Adverse reaction occurred in 34 advanced gastric cancer patients after treated with PX regimen

3 討論

全身化療可提高AGC患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期，但是AGC一線化療尚無(wú)全球范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)方案[4]。

紫杉醇類藥物主要是通過(guò)抑制微管解聚使腫瘤細(xì)胞的有絲分裂終止，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，最后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。在V325研究中，加用多西紫杉醇組成的DCF方案使AGC患者獲得了生存獲益，同時(shí)毒副反應(yīng)發(fā)生率也明顯增高，Ⅲ/Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率高達(dá)82%[5]。近年來(lái)，多項(xiàng)國(guó)外Ⅱ期臨床研究顯示，紫杉醇聯(lián)合方案治療AGC的RR可達(dá)22%～65%，MST為6～14個(gè)月[3]；國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道，紫杉醇聯(lián)合方案的RR高達(dá)68%[6]。上述研究顯示，紫杉醇聯(lián)合方案的近期療效和遠(yuǎn)期生存與多西紫杉醇聯(lián)合方案相近，但前者的毒性反應(yīng)發(fā)生率較低，提示紫杉醇替代多西紫杉醇組成聯(lián)合方案是一種可選的改良方案。

卡培他濱是氟尿嘧啶類新一代口服藥，因其在體內(nèi)的三步激活過(guò)程，使其具有靶向作用，且毒副反應(yīng)顯著降低。在REAL-2研究中，與參照方案（ECF方案）相比，EOX組MST的延長(zhǎng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.02），認(rèn)為卡培他濱可以替代氟尿嘧啶一線治療AGC[7]。在ML17032[8]國(guó)際多中心Ⅲ期隨機(jī)臨床研究中，采用XP（卡培他濱+順鉑）方案與FP方案治療AGC進(jìn)行非劣性對(duì)比研究，結(jié)果顯示在mTTP、MST等方面XP方案并不劣于FP，研究者認(rèn)為XP方案是FP有效的替代方案。

由于紫杉醇水溶性小，在制劑過(guò)程中需用聚氧乙基蓖麻油和無(wú)水乙醇作為助溶劑，因此臨床使用傳統(tǒng)紫杉醇易出現(xiàn)因混合溶媒引起的過(guò)敏反應(yīng)，即使使用預(yù)處理方案仍然有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)危及生命的超過(guò)敏反應(yīng)癥狀。紫杉醇脂質(zhì)體是將難溶于水的紫杉醇包封在新型藥物載體——脂質(zhì)體磷脂雙分子層中，用卵磷脂等將紫杉醇進(jìn)行包裹，提高藥物的水溶性，從而減輕其毒副反應(yīng)，特別是過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生[9]。

在Kang HJ等的Ⅱ期臨床研究中，采用紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療45例初治AGC患者，RR為48.9%，mTTP為5.6個(gè)月，MST為11.3個(gè)月[10]。伍小平等[11]采用紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療31例AGC患者，RR為51.6%，其中CR3.2%，PR48.4%；mTTP為5.3個(gè)月，MST為11.4個(gè)月。本研究的近期有效率及遠(yuǎn)期生存時(shí)間均與上述文獻(xiàn)報(bào)道相仿。

在Kang HJ等[10]的研究中，Ⅲ/Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性主要為中性粒細(xì)胞減少，其發(fā)生率為46.5%，Ⅲ/Ⅳ級(jí)貧血較少見(jiàn)，發(fā)生率為7%，未發(fā)生Ⅲ/Ⅳ級(jí)血小板減少；Ⅲ/Ⅳ級(jí)非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為手足綜合征、關(guān)節(jié)痛、乏力，其發(fā)生率分別為9.3%、9.3%、4.7%。國(guó)內(nèi)學(xué)者的報(bào)道[11]，紫杉醇聯(lián)合卡培他濱方案的血液學(xué)毒性發(fā)生率為54.8%，惡心/嘔吐為48.4%，腹瀉為45.2%，黏膜炎為25.8%，手足綜合征為51.6%，脫發(fā)為93.6%，肌肉關(guān)節(jié)痛為32.2%。本研究的血液學(xué)毒性與上述文獻(xiàn)報(bào)道相近，脫發(fā)、肌肉關(guān)節(jié)痛等非血液學(xué)毒性低于傳統(tǒng)紫杉醇相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率，且使用紫杉醇脂質(zhì)體無(wú)需預(yù)處理，可減少激素使用量，更適合于化療耐受性較差及不宜大量使用激素的患者。

雖然本研究為回顧性分析，缺乏隨機(jī)對(duì)照組，樣本量較小，尚不能得出明確優(yōu)劣性結(jié)論，但是本研究顯示紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱一線治療AGC的療效確切，不良反應(yīng)輕，耐受性好，尤其適合于化療耐受性較差及不宜大量使用激素的AGC患者。因此，值得進(jìn)行進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照研究。

[1]Parkin DM，Bray F，F(xiàn)erlay J，et al.Global cancer statistics，2002[J].CA Cancer J Clin，2005，55（2）：74.

[2]趙建國(guó)，熊建萍，項(xiàng)曉軍，等.表柔吡星聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶一線治療晚期胃癌的臨床觀察[J].癌癥，2009，28（1）：54.

[3]Eric VC，陳奕貴.晚期胃癌治療：紫杉醇類藥物應(yīng)用新發(fā)現(xiàn)[J].癌癥進(jìn)展，2005，3（4）：367.

[4]Zhao JG，Qiu F，Xiong JP，et al.A phaseⅡstudy of modified FOLFOX as first-line chemotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer[J].Anticancer Drugs，2009，20（4）：281.

[5]Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.PhaseⅢstudy of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer：a report of the V325 Study Group[J].J Clin Oncol，2006，24（31）：4991.

[6]周寧寧，周中梅，劉茂珍，等.紫杉醇和5-氟尿嘧啶/醛氫葉酸雙周療法治療晚期胃癌的初步報(bào)告[J].癌癥，2003，22（8）：867.

[7]Cunningham D，Starling N，Rao S，et al.Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer[J].N Engl J Med，2008，358（1）：36.

[8]Kang YK，Kang WK，Shin DB，et al.Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer：a randomised phase Ⅲ noninferiority trial[J].Ann Oncol，2009，20（4）：666.

[9]Straubinger RM，Arnold RD，Zhou R，et al.Antivascular and antitumor activities of liposome-associated drugs[J].Anticancer Res，2004，24（2A）：397.

[10]Kang HJ，Chang HM，Kim TW，et al.A phaseⅡstudy of paclitaxel and capecitabine as a first-line combination chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Br J Cancer，2008，98（2）：316.

[11]伍小平，莊英幟，姜 浩，等.紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期胃癌31例[J].世界華人消化雜志，2007，15（26）：2844.