朱曼，郭代紅，劉皈陽(yáng)，張素敏，武志昂

（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京市 100853；2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，北京市 100038）

萬古霉素為糖肽類抗生素，臨床上主要用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌和腸球菌引起的嚴(yán)重肺部感染和腎盂腎炎的治療。其不良反應(yīng)多見于耳、腎毒性、靜脈滴注相關(guān)性不良反應(yīng)和血液系統(tǒng)毒性等[1]。由于萬古霉素治療指數(shù)窄、個(gè)體差異大、影響因素多，故監(jiān)測(cè)血藥濃度結(jié)合臨床實(shí)施個(gè)體化給藥極為重要。筆者回顧性調(diào)查了我院自2007年開展萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)以來應(yīng)用萬古霉素并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)患者的信息及相關(guān)資料，并評(píng)價(jià)其應(yīng)用情況及存在的問題，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇我院2007年7月～2008年10月應(yīng)用萬古霉素治療并同時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者，采用從臨床藥學(xué)工作站調(diào)取電子病歷和手工檢索原始病歷的方法，對(duì)其病原學(xué)指標(biāo)、血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果、臨床用藥情況、療效、不良反應(yīng)以及醫(yī)師的相關(guān)用藥行為等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

1.2 用藥情況

統(tǒng)計(jì)萬古霉素的應(yīng)用情況、應(yīng)用萬古霉素前抗感染藥的應(yīng)用情況以及應(yīng)用萬古霉素期間藥物的聯(lián)用情況。藥物分類方法參考《新編藥物學(xué)》（第16版）[2]，采用世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計(jì)方法合作中心推薦的限定日劑量（DDD）分析方法[3]，逐一統(tǒng)計(jì)萬古霉素的以下指標(biāo)：為達(dá)到主要治療目的用于成人的平均日劑量；用藥頻度（DDDs）：DDDs＝用藥總量/DDD；藥物利用指數(shù)（DUI）：DUI＝DDDs/總用藥時(shí)間[4，5]，DUI≤1表示用藥合理，DUI＞1表示用藥存在不合理性。

1.3 血藥濃度監(jiān)測(cè)方法

萬古霉素血標(biāo)本由我院血藥濃度監(jiān)測(cè)中心采用熒光偏振免疫分析儀（美國(guó)雅培）進(jìn)行測(cè)定。按照萬古霉素峰濃度為20～40 mg·L－1、谷濃度為5～10 mg·L－1的治療濃度范圍判定監(jiān)測(cè)結(jié)果[6]；峰濃度血標(biāo)本在達(dá)穩(wěn)態(tài)后靜脈滴注結(jié)束后30～60 min留取，谷濃度血標(biāo)本則在達(dá)穩(wěn)態(tài)后給藥前留取。依據(jù)萬古霉素成人半衰期（t1/2）平均為6 h，老年人t1/2為12 h，不同年齡患者按相應(yīng)的t1/2計(jì)算，以是否在4～5個(gè)t1/2后采血，評(píng)價(jià)是否為達(dá)穩(wěn)態(tài)后留取血標(biāo)本[6]。腎功能不全者，會(huì)減緩萬古霉素的排泄，如腎功能衰竭患者，平均t1/2為7.5 d，在判定方面依照患者的實(shí)際情況適當(dāng)放寬。通過萬古霉素血藥濃度申請(qǐng)單注釋、病歷記載、醫(yī)囑時(shí)間、醫(yī)囑說明及監(jiān)測(cè)記錄評(píng)價(jià)峰谷濃度抽血時(shí)間是否符合規(guī)范。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)

根據(jù)衛(wèi)生部1993年頒布的《抗菌藥物研究指導(dǎo)原則》規(guī)定[7]，臨床療效可分為：痊愈、顯效、進(jìn)步和無效。痊愈、顯效和進(jìn)步總稱為臨床有效，手術(shù)預(yù)防用藥如無繼發(fā)感染亦列入臨床有效范圍。

1.5 不良反應(yīng)

通過查閱相關(guān)患者的原始病歷，分析應(yīng)用萬古霉素前、后相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果，判定有無記載或提示發(fā)生萬古霉素相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，并采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，兩樣本的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共查閱住院患者的病歷資料20份。其中，男性12例，女性8例，萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)76例/次?；颊咂骄挲g為（73.40±11.53）歲，其中＞60歲者19例，占95.00%。20例患者的原患疾病總計(jì)121種，主要分布情況如下：呼吸系統(tǒng)45例、循環(huán)系統(tǒng)31例、泌尿系統(tǒng)12例、內(nèi)分泌系統(tǒng)17例、神經(jīng)系統(tǒng)8例、其他8例；平均每例患者原患疾病6.05種。20例患者的住院科室分布：呼吸科13例、腎內(nèi)科5例、骨科和神經(jīng)外科各1例。

2.2 感染部位及致病菌分布

20例患者中，肺部感染8例、導(dǎo)管相關(guān)感染7例、泌尿系統(tǒng)感染3例、顱內(nèi)感染1例及術(shù)后預(yù)防用藥1例；除8例無病原學(xué)支持的經(jīng)驗(yàn)性治療之外，其余12例均從不同標(biāo)本來源培養(yǎng)出致病菌。標(biāo)本來源：痰標(biāo)本6例、尿標(biāo)本3例、導(dǎo)管尖端2例及血標(biāo)本1例。致病菌分布：屎腸球菌5例、MRSA 3例、凝固酶陰性葡萄球菌2例、革蘭陽(yáng)性球菌2例。

2.3 應(yīng)用萬古霉素前抗感染藥應(yīng)用情況

應(yīng)用萬古霉素前，20例患者中除2例僅應(yīng)用1種抗感染藥外，其余18例均應(yīng)用過3～12種不等的抗感染藥；平均每例患者應(yīng)用4.45種抗感染藥，平均用藥時(shí)間為（9.68±12.20）d。藥物劑型選擇方面，除鹽酸米諾環(huán)素膠囊和利奈唑胺片為口服劑型外，其余均為靜脈制劑。從抗感染藥的分類來看，應(yīng)用排序列前5位的為頭孢菌素類、氟喹諾酮類、碳青霉烯類、抗真菌藥及青霉素類；其中，頭孢菌素類中以第3、4代頭孢菌素如頭孢哌酮、頭孢曲松及頭孢吡肟為主。

2.4 萬古霉素的應(yīng)用情況

20例患者平均在入院后（25.95±7.07）d開始應(yīng)用萬古霉素，總用藥量為380.84 g，總用藥時(shí)間為260 d，平均用藥時(shí)間為13 d；平均日劑量為（1.37±0.58）g，最小日劑量為0.03 g，最大日劑量為3.0 g；按DDD為2.0 g計(jì)算，DUI為0.73。用藥原因中，除1例患者為骨科預(yù)防術(shù)后感染外，其余19例均為抗感染治療。

從給藥途徑來看，除1例腰椎管內(nèi)給藥和1例術(shù)中用萬古霉素與骨水泥混合物填充骨缺損區(qū)外，其余18例均為靜脈滴注給藥。從溶媒的選擇來看，20例患者均選用生理鹽水作溶媒，同時(shí)按照藥品說明書“0.5 g萬古霉素應(yīng)在不少于100 mL的溶媒中稀釋”的要求，僅1例患者1.0 g萬古霉素用100 mL生理鹽水配制，其余均符合要求。在不同廠家的萬古霉素選擇中，僅1例患者應(yīng)用韓國(guó)希杰公司的“方刻林”，其余18例患者均選用了美國(guó)禮來公司的“穩(wěn)可信”。

2.5 血藥濃度監(jiān)測(cè)情況

76例/次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果中，除2例/次因護(hù)士理解醫(yī)囑有誤，在初次給藥前采谷濃度標(biāo)本，其余均為給藥前或靜滴結(jié)束后30～60 min留取。未達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度后采血送檢23例/次、取樣錯(cuò)誤2例/次，此部分不列入有參考價(jià)值的監(jiān)測(cè)結(jié)果，約占32.89%。其余51例/次中，8例/次為臨床醫(yī)師因治療危急生命的感染時(shí)需在達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度前調(diào)整優(yōu)化劑量，3例/次為萬古霉素與骨水泥混合物填充骨缺損區(qū)血標(biāo)本不存在峰谷濃度之分，3例/次為用藥方案和患者情況無改變連續(xù)2 d重復(fù)采血，最終列入有效峰谷濃度結(jié)果的為18例患者，共37例/次。18例患者中，腎功能不全者6例，且在接受萬古霉素治療期間，有5例接受連續(xù)床旁血液濾過，1例接受間斷血液透析。具體血藥濃度分布結(jié)果見表1。18例患者的不同給藥方案見表2，2組間的不同給藥方案差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 18例患者37例/次血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果Tab 1 The 37 TDM results of 18 patients

從表1可見，腎功能正常組和不全組峰濃度和谷濃度均高于有效濃度范圍，分別為44.46%和100%；經(jīng)χ2檢驗(yàn)，2組的谷濃度分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），峰濃度分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 18例患者給藥方案情況Tab 2 Dosage regimen of 18 patients

2.6 應(yīng)用萬古霉素期間藥物聯(lián)用情況

應(yīng)用萬古霉素期間，20例患者除應(yīng)用抗感染藥62頻次之外，還相繼聯(lián)用其它藥物375頻次，總計(jì)437頻次，平均每例患者在應(yīng)用萬古霉素期間相繼用藥21.85種。排名前5位的藥物及應(yīng)用頻次分別為：消化系統(tǒng)藥（74）、抗感染藥（62）、循環(huán)系統(tǒng)藥（42）、營(yíng)養(yǎng)支持藥（42）、血液和造血系統(tǒng)藥（36）。排名前5位的單品種藥及應(yīng)用頻次分別為：呋塞米注射液（14）、15%氯化鉀注射液（14）、人血白蛋白注射液（13）、注射用亞胺培南/西司他丁（10）和注射用美羅培南（9）。從藥物的劑型選擇來看，仍以靜脈途徑給藥為主，占78.12%，口服途徑和局部給藥僅分別占19.39%和2.49%。

20例患者中，單獨(dú)應(yīng)用萬古霉素者2例（10.00%），聯(lián)用1種抗菌藥物（二聯(lián)）者3例（15.00%），聯(lián)用2種抗菌藥物（三聯(lián)）者4例（20.00%），聯(lián)用3種抗菌藥物（四聯(lián)）者5例（25.00%），聯(lián)用4種及以上抗菌藥物（五聯(lián)）者6例（30.00%）。所聯(lián)用的抗感染藥中，碳青霉烯類、抗真菌藥和頭孢菌素類居應(yīng)用頻次的前3位；單品種應(yīng)用頻次列前5位的藥物為：注射用亞胺培南/西司他?。?0）、注射用美羅培南（9）、氟康唑注射液（9）、注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（8）和甲磺酸左氧氟沙星注射液（6）；其中，單品種的平均用藥時(shí)間為（8.71±3.53）d。值得注意的是，所聯(lián)用藥物中氨基糖苷類僅占4頻次，藥物品種為硫酸阿米卡星和依替米星；其中的依替米星在應(yīng)用萬古霉素前、后均應(yīng)用，且為同一患者，給藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)74 d。

2.7 臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況

19例抗感染治療患者中，痊愈6例、顯效5例、進(jìn)步1例及無效7例；1例骨科手術(shù)患者預(yù)防用藥未發(fā)生繼發(fā)感染；臨床有效率65.00%。

由于回顧性分析只能從病歷記錄是否有相關(guān)的藥品不良反應(yīng)發(fā)生，以及從萬古霉素用藥前、后檢驗(yàn)指標(biāo)的變化情況進(jìn)行判定，除1例患者病歷記載有萬古霉素相關(guān)性全血細(xì)胞減少、于停藥后1周逐漸恢復(fù)正常水平之外，其余病例均未發(fā)現(xiàn)萬古霉素相關(guān)不良反應(yīng)。6例腎功能不全和13例腎功能正?；颊邞?yīng)用萬古霉素前、后的腎功能變化情況見表3（＊P＜0.05）。

表3 19例患者應(yīng)用萬古霉素前、后腎功能變化情況Tab 3 Changes of renal function before and after application of Vancomycin in 19 patients

由表3可見，腎功能正常組患者用藥前、后肌酐和尿素氮差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；腎功能不全組患者用藥前、后肌酐差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尿素氮差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.027）。

3 討論

本文20例患者中95%為高齡患者，同時(shí)患有多種基礎(chǔ)疾病，在應(yīng)用萬古霉素前應(yīng)用過多種抗感染藥，主要集中在第3、4代頭孢菌素類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類。上述3類藥抗菌譜廣，但均未能覆蓋MRSA；另外，頭孢菌素類對(duì)腸球菌無抗菌活性，使得入院后萬古霉素的應(yīng)用在某種意義上成為必然。

萬古霉素的DUI為0.73，提示我院該藥應(yīng)用基本合理。但也存在一些問題，如溶媒劑量的選擇上有給藥濃度過高的現(xiàn)象，需要醫(yī)師在用藥過程中予以注意。在應(yīng)用萬古霉素期間聯(lián)合用藥較多，平均每例患者相繼聯(lián)用22.85種；由于大部分藥物都有一定的肝、腎毒性，因此給萬古霉素的安全應(yīng)用帶來了一定影響。在應(yīng)用萬古霉素期間，抗感染藥聯(lián)用前5位中的注射用亞胺培南/西司他丁、注射用美羅培南、氟康唑注射液和甲磺酸左氧氟沙星注射液均主要經(jīng)腎臟排泄，而頭孢哌酮鈉雖然僅有25%經(jīng)腎臟排泄，但其中的舒巴坦約84%經(jīng)腎臟排泄，因此這些藥物聯(lián)用會(huì)增加腎臟的負(fù)擔(dān)，而且一旦腎功能出現(xiàn)異常，所出現(xiàn)的藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)就不僅僅體現(xiàn)在萬古霉素上，而可能是多藥聯(lián)合作用的結(jié)果。文獻(xiàn)[8]報(bào)道，萬古霉素的腎毒性與合用喹諾酮類、氟康唑、髓袢利尿藥等相關(guān)；聯(lián)用氨基糖苷類可能會(huì)加重萬古霉素對(duì)耳、腎功能的損害[9]。在聯(lián)用的抗感染藥中，值得注意的是注射用硫酸依替米星，其雖然僅在萬古霉素用藥前、后各應(yīng)用過1頻次，但卻為同一患者，總計(jì)用藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)74 d。此外，非抗感染藥單品種排名列第1位的髓袢利尿藥呋塞米注射液，在臨床應(yīng)用非常普遍。

從血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果來看，送檢的科室較為集中，說明其他科室醫(yī)師對(duì)特殊人群或腎功能不全患者應(yīng)用萬古霉素期間進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的意義認(rèn)識(shí)不足。腎功能正常組患者的給藥方案主要為0.5 g，q8 h，占76.93%，而腎功能異常組患者主要采用的是0.5 g，q12 h，占50%。文獻(xiàn)[10]報(bào)道，連續(xù)床旁血濾與常規(guī)透析治療不同，連續(xù)床旁血濾可清除萬古霉素，推薦用藥初期常規(guī)給藥，而后可每48 h給藥1次，能使其谷濃度穩(wěn)定在5～10 mg·L－1左右，而常規(guī)透析治療時(shí)所推薦的用藥間隔時(shí)間為1周。6例患者均在不同程度上接受了腎臟替代療法，醫(yī)師也有意識(shí)地減少了用藥量，但從腎功能異常組谷濃度中100%、峰濃度中44.46%超過有效濃度范圍來看，醫(yī)師的用藥方案仍有待規(guī)范。此外，存在的問題是由于醫(yī)師對(duì)萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的時(shí)機(jī)與臨床療效的評(píng)估和不良反應(yīng)防治的理解不足，因此有必要對(duì)醫(yī)師的標(biāo)本留取行為進(jìn)行規(guī)范。

由于本次調(diào)查為回顧性分析，20例患者中僅有1例病程記錄提示發(fā)生過萬古霉素相關(guān)的全血細(xì)胞減少，但仍不能排除有其他的萬古霉素相關(guān)不良反應(yīng)。特別是腎功能不全組患者應(yīng)用萬古霉素前、后的尿素氮差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然尿素氮的影響因素較多，但仍提示應(yīng)用萬古霉素期間需特別注意對(duì)腎功能的影響。

總之，萬古霉素的治療指數(shù)窄、患者的個(gè)體差異大、影響因素較多，臨床上易發(fā)生不良反應(yīng)或出現(xiàn)療效不佳的現(xiàn)象。只有臨床藥師與臨床醫(yī)師密切配合，綜合分析影響血藥濃度的多方面因素，根據(jù)臨床癥狀及監(jiān)測(cè)結(jié)果，適當(dāng)調(diào)整給藥方案，才能使血藥濃度監(jiān)測(cè)更好地為臨床服務(wù)，達(dá)到最佳的治療效果。

[1]李 靜.抗菌藥物的發(fā)展及其細(xì)菌耐藥性[J].實(shí)用藥物與臨床，2005，8（5）：35.

[2]陳新謙，金有豫，湯 光主編.新編藥物學(xué)[M].第16版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：1.

[3]Antimicrobial therapeutic chemical（ATC） classification index with Defined Daily Dose（DDDs）[C].WHO collaborating center for drug statistics methodology，Olso，Norway，1997.

[4]馬 嘉，陳盛新，裘雪友.醫(yī)院開展藥物利用研究的基本概念和方法[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，1999，34（10）：706.

[5]朱才娟，鄧渝林，樊成輝，等.我院1999年9月～2000年3月抗菌藥物應(yīng)用情況的調(diào)查與分析[J].中國(guó)藥房，2001，12（10）：601.

[6]陸 進(jìn)，常 明主譯.藥學(xué)臨床實(shí)踐指南[M].第2版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：222、223.

[7]盧 巖，孫 健，張 靜，等.血清萬古霉素濃度監(jiān)測(cè)與個(gè)體化給藥[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，26（3）308.

[8]Rybakm J，Albrecht LM，Boike SC，et al.Nephrotoxicity of vancomycin，alone and with an aminoglucoside[J].Antimicrob Chemother，1990，25（4）：679.

[9]肖 一.左氧氟沙星與萬古霉素在大鼠體內(nèi)的相互作用——血漿和組織水平的研究[J].國(guó)外醫(yī)藥-抗生素分冊(cè)，1999，20（3）：143.

[10]胡瑾瑜，施耀國(guó)，張 菁，等.萬古霉素在健康老年人和年輕人的藥動(dòng)學(xué)[J].中國(guó)抗感染化療雜志，2003，3（3）：138.