李建鵬，鞏克亭，朱志圖，楊青山，哈敏文#

（1.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科，錦州市 121001；2.山東新泰市計(jì)劃生育服務(wù)站，泰安市 271200）

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一，一旦出現(xiàn)胸腔積液，則表明病變已有局部或全身擴(kuò)散，已失去了手術(shù)機(jī)會。惡性胸腔積液往往影響患者的呼吸功能，加速病情進(jìn)展，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，成為臨床治療的難點(diǎn)。因此，控制胸腔積液，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量和延長生命是治療晚期癌癥并發(fā)胸腔積液的主要目的。目前胸腔積液治療方法很多，但療效多不理想。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液是新型人血管內(nèi)皮抑素，通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、誘導(dǎo)凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等機(jī)制抑制血管生成，與化療藥物聯(lián)合靜脈應(yīng)用治療非小細(xì)胞肺癌取得了很好療效[1]。但胸腔灌注治療惡性胸腔積液報(bào)道很少。我院試探性應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性胸腔積液，觀察其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2006年7月～2009年2月收治的惡性胸腔積液患者100例，男性49例，女性51例，年齡40～70歲，中位年齡55歲。KPS評分≥60分，無內(nèi)科化療禁忌證，胸腔積液中等至大量（胸水量根據(jù)胸片和B超判定，積液在第2前肋下緣水平以上而B超液性暗區(qū)＞6 cm者為大量，在第5前肋下緣水平以下而B超液性暗區(qū)＜3 cm者為少量，介于兩者中間為中量），預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。所有病例均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為癌癥，且胸水中查到惡性腫瘤細(xì)胞，其中肺癌50例，乳腺癌30例，大腸癌8例，胸膜間皮瘤5例，卵巢癌5例，淋巴瘤2例，近1個(gè)月內(nèi)均未經(jīng)胸腔內(nèi)給藥。按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為Ⅰ組34例、Ⅱ組33例和Ⅲ組33例。

1.2 治療方法

所有病例均經(jīng)B超定位后胸腔穿刺置中心靜脈導(dǎo)管，置管后1～3 d內(nèi)盡量放盡胸水，記錄引流量。Ⅰ組由引流管注入順鉑40 mg·m－2+生理鹽水40 mL；Ⅱ組灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（山東煙臺先聲麥得津生物制藥有限公司生產(chǎn)）30 mg+生理鹽水50 mL；Ⅲ組注入順鉑40 mg·m－2+生理鹽水40 mL聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液30 mg+生理鹽水50 mL。用藥后囑患者2 h內(nèi)每15 min翻轉(zhuǎn)體位，以利藥物與胸腔充分接觸。胸腔化療每周1次，共3次。所有患者用藥期間均給予對癥支持治療。

1.3 療效觀察

治療期間每周檢查2次胸片和B超，以了解胸腔積液量的變化。治療期間密切觀察臨床癥狀、體征和生活質(zhì)量。

1.4 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷對胸腔積液的療效[2]。完全緩解（CR）：胸腔積液被完全吸收，持續(xù)4周以上，30 d內(nèi)不用抽積液；部分緩解（PR）：胸腔積液吸收1/2以上，并維持4周；無變化（NC）：胸腔積液吸收小于1/2；惡化（PD）：胸腔積液無變化或增多。根據(jù)CR與PR例數(shù)之和計(jì)算有效率。

參照KPS評分變化評價(jià)生活質(zhì)量[3]。治療后KPS評分增加10分為改善，無增加為穩(wěn)定，減少10分為下降。對藥物的毒性，按照美國國家癌癥研究所-常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）3.0版的分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)[4]，分1～5級。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 療效比較

3組療效比較見表1。

表1 3組療效比較（n）Tab 1 Comparison of curative efficacy across three groups（n）

2.2 生活質(zhì)量改善

3組治療前、后KPS評分變化見表2。

表2 3組治療前、后KPS評分變化（n）Tab 2 Comparison of the KPS scores before and after treatment across three groups（n）

2.3 毒副反應(yīng)

3組患者在治療過程中無因胸腔置管出現(xiàn)氣胸及肺復(fù)張后肺水腫等并發(fā)癥。3組患者均出現(xiàn)了一定不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心嘔吐及粒細(xì)胞減少，均屬于1～2級，無1例超過3級，經(jīng)觀察或?qū)ΠY處理后未影響治療。Ⅱ、Ⅲ組分別有2例在治療后出現(xiàn)了心律失常，表現(xiàn)為T波和ST-T段改變，無缺血性表現(xiàn)。3組毒副反應(yīng)比較見表3。

表3 3組毒副反應(yīng)比較（n）Tab 3 Comparison of the toxicities across three groups（n）

3 討論

惡性胸腔積液為晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并危及生命。目前多采用胸水引流、腔內(nèi)化療殺傷腫瘤細(xì)胞，但治療效果差，臨床治療仍處于探索階段，因此，要想延長惡性胸腔積液患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量，就需要新的思路和開發(fā)新的藥物。血管內(nèi)皮抑制素能特異性作用于新生血管內(nèi)皮并抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、促進(jìn)凋亡從而發(fā)揮抗血管生成作用；通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)及蛋白水解酶活性多靶點(diǎn)從而具有抗血管生成作用，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮[5]。吳瑩等[6]在動物腫瘤模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腔內(nèi)直接給予重組人血管內(nèi)皮抑制素等抗腫瘤血管生成治療可抑制胸腹腔內(nèi)腫瘤的生長，并能有效防止惡性胸腹水的形成和復(fù)發(fā)，與化療藥物有協(xié)同作用。Kisker[7]等的研究也證實(shí)，腹腔內(nèi)給予重組人血管內(nèi)皮抑制素與靜脈等方式一樣，具有減少血管密度和抑制腹腔內(nèi)腫瘤生長的作用。本研究結(jié)果顯示，在治療胸水有效率方面，Ⅰ、Ⅱ組分別與Ⅲ組比較均有顯著性差異（47.06%vs.78.79%，P＝0.007；51.52%vs.78.79%，P＝0.020），Ⅰ組與Ⅱ組比較無顯著性差異（47.06%vs.51.52%，P＝0.715），但Ⅱ組較Ⅰ組的有效率高，說明重組人血管內(nèi)皮抑制素和順鉑治療惡性胸腔積液均有效，但聯(lián)合應(yīng)用存在協(xié)同效應(yīng)，能顯著提高療效。在生活質(zhì)量改善率方面，分別與Ⅰ、Ⅱ組比較，Ⅲ組生活質(zhì)量明顯提高且存在顯著性差異（41.18%vs.66.67%，P＝0.036；42.42%vs.66.67%，P＝0.048）。

近年來研究惡性胸腔積液的機(jī)制表明，腫瘤侵潤或轉(zhuǎn)移至胸膜后VEGF水平的升高、腫瘤新生血管生成及血管通透性增高是又一重要機(jī)制[8]。本試驗(yàn)前瞻性應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑局部治療惡性胸腔積液，療效顯著，不增加化療的毒副作用。何義富等[9]應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性腹水同樣取得了很好療效，且治療后腹水中VEGF降低與治療前比較具有顯著性差異。

總之，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑局部治療惡性胸腔積液獲得了較好的近期療效和生活質(zhì)量的改善，且是較安全、可行的手段?？筕EGF治療為胸水治療提供了一個(gè)新的思路，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療藥物胸腔內(nèi)灌注為惡性胸腔積液治療提供了一個(gè)新的方法。但是，這種研究剛剛起步，治療惡性胸腔積液尚需積累實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，包括它的最適劑量、應(yīng)用時(shí)間、療程以及與化療藥物的最佳組合等，都還需進(jìn)一步研究。

[1]王金萬，孫 燕，劉永煜，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究[J].中國肺癌雜志，2005，8（4）：283.

[2]袁亞軍.胸腔穿刺引流聯(lián)合巖舒注射液治療惡性胸腔積液療效觀察[J].中國藥房，2007，18（24）：1891.

[3]周際昌主編.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：47.

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[6]吳 瑩，趙 敏，楊 莉，等.內(nèi)皮抑素基因治療對癌性腹水抑制效應(yīng)研究[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2004，35（3）：316.

[7]Kisker O，Becker CM，Prox D，et al.Continuous administration of endostatin by intraperitoneally implanted osmotic pump improves the efficacy and potency of therapy in a mouse xenograft tumor model[J].Cancer Res，2001，61（20）：7669.

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[9]何義富，孫玉蓓，陳 健，等.腹腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合氟尿嘧啶治療惡性腹水的初步探討[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2009，14（3）：252.