何志高，鮑思蔚，翟曉波，張小剛

（同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院藥學(xué)部，上海市 200120）

結(jié)直腸癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在我國居惡性腫瘤的第3～5位。結(jié)直腸癌以手術(shù)治療為主，5年存活率僅約40%。晚期復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移病變以化療為主。氟尿嘧啶/亞葉酸鈣（5-FU/LV）方案在晚期結(jié)直腸癌的化療中有著不可取代的地位。隨著奧沙利鉑和伊立替康分別在1996年和2002年在美國上市，大量的隨機臨床試驗均顯示出奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV方案與伊立替康聯(lián)合5-FU/LV方案在晚期結(jié)直腸癌的治療中有較好效果[1～5]。本文對奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV方案與伊立替康聯(lián)合5-FU/LV方案治療晚期結(jié)直腸癌的療效與毒副作用作一系統(tǒng)評價，為臨床合理選擇抗腫瘤藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準

1.1.1 研究類型。隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象。①年齡≥18歲；②經(jīng)病理學(xué)/細胞學(xué)檢查證實局部晚期或轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌患者；③最少3個月的預(yù)期壽命；④從未接受過或最近6個月內(nèi)未接受過其它抗腫瘤藥物治療；⑤ECOG評分≤2或Karnofsky評分≥70；⑥無其他不可控制的疾病。

1.1.3 干預(yù)措施。奧沙利鉑+5-FU/LV方案與伊立替康+5-FU/LV方案比較。

1.1.4 測量指標(biāo)。①總緩解率：總緩解率＝完全緩解（CR）率+部分緩解（PR）率；②毒性反應(yīng)：按照世界衛(wèi)生組織（WHO）毒性反應(yīng)分級標(biāo)準，取3～4級毒性反應(yīng)為測量指標(biāo)。

1.2 檢索策略

以PubMed與中國醫(yī)院數(shù)字圖書館（CHKD）為檢索對象，檢索時間為2003年1月1日～2009年6月30日，語種為中文或英語，標(biāo)題為cancer，文章類型為RCT。檢索主題詞英文為：advanced colorectal cancer、chemotherapy、fluorouracil、oxaliplatin、irinotecan；中文檢索詞為：晚期腸癌，奧沙利鉑，伊立替康，5-FU，化療。

1.3 質(zhì)量評價

根據(jù)JUNI文獻質(zhì)量標(biāo)準評價量表[6]進行評價：（1）研究的隨機方法是否正確；（2）是否做到分配隱藏、方法是否正確（分配隱藏是一種通過隱藏分配患者進入干預(yù)組的分配序列的分配方法，以避免選擇性偏倚的出現(xiàn)。分配隱藏可避免研究者有意或無意地影響受試者被分配入某干預(yù)組）；（3）是否采用盲法；（4）有無失訪或退出，如有失訪或退出，是否采用意向性治療（ITT）分析。

1.4 數(shù)據(jù)提取

所有數(shù)據(jù)由2位研究者獨立閱讀文獻提取，如遇分歧通過討論或求助同行專家決定是否納入研究。每篇納入文獻提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、國家、出版年份、質(zhì)量評分、研究分期、病例數(shù)、平均年齡、ECOG評分或Karnofsky評分、男女比例、化療方案、總緩解率、毒性反應(yīng)（3～4級）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

用相對危險度（Relative risk，RR）來分析總緩解率以及毒性反應(yīng)，用漏斗圖來分析發(fā)表性偏移，所有統(tǒng)計均使用薈萃分析專用軟件Review Manager version 4.2.2完成。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

最初篩選出296篇文獻，通過瀏覽標(biāo)題和摘要初選出20篇RCT文獻，剔除其中伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑序貫療法10篇，基因修復(fù)2篇，聯(lián)合其它用藥2篇，最后入選6篇[7～12]。

2.2 納入文獻特征

納入分析的6個RCT試驗均為全文發(fā)表，其中Ⅲ期RCT試驗4個，Ⅱ期RCT試驗2個。6個RCT試驗均非雙盲試驗，均有隨機對照原則，但僅3篇[9，10，12]文獻提到隨機方法，分配隱藏方法6篇文獻均未提及，對失訪和中途退出病例均有報道。具體臨床信息見表1。

表1 伊立替康＋5-FU/LV與奧沙利鉑＋5-FU/LV治療晚期結(jié)直腸癌的基本臨床信息Tab 1 Clinical information of oxaliplatin or irinotecan combined with 5-FU/LV for advanced colorectal cancer

2.3 統(tǒng)計分析結(jié)果

2.3.1 總緩解率。6篇文獻均報道了總緩解率，薈萃分析結(jié)果顯示：奧沙利鉑+5-FU/LV方案總緩解率為45.2%，高于伊立替康+5-FU/LV方案37.1%，統(tǒng)計學(xué)檢驗有顯著性差異（RR＝0.82，95%CI為0.74～0.91），異質(zhì)性檢驗未發(fā)現(xiàn)明顯偏移（χ2＝5.97，P＝031）。伊立替康+5-FU/LV方案與奧沙利鉑+5-FU/LV方案總緩解率的薈萃分析見圖1。

2.3.2 毒副作用。6篇文獻全部納入的毒副作用有中性粒細胞減少、惡心/嘔吐、腹瀉（均為3～4級）。IRI+5-FU+LV中性粒細胞減少發(fā)生率低于OXA+5-FU+LV（RR＝0.79，95%CI為0.69～0.90），惡心/嘔吐、腹瀉發(fā)生率高于OXA+5-FU+LV（RR＝1.85，95%CI為1.42～2.40；RR＝1.75，95%CI為1.41～2.17）。伊立替康+5-FU/LV方案與奧沙利鉑+5-FU/LV方案毒副作用的薈萃分析見圖2。

圖1 伊立替康+5-FU/LV方案與奧沙利鉑+5-FU/LV方案總緩解率的薈萃分析Fig 1 Meta-analysis of total response rate of irinotecan or oxaliplatin in combination with 5-FU/LV for advanced colorectal cancer

圖2 伊立替康+5-FU/LV方案與奧沙利鉑+5-FU/LV方案毒副作用的薈萃分析Fig 2 Meta-analysis of the toxicity of irinotecan or oxaliplatin in combination with 5-FU/LV for advanced colorectal cancer

2.3.3 發(fā)表性偏倚。用統(tǒng)計軟件Review Manager version 4.2.2制漏斗圖，各試驗均位于95%CI線內(nèi)，表示無明顯發(fā)表偏倚。伊立替康+5-FU/LV方案與奧沙利鉑+5-FU/LV方案治療晚期結(jié)腸癌的漏斗圖見圖3。

圖3 伊立替康+5-FU/LV方案與奧沙利鉑+5-FU/LV方案治療晚期結(jié)腸癌的漏斗圖Fig 3 The funnel plot of irinotecan or oxaliplatin in combination with 5-FU/LV for advanced colorectal cancer

3 討論

Meta分析是對具有相同研究目的的多個獨立研究結(jié)果進行系統(tǒng)、定量統(tǒng)計學(xué)綜合分析與綜合評價的一種分析方法，是循證醫(yī)學(xué)的重要組成部分。近年來，Meta分析方法更是在高血壓藥物[13]、抗菌藥物[14]以及腫瘤循證醫(yī)學(xué)[15]中得到廣泛應(yīng)用。

奧沙利鉑屬于新的鉑類衍生物，與其它鉑類衍生物一樣，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制，臨床上適用于經(jīng)氟尿嘧啶治療失敗之后的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者。伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物。喜樹堿可特異性地與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ結(jié)合，后者誘導(dǎo)可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)解旋。伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ-DNA復(fù)合物結(jié)合，從而阻止斷裂單鏈的再連接，臨床上適用于成人轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療。本研究結(jié)果顯示，奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV方案總緩解率明顯高于伊立替康聯(lián)合5-FU/LV。在血液系統(tǒng)毒性中，伊立替康聯(lián)合5-FU/LV方案中性粒細胞減少發(fā)生率明顯低于奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV方案。另外，胃腸道系統(tǒng)毒性反應(yīng)包括惡心/嘔吐和腹瀉，結(jié)果顯示其發(fā)生率均高于奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV方案。因毒性反應(yīng)部分文獻報道不全，如各有3篇文獻報道了白細胞減少[7，9，11]、貧血[7，8，11]、血小板減少癥[7，8，11]，有4篇文獻[8，9，10，11]報道了中性粒細胞減少引起的發(fā)熱，4篇文獻[7，8，11，12]報道了神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，還有脫發(fā)[8，11，12]、疲勞[8，9，11]、黏膜炎和口腔炎[7，8，11，12]等等，皆報道不充分，故未全部納入薈萃分析。

本文在一定程度上存在局限性：僅評價了近6年收集在PubMed和CHKD數(shù)據(jù)庫上的文獻，并限制語種為英語和中文，可能會造成分布上的偏倚；本次研究文獻質(zhì)量普遍不高，最高只有2分，可能存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚；部分測量指標(biāo)結(jié)果如血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)報道不充分，有些未納入研究，未能進行毒性反應(yīng)的總體評價，使論證強度受到影響；各RCT試驗化療方案和給藥劑量、強度的不同，也可能導(dǎo)致研究產(chǎn)生局限性。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV方案在晚期結(jié)直腸癌化療的總緩解率上顯示出一定優(yōu)勢，在患者可以耐受毒副作用的前提下，奧沙利鉑聯(lián)合5-FU+LV方案可以被推薦為晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案。美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）臨床指南2008年第1版《晚期結(jié)腸癌的規(guī)范化治療》中指出，首選的一線化療方案包括貝伐單抗分別聯(lián)合含有奧沙利鉑的方案，然后是含有伊立替康的FOLFIRI方案，以及單獨聯(lián)合亞葉酸鈣和5-FU的方案。

[1]Rougier P，Van Cutsem E，Bajetta E，et al.Randomized trial of irinotecan versus fuorouracil by continuous infusion after fuorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer[J].Lancet，1998，352（9138）：1407.

[2]Saltz LB，Cox JV，Blanke C，et al.Irinotecan plus fuorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer.Irinotecan Study Group[J].N Engl J Med，2000，343（13）：905.

[3]Douillard JY，Cunningham D，Roth AD，et al.Irinotecan combined with fuorouracil compared with fuorouracil alone as frst-line treatment for metastatic colorectal cancer：A multicentre randomized trial[J].Lancet，2000，355（9212）：1041.

[4]Hochster HS，Chachoua A，Speyer J，et al.Oxaliplatin with weekly bolus fuorouracil and low-dose leucovorin as first line therapy for patients with advanced colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2003，21（14）：2703.

[5]Sfrbye H，Glimelius B，Berglund A，et al.Multicenter phaseⅡstudy of Nordic fuorouracil and folinic acid bolus schedule combined with oxaliplatin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2004，22（1）：31.

[6]Juni P，Altman DG，Egger M.Systematic reviews in health care：Assessing the quality of controlled clinical trials[J].BMJ，2001，323（7303）：42.

[7]Colucci G，Gebbia V，Paoletti G，et al.PhaseⅢ randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer：a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell’Italia Meridionale[J].J Clin Oncol，2005，23（22）：4811.

[8]Comella P，Massidda B，F(xiàn)ilippelli G，et al.Oxaliplatin plus high-dose folinic acid and 5-fluorouracil i.v.bolus（OXAFAFU）versus irinotecan plus high-dose folinic acid and 5-fluorouracil i.v.bolus（IRIFAFU）in patients with metastatic colorectal carcinoma：a Southern Italy Cooperative Oncology Group phase Ⅲ trial[J].Ann Oncol，2005，16（6）：878.

[9]Delaunoit T，Goldberg RM，Sargent DJ，et al.Mortality associated with daily bolus 5-fluorouracil/leucovorin administered in combination with either irinotecan or oxaliplatin：results from Intergroup Trial N9741[J].Cancer，2004 ，101（10）：2170.

[10]Goldberg RM，Sargent DJ，Morton RF，et al.A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin，irinotecan，and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2004，22（1）：4.

[11]Kalofonos HP，Aravantinos G，Kosmidis P，et al.Irinotecan or oxaliplatin combined with leucovorin and 5-fluorouracil as first-line treatment in advanced colorectal cancer：a multicenter，randomized，phaseⅡ study[J].Ann Oncol，2005 ，16（6）：845.

[12]Seymour MT，Maughan TS，Ledermann JA，et al.Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer（MRC FOCUS）：a randomized controlled trial[J].Lancet，2007，370（9582）：143.

[13]胡 燕，徐傳新.纈沙坦治療輕、中度原發(fā)性高血壓有效性與安全性的Meta分析[J].中國藥房，2008，19（2）：128.

[14]何志高，周 東，舒麗芯.薈萃分析在頭孢三嗪治療下呼吸道感染中的應(yīng)用[J].中國藥房，2001，12（5）：280.

[15]林曉萍，王慶生.Meta-analysis在腫瘤循證醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用[J].中國腫瘤臨床（英文版），2008，5（1）：1.