程 斌，翁 琳，王 增

（浙江省腫瘤醫(yī)院，杭州市 310022）

絕大多數(shù)化療藥物在抑制腫瘤生長(zhǎng)或殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞有毒害作用，尤其是骨髓造血干細(xì)胞與胃腸黏膜上皮細(xì)胞所遭受的毒性，常是限制化療藥物增加劑量，提高療效的主要障礙，還可因骨髓抑制及由此產(chǎn)生的并發(fā)癥導(dǎo)致患者死亡[1]。為探討化療引起Ⅳ度骨髓抑制的治療方法，筆者對(duì)2008年1月～2009年3月我院各種腫瘤化療引起Ⅳ度骨髓抑制的治療方法進(jìn)行總結(jié)與分析。

1 臨床資料及方法

1.1 臨床資料

本組患者均為2008年1月～2009年3月我院住院的惡性腫瘤患者，共進(jìn)行了4萬(wàn)多例/次的化療，其中268例患者在接受288例/次化療過程中出現(xiàn)了Ⅳ度骨髓抑制。出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制的288例/次患者，化療前骨髓各項(xiàng)指標(biāo)均正常，一般狀況KPS評(píng)分在65分以上，其中38例患者為初治患者（沒有經(jīng)過放療或化療）；化療后所致骨髓毒性反應(yīng)分級(jí)為Ⅳ度骨髓抑制（根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)，白細(xì)胞（WBC）＜1.0×109·L－1或絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）＜0.5×109·L－1）?；颊呒韧闹委煔v史見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 保護(hù)性隔離：隔離房間為嚴(yán)格消毒的病房，患者換上干凈的消毒衣服，戴口罩、帽子。每日對(duì)隔離病房進(jìn)行紫外線消毒2次，每次30 min，患者的飲食要求為消毒干凈的熟食。

表1 患者既往的治療歷史Tab 1 Past therapeutic history of patients

1.2.2 粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的應(yīng)用[2～4]：用量為150～300 μg，用法均為皮下注射，當(dāng)WBC≥4.0×109·L－1或ANC≥2.0×109·L－1時(shí)停止用藥，用藥期間隔天查1次血常規(guī)，監(jiān)測(cè)血象變化。

1.2.3 抗菌藥物的應(yīng)用：在采取保護(hù)性隔離的同時(shí)進(jìn)行靜脈輸注抗生素，不伴有感染發(fā)熱時(shí)可輸注青霉素類+氨基糖苷類、頭孢類或喹諾酮類等預(yù)防感染[5]。當(dāng)出現(xiàn)感染性發(fā)熱控制無(wú)效時(shí)可輸注第3代頭孢類抗生素，甚至亞胺培南/西司他丁鈉。持續(xù)ANC＜0.5×109·L－1，且以上藥物應(yīng)用超過3～5 d時(shí)，要聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥如氟康唑。當(dāng)患者體溫大于39℃并且原因不明時(shí)應(yīng)立即抽血進(jìn)行血細(xì)菌、霉菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。對(duì)于伴有感染發(fā)熱的患者抗菌藥物應(yīng)使用至感染控制后。

1.2.4 支持治療：當(dāng)血小板＜50×109·L－1時(shí)使用止血藥和重組人白介素-11；當(dāng)血小板＜25×109·L－1時(shí)應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防性止血治療，緊急輸注血小板。當(dāng)血紅蛋白＜8 g·100 mL－1時(shí)使用補(bǔ)血藥；當(dāng)血紅蛋白＜6.5 g·100 mL－1時(shí)，應(yīng)緊急輸注紅細(xì)胞。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

268例患者中，男性95例（35.4%），女性173例（64.6%）；最小12歲，最大75歲，中位年齡50歲；乳腺癌108例，肺癌59例，宮頸癌23例，鼻咽癌21例，惡性淋巴瘤14例，食管癌13例，卵巢癌8例，其他腫瘤22例。Ⅳ度骨髓抑制患者的年齡分布見表2。

表2 Ⅳ度骨髓抑制患者的年齡分布Tab 2 Age composition of patients with gradeⅣbone marrow suppression

2.2 化療用藥情況

288例/次化療中，單藥化療27例/次（9.4%），主要以多西他賽單藥為主；兩藥聯(lián)合191例/次（66.3%），方案主要有表阿霉素+多西他賽、紫杉醇+順鉑、多西他賽+奈達(dá)鉑和多西他賽+順鉑；三藥聯(lián)合55例/次（19.1%），以環(huán)磷酰胺+表柔比星+多西他賽為主；四藥及以上聯(lián)合15例/次（5.2%），全部為惡性淋巴瘤患者，方案以環(huán)磷酰胺+表阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松為主。化療方案見表3。

表3 化療方案Tab 3 Chemotherapy regimen

2.3 Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生的時(shí)間及表現(xiàn)

從統(tǒng)計(jì)的288例/次化療后引起Ⅳ度骨髓抑制看，ANC＜0.5×109·L－1出現(xiàn)的中位時(shí)間為化療后第9天，最早的出現(xiàn)在化療后第3天，最遲的出現(xiàn)在化療后第21天。Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生的時(shí)間見表4。粒細(xì)胞減少伴體溫升高的有139例/次（48.3%），體溫一直正常的有84例/次。Ⅳ骨髓抑制發(fā)生時(shí)間與體溫的關(guān)系見表5。

表4 Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生的時(shí)間Tab 4 Time of gradeⅣbone marrow suppression occurrence

表5 Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生時(shí)間與體溫的關(guān)系Tab 5 Relationship between time of gradeⅣbone marrow suppression occurrence and body temperature

2.4 患者治療的用藥情況

所有治愈的患者都使用了G-CSF，G-CSF應(yīng)用的中位時(shí)間為6 d，最短的使用了1 d，最長(zhǎng)使用了27 d?；熀驛NC≥2.0×109·L－1時(shí)就預(yù)防使用G-CSF的有82例[6]，在ANC＜2.0×109·L－1時(shí)開始使用G-CSF的有194例（12例出院時(shí)中性粒細(xì)胞尚未恢復(fù)的除外）。以患者ANC＜0.5×109·L－1時(shí)開始計(jì)算其恢復(fù)至正常值所需要的時(shí)間計(jì)為T，預(yù)防用藥與不預(yù)防用藥的T值統(tǒng)計(jì)分析見表6。表6結(jié)果表明，預(yù)防用G-CSF組和未預(yù)防用G-CSF組T值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.24）。

有24例/次沒有使用抗菌藥物，其余264例/次均使用了抗菌藥物，應(yīng)用抗菌數(shù)的中位時(shí)間為6 d（0～21 d），其中單用左氧氟沙星的有67例/次，單用頭孢呋辛的42例/次，使用三線抗生素（亞胺培南/西司他丁鈉、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉或萬(wàn)古霉素）的有26例/次，聯(lián)用2種抗生素的有19例/次。有63例因體溫高于39℃而進(jìn)行血培養(yǎng)，結(jié)果顯示有4例患者發(fā)生敗血癥，分別感染的菌種為沙門菌屬某些種、深紅沙雷菌、肺炎克雷伯菌和洛菲不動(dòng)桿菌，經(jīng)過抗菌藥物治療4例/次患者的敗血癥都得到了治愈。

表6 預(yù)防用藥與不預(yù)防用藥的T值統(tǒng)計(jì)分析（不包含12例沒有恢復(fù)正常的患者）Tab 6 Satistical analysis of T value in patients treated with preventive medication or not（the 12 patients whose ANC level did not recover during their hospitalization excluded）

2.5 患者治療結(jié)果

出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制的288例/次患者，經(jīng)過“1.2”項(xiàng)下治療后，有276例/次ANC≥2.0×109·L－1，血象恢復(fù)正常。12例/次在住院期間ANC沒有恢復(fù)正常，其中3例患者治療效果不佳后，患者家屬堅(jiān)決要求放棄治療后1周內(nèi)死亡，其余9例患者出院時(shí)WBC計(jì)數(shù)為2.3×109～3.6×109·L－1，ANC為1.1×109～1.8×109·L－1，患者或其家屬要求出院，出院按醫(yī)囑回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)升白細(xì)胞治療后恢復(fù)正常。12例/次血小板最低至5×109～24×109·L－1，需輸注血小板；6例/次血紅蛋白最低至5×109～6.4 g·100 mL－1，需輸注紅細(xì)胞；37例/次預(yù)防使用抗菌藥物無(wú)效后改用三線抗生素或聯(lián)用抗生素后體溫恢復(fù)正常。

3 討論

骨髓抑制是化療最常見的也是最嚴(yán)重的毒副作用，我院化療患者Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率為0.7%（288/40000），其嚴(yán)重程度受患者自身造血功能狀況、化療藥物劑量強(qiáng)度大小等影響。本組患者大多已接受過多療程的化（放）療，共有250例/次（86.8%），這些患者機(jī)體的造血功能遭受很大的損傷，可見非初治患者化療后Ⅳ度骨髓抑制更易發(fā)生；但并不表示初治患者化療后的骨髓抑制就不嚴(yán)重，不用關(guān)注血象變化（本組288例/次患者中還是有38例/次（13.2%）初治患者發(fā)生了Ⅳ度骨髓抑制）。

由于在骨髓嚴(yán)重抑制階段患者處于易受感染的危險(xiǎn)狀態(tài)[7]，因此在外周血ANC＜0.5×109·L－1時(shí)及時(shí)進(jìn)行保護(hù)性隔離，降低外來(lái)致病菌的侵入可能，并積極使用抗菌藥物、G-CSF的治療，從臨床治療結(jié)果、搶救成功率（285/288）、死亡率（1%左右）看，采用“1.2”項(xiàng)下的治療方法還是可行、安全的。

從患者使用的化療方案看，主要集中在表阿霉素+多西他賽（54例/次）、環(huán)磷酰胺+表柔比星+多西他賽（34例/次）、多西他賽（20例/次）、紫杉醇+順鉑（18例/次）、多西他賽+奈達(dá)鉑（16例/次）、多西他賽+順鉑（15例/次）。在造成Ⅳ度骨髓抑制的多數(shù)化療方案中都使用了多西他賽，可見多西他賽易致骨髓抑制[8]。因此，在含有多西他賽化療方案治療過程中要密切觀察患者的血象。紫杉醇+順鉑化療方案引起Ⅳ度骨髓抑制有18例/次，而這18例/次患者都來(lái)自婦科腫瘤，都是順鉑一天大劑量給藥方式，而同樣的方案在肺癌治療上采用的是分次低劑量給藥，沒有1例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制。可見，在使用順鉑的化療方案中，采用分次低劑量給藥對(duì)骨髓毒性更低、更為安全。

從Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生的時(shí)間看，ANC最低值出現(xiàn)在化療后7～13 d，占81.9%（236/288），提示在此階段要特別關(guān)注患者的血象變化，有條件的患者最好能在化療后2周內(nèi)從化療后3 d能隔天查1次血常規(guī)，最基本的也要在化療后1周查1次血常規(guī)。有139例/次患者在中性粒細(xì)胞減少時(shí)伴體溫升高，顯示ANC最低值出現(xiàn)與體溫變化還是有一定相關(guān)性的，因此在患者化療后體溫突然升高時(shí)應(yīng)特別注意血象的變化。

從G-CSF給藥的時(shí)機(jī)看，筆者統(tǒng)計(jì)了出院時(shí)骨髓抑制已經(jīng)治愈（ANC≥2.0×109·L－1）的患者276例/次，其中有82例/次患者在化療后當(dāng)ANC≥2.0×109·L－1時(shí)就預(yù)防使用G-CSF，中位治療時(shí)間為9 d；另有194例/次患者在化療后當(dāng)ANC＜2.0×109·L－1時(shí)才開始使用G-CSF，中位治療時(shí)間為5 d。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，對(duì)于Ⅳ度骨髓抑制（ANC＜0.5×109·L－1）發(fā)生至恢復(fù)正常值（ANC≥2.0×109·L－1）所需要的時(shí)間，預(yù)防用G-CSF組與未預(yù)防用G-CSF組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.24）。可見，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制的腫瘤患者，化療后預(yù)防使用G-CSF在ANC的恢復(fù)時(shí)間上并沒有比未預(yù)防使用G-CSF更具優(yōu)勢(shì)；對(duì)于尚未發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制的腫瘤患者，化療后預(yù)防與未預(yù)防使用G-CSF的腫瘤患者ANC恢復(fù)時(shí)間是否存在差異有待于進(jìn)一步研究。

本組有1例為子宮內(nèi)膜癌術(shù)后2年，骨轉(zhuǎn)移核素治療后的患者，在使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療后連續(xù)使用粒細(xì)胞刺激因子治療24 d后血常規(guī)沒有恢復(fù)正常（WBC 2.3×109·L－1、粒細(xì)胞1.6×109·L－1、血小板14×109·L－1），患者要求出院，隨訪發(fā)現(xiàn)該患者在出院后的第22天查血常規(guī)才恢復(fù)正常?？梢姡寝D(zhuǎn)移核素治療后的患者出現(xiàn)骨髓抑制是很難恢復(fù)的，在給這類患者化療時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎化療。本組年齡最大75歲，在骨髓抑制出現(xiàn)后，連續(xù)使用G-CSF18 d后血象才恢復(fù)正常。可見，在給高齡的腫瘤患者使用化療時(shí)，要密切關(guān)注患者血象變化，最好選用對(duì)骨髓抑制比較輕的化療藥物或者減量使用。

本組病例的救治經(jīng)驗(yàn)表明，盡管化療后Ⅳ度骨髓抑制是相當(dāng)嚴(yán)重的化療并發(fā)癥，但只要給予足夠重視，及時(shí)采取保護(hù)性隔離措施，合理應(yīng)用抗菌藥物和G-CSF積極對(duì)癥治療，化療患者可安全度過化療的危險(xiǎn)階段。本研究只針對(duì)化療后發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制的患者進(jìn)行了回顧性分析，有待于今后進(jìn)行更大樣本量的前瞻性臨床研究，為臨床提供更可靠的骨髓抑制防治措施。

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