程 凱，徐珽，胡海波1，，唐 堯

（1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都市 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都市 610041）

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，是一種激素依賴性疾病。近年來，乳腺癌的內(nèi)分泌治療受到廣泛關(guān)注。隨著第3代芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitors，AIs）的研制和開發(fā)，對(duì)雌激素受體（ER）陽(yáng)性患者服用他莫昔芬治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”地位發(fā)起了強(qiáng)有力的挑戰(zhàn)，并逐漸成為乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的發(fā)展方向，有著良好的臨床應(yīng)用前景[1]。目前，內(nèi)分泌治療主要用于[2]：（1）術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療，鞏固手術(shù)治療的效果；（2）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后的解救治療；（3）術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療，使瘤體縮小及控制轉(zhuǎn)移，為手術(shù)做準(zhǔn)備。

AIs可分為3代：第1代AIs的代表氨魯米特可在多個(gè)環(huán)節(jié)抑制腎上腺類固醇的合成，特異性不強(qiáng)，可致腎上腺功能全面抑制，且須聯(lián)用氫化可的松，使其臨床應(yīng)用受到抑制，故現(xiàn)已很少使用[3]；第2代AIs的代表福美司坦不影響體內(nèi)促黃體生成素、促卵泡激素、促甲狀腺激素等分泌，因此不需聯(lián)用氫化可的松[4]，但此藥對(duì)雌二醇的抑制作用不穩(wěn)定，且由于明顯的首關(guān)代謝作用，該藥必須每月肌肉注射2次[3]；第3代AIs包括非甾體類的來曲唑、阿那曲唑和甾體類的依西美坦。其中，來曲唑（商品名為弗?。┯扇鹗緾iba-Geigy公司研發(fā)，于1996年在英國(guó)上市，臨床主要用于絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌的治療，其機(jī)制為與芳香化酶底物可逆結(jié)合，從而阻滯芳香化酶的作用，其體內(nèi)活性比氨魯米特高150～250倍[4]。目前已有較多臨床研究報(bào)道了來曲唑的療效，本研究擬對(duì)這些研究進(jìn)行全面系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，以準(zhǔn)確了解其有效性。

1 資料與方法

1.1 研究類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Radonmized controlled trails，RCT），無論是否采用盲法。排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外試驗(yàn)。

1.2 研究對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①絕經(jīng)后女性，包括自然絕經(jīng)、手術(shù)去勢(shì)、放療去勢(shì)、化療致停經(jīng)等；②經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的乳腺癌患者；③ER和/或孕酮受體（PR）陽(yáng)性或不明。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病情迅速進(jìn)展不宜進(jìn)行單一內(nèi)分泌治療患者；②有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者；③有嚴(yán)重或不能控制的內(nèi)科疾病患者；④同時(shí)存在未治愈的第二腫瘤患者。

1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組采用來曲唑，對(duì)照組采用他莫昔芬。治療方式包括：術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后的解救治療和術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)包括總體生存率（Overall survival，OS）、無病進(jìn)展存活率（Progression-free survival，PFS）、客觀反應(yīng)率（Objective response，OR）。其中，OR以世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

1.5 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館（2008年第4期），PubMed（1978～2008年10月）、CNKI（1980～2008年10月）、CBMdisc（1978～2008年10月）等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索詞：letrozole，femara，breast neoplasm，breast cancer，breast tumor，randomized controlled，來曲唑，弗隆，乳腺癌，隨機(jī)對(duì)照。

1.6 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。首先閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)一步查閱全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.0版[5]關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。數(shù)據(jù)提取使用自擬資料提取表，內(nèi)容包括：①試驗(yàn)的一般情況：研究者，病例數(shù)，干預(yù)措施，2組患者的基線情況，結(jié)局指標(biāo)；②研究質(zhì)量：隨機(jī)方法，分配隱藏，盲法，失訪/退出情況。在質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取過程中，2名研究者交叉核對(duì)，若有不同意見與第三方討論解決。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。首先，對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究同質(zhì)性好（I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性（I2≥50%），則應(yīng)考察異質(zhì)性的來源，去除異質(zhì)性；若異質(zhì)性仍存在，而這些研究具有臨床同質(zhì)性，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間存在明顯臨床異質(zhì)性，不能合并，則采用描述性分析。本研究收集相關(guān)試驗(yàn)的的計(jì)數(shù)資料，計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative risk，RR）及其95%的可信區(qū)間（Confidence interval，CI）。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.1.1 檢索結(jié)果。根據(jù)檢索策略共檢出相關(guān)文獻(xiàn)147篇，經(jīng)過一系列篩選，最終納入6篇RCT，患者6316例，3篇為英文文獻(xiàn)，3篇為中文文獻(xiàn)。用于術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的1篇，用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后的解救治療的2篇，用于術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療的3篇。納入研究的特征見表1（表中①代表OS；②代表PFS；③代表OR；“術(shù)后”代表術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療；“復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移”代表復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后的解救治療；“術(shù)前”代表術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療）。

表1 納入研究的特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.1.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)。本研究納入的6篇RCT中，質(zhì)量評(píng)價(jià)A級(jí)3篇，C級(jí)3篇。納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

2.2 分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療。有1篇文獻(xiàn)[7]報(bào)道了來曲唑用于術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的療效，納入患者4922例（試驗(yàn)組2463例，對(duì)照組2459例），均為一線用藥，結(jié)果顯示：（i）5年OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2269/2463 vs.2248/2459，[RR＝1.01，P＝0.37，95%CI：0.99～1.02]）；（ii）5年P(guān)FS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2111/2463 vs.2041/2459，[RR＝1.03，P＝0.009，95%CI：1.01～1.06]）。

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.2.2 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后的解救治療。有2篇文獻(xiàn)[8，10]報(bào)道了來曲唑用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后的解救治療的療效，納入患者975例（試驗(yàn)組488例，對(duì)照組487例），結(jié)果顯示：（i）僅有Mouridsen[10]報(bào)道1年OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（368/453 vs.322/454，[RR＝1.15，P＝0.0003，95%CI：1.06～1.23]）；（ii）僅有 Mouridsen[10]報(bào)道3年P(guān)FS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（94/453 vs.67/454，[RR＝1.41，P＝0.02，95%CI：1.06～1.87]），且Mouridsen[10]的試驗(yàn)觀察到平均腫瘤惡化時(shí)間，來曲唑組（9.4個(gè)月）比他莫昔芬組（6.0個(gè)月）延長(zhǎng)了57%；（iii）在OR方面，Mouridsen[10]報(bào)道3年OR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（145/453 vs.95/454，[RR＝1.53，P＝0.0002，95%CI：1.22～1.91]），謝春偉[8]報(bào)道16周OR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（10/35 vs.6/33，[RR＝1.57，P＝0.0002，95%CI：0.64～3.84]）。

2.2.3 術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療。有3篇文獻(xiàn)[6，9，11]報(bào)道了來曲唑用于術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療的療效，納入患者429例（試驗(yàn)組200例，對(duì)照組229例）。3個(gè)試驗(yàn)均主要對(duì)OR進(jìn)行了觀察，觀察時(shí)間均為短期，分別為8、12、16周，對(duì)3個(gè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.69，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（114/200 vs.86/229，[RR＝1.54，P＝0.48，95%CI：1.25～1.89]）。術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療OR的Meta分析見圖1。

圖1 術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療OR的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of neoadjuvant endocrine therapy for OR before operation

3 討論

經(jīng)過近100年的演變，內(nèi)分泌治療已成為乳腺癌患者的重要治療手段。新近的多項(xiàng)研究表明，第3代AIs治療激素反應(yīng)性、絕經(jīng)后乳腺癌患者具有較好療效；Gibson的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[12]也表明第3代AIs改善絕經(jīng)后婦女乳腺癌的生存率具有顯著療效。但考慮Gibson的研究只是將第3代AIs作為一個(gè)整體與其他內(nèi)分泌治療方式比較，并未具體的比較每個(gè)藥品的療效，且Gibson并未對(duì)藥物的不同治療方式進(jìn)行分類討論，因此筆者以此為基礎(chǔ)，對(duì)第3代AIs中來曲唑的有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)?；诩{入的6個(gè)RCT，來曲唑以每天2.5 mg的量用于絕經(jīng)后婦女乳腺癌治療：（1）在術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療中，相比他莫昔芬，來曲唑可明顯延緩5年內(nèi)乳腺癌的進(jìn)展，但尚未觀察到2藥在影響OS方面的顯著差異?？紤]乳腺癌疾病為一慢性進(jìn)程，建議相關(guān)試驗(yàn)設(shè)計(jì)較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間以觀察藥物對(duì)患者生存率的具體影響；（2）在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后的解救治療中，應(yīng)遵循化療和內(nèi)分泌治療合理的序貫使用，在腫瘤進(jìn)展時(shí)，可考慮先用化療，腫瘤控制后再應(yīng)用以內(nèi)分泌治療為主的綜合治療[13]。本次研究表明，從OS、PFS、OR3方面來看，來曲唑3年的遠(yuǎn)期療效均明顯優(yōu)于他莫昔芬，而其短期OR的比較尚無顯著性差異，這可能與納入的樣本量太少有關(guān)；（3）在術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療中，來曲唑顯示出優(yōu)于他莫昔芬的療效，可更好地控制腫瘤的大小，為手術(shù)做更充分的準(zhǔn)備。由于新輔助療法尚處于起步階段，且術(shù)前化療與內(nèi)分泌治療相比，化療有效率較高，有效時(shí)間短，而內(nèi)分泌治療需要等待腫瘤組織的激素受體檢測(cè)結(jié)果，陽(yáng)性方可開展內(nèi)分泌治療[13]。因此，部分患者更傾向于選擇術(shù)前化療，但術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療作為絕經(jīng)后受體陽(yáng)性患者的另一選擇，尤其適合于不能化療的老年患者，可以通過新輔助內(nèi)分泌治療縮小腫瘤后，再考慮手術(shù)切除。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在以下局限：（1）部分研究質(zhì)量偏低，主要問題為未采用合理的盲法，無法消除選擇性偏倚；（2）本研究并未對(duì)來曲唑的安全性進(jìn)行研究；（3）本研究并未涉及來曲唑與其它藥品聯(lián)用治療乳腺癌的研究，而臨床常采用內(nèi)分泌治療與其它治療方式聯(lián)合的治療方式。因此，筆者將在進(jìn)一步的研究中討論來曲唑的安全性及聯(lián)用其它藥品的療效。

從目前的研究證據(jù)來看，來曲唑在乳腺癌各種內(nèi)分泌治療方式中，已顯示出明顯優(yōu)于他莫昔芬的療效。我們期待更多大樣本、高質(zhì)量的臨床研究對(duì)其進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

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