納英戈蘭

2010年6月25日（英國倫敦和挪威Oslo），歐洲藥品管理局（European Medicines Agency ，EMA）宣布審查血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）與癌癥之間的可能相關(guān)性，該計劃是基于上周Lancet Oncology中的一篇薈萃分析報告，該報告提出ARBs和癌癥之間的關(guān)系“溫和但意義重大”。

與此同時，高血壓醫(yī)師表示對此項薈萃分析不滿，認(rèn)為存在嚴(yán)重缺陷。他們爭辯說，ARBs增加癌癥風(fēng)險是極不可能的。一位醫(yī)師甚至表示，他有數(shù)據(jù)，如果納入分析的話將使ARBs致癌的結(jié)果不存在。簡而言之，他們認(rèn)為媒體在突出位置刊出這篇報告可能造成對ARBs的“聲譽”無法彌補的毀壞，他們擔(dān)心需要ARBs的患者會停止服用該藥物，進而導(dǎo)致心血管和腎臟事件的發(fā)生。

具體來說，該項薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，增加的癌癥風(fēng)險有8%～11%與ARBs有關(guān)，主要數(shù)據(jù)依據(jù)來自替米沙坦（Micardis，勃林格殷格翰制藥公司），它使肺癌發(fā)生風(fēng)險顯著增加25%，但沒有涉及到乳腺癌或前列腺癌。

該薈萃分析的第一作者，Ilke Sipahi博士（大學(xué)醫(yī)院案例醫(yī)學(xué)中心，克里夫蘭市，俄亥俄州，美國）承認(rèn)，任何癌癥的風(fēng)險，如果給予證實，對個體而言發(fā)生率是小的，但如果基于人口水平，可能會有多達(dá)100萬起癌癥發(fā)生。因為大約有1000萬名患者服用ARBs，這意味著250億美元的市場。他在《heartwire》說，“我們的數(shù)據(jù)是無懈可擊的，我們正在要求FDA審查，因為有太多的人正在服用ARBs。FDA已介入，審查開始了?！?/p>

Dr Hermann Haller

Dr Sverre Kjeldsen

Dr George Bakris

Dr Stevo Julius

是否應(yīng)該刊登？

在奧斯陸召開的2010歐洲高血壓會議（European Meeting on Hypertension）上，《Heartwire》咨詢了許多歐洲高血壓學(xué)會（ESH）與會者對此篇報告的觀點。有幾個持堅決反對意見；許多人質(zhì)疑這項研究是否應(yīng)該公布以及所采用的研究方法；此外，沒有明確的病理生理學(xué)依據(jù)可以解釋ARB和癌癥的任何聯(lián)系。

“我真的無語了，這是一個非常差的科學(xué)實例?！?/p>

Hermann Haller博士（漢諾威醫(yī)學(xué)院，德國）說：“我真的無語了，這是一個非常差的科學(xué)實例，《Lancet Oncology》不應(yīng)該刊登此文。根本性問題沒有回答；我們不知道其他風(fēng)險因素的情況；它的分析令人非常困惑?！?/p>

ESH秘書Sverre Kjeldsen博士（奧斯陸大學(xué)，挪威）對《heartwire》說：“這項薈萃分析的質(zhì)量非常差，它只選擇了幾個試驗。它被《Lancet》否決之后才到《Lancet Oncology》，沒人明白為什么被刊登了…這很奇怪?！?/p>

Kjeldsen說，他甚至懷疑此文是由競爭對手安排的，可能“詆毀”ARBs的“聲譽”能夠獲得既得利益，因為ARBs“越來越通用和廉價了”。對許多主要期刊的編輯部人員“不斷地炮轟所謂的薈萃分析和回顧，”他對《heartwire》說，“以至于本應(yīng)攔截和杜絕噪音和垃圾的網(wǎng)絡(luò)偶爾一次泄漏了?！?/p>

美國高血壓協(xié)會（American Society of Hypertension）主席George Bakris博士（大學(xué)普里茨克醫(yī)學(xué)院，芝加哥，美國）認(rèn)為此項分析“非常偏頗。研究者必須萬分謹(jǐn)慎，而讓我感到非常不安的是，第一作者Sipahi是Steven E Nissen博士（克里夫蘭診所，俄亥俄州）的學(xué)生，并且他們都在同一個城市…我恐怕要稍微指責(zé)一下《Lancet Oncology》，對自己期刊的社論者并沒有更多的鑒賞力。”

另一些人則認(rèn)為，薈萃分析報告有權(quán)利在公共領(lǐng)域發(fā)布。Lars Lindholm博士（Umea大學(xué)醫(yī)院，瑞典）對《Heartwire》表示：“與許多人不一樣，我不想嘲笑期刊或任何人?！禠ancet》沒有選用它，就把它送到其子期刊，這同樣是一個好期刊。我知道，刊登需要通過4名評論家審查才能通過，他們還加入了許多評論：可以放在桌面上的一份報告；像這樣的數(shù)據(jù)應(yīng)該始終重視并調(diào)查；我們應(yīng)該看看他們?！?/p>

Murray Esler博士（貝克心臟研究所，墨爾本，澳大利亞）說：“顯而易見，這能造成巨大的轟動。我認(rèn)為，它是一項薈萃分析，癌癥是一個指定的終點，這是非常重要的。數(shù)據(jù)是非常令人擔(dān)憂的。如果這是真的，高達(dá)11%的癌癥發(fā)病率可不是小事?！?/p>

腎病專家Ingrid Os博士（Ullevaal大學(xué)醫(yī)院，奧斯陸，挪威）對《heartwire》表示：“他們需要做更多研究以確定結(jié)果的真實性。但你不能否認(rèn)他們已有的結(jié)果，所以你必須在某些方面回應(yīng)它?！?/p>

增加的數(shù)據(jù)將使致癌的結(jié)論完全不存在

Kjeldsen對《heartwire》說，在他看來，此報告的作者們要被遺漏的一些重要ARB試驗搞得“焦頭爛額”?！熬拖褚郧皩騽ⅵ率荏w阻滯劑、鈣通道阻滯劑CCBs的爭論一樣，再做一些適當(dāng)?shù)乃C萃分析就能平息，同樣，現(xiàn)在我們可以通過來自NORDIL、INSIGHT、STOP-2以 及 ASCOT研究中的ACEI的數(shù)據(jù)來平息這場爭論?！?/p>

Kjeldsen自己也有數(shù)據(jù)。他是一項大型ARB試驗的研究員，即VALUE試驗，此項試驗涉及到的藥物是纈沙坦（Diovan，諾華），但并沒有被納入此薈萃分析報告中。事實上，VALUE試驗中，ARB（纈沙坦）亞組比CCB亞組少81起癌癥事件，Kjeldsen說?，F(xiàn)在他和他的兩位同事已向《Lancet Oncology》提交了一封信，信中指出，如果把VALUE中的癌癥病例算入公式，任何與ARBs相關(guān)的致癌跡象就不存在，結(jié)果就變成，ARB單一治療組的癌癥發(fā)生率為7.7%（其他藥物治療組為7.7%）?！皳Q句話說，ARB致癌的結(jié)論完全不存在了，”他評論道。

“換句話說，ARB致癌的結(jié)論完全不存在了”

在ESH會議上，Kjeldsen和其他一些人例舉了許多事實以表明Sipahi等人并沒有與VALUE試驗研究員聯(lián)系，以取得他們的癌癥數(shù)據(jù)，并在他們給《Lancet Oncology》的信中反復(fù)提到這一點。但是，Sipahi關(guān)于此點對《heartwire》拿出相關(guān)郵件并做出回應(yīng)：“雖然我沒有系統(tǒng)地接觸所有ARB試驗的研究員，但是VALUE試驗是一個例外，因為它的規(guī)模是如此之大以致難以讓我忽略。我接觸的主要研究員Stevo Julius博士（安阿伯密歇根大學(xué)），他回復(fù)我說VALUE試驗沒有監(jiān)測腫瘤的發(fā)生率?！?/p>

Julius對《heartwire》做出回應(yīng)說，不記得這個特定的信函了，但他確實收到許多這樣的請求。一些機構(gòu)如美國FDA要求必須有癌癥數(shù)據(jù)的報告，但他說：“這項研究的數(shù)據(jù)保存在諾華公司，不在我這里?！?/p>

Sipahi說：“如果一些公司或其他一些人有正面的數(shù)據(jù)（癌癥和ARBs的關(guān)系），他們完全可以公開這些數(shù)據(jù)；如果是負(fù)面的，他們就不會公開?！蓖瑫r他還補充說，他的分析重點僅僅在3 項ARB試驗，在這些試驗中，癌癥是一個預(yù)先指定的終點，其中不包括VALUE試驗。

Dr Michael A Weber

Dr Bj?rn Dahl?f

但是Kjeldsen仍然認(rèn)為，Sipahi和他的同事應(yīng)該去嘗試獲得VALUE試驗癌癥數(shù)據(jù)，雖然困難重重，也許會得到呢，還有其他的ARB試驗數(shù)據(jù)也應(yīng)該爭取得到。

“一項薈萃分析的要求是對所有相關(guān)數(shù)據(jù)進行嚴(yán)格搜索。這一責(zé)任并非通過粗略地文獻(xiàn)回顧就能圓滿完成，而是要求積極主動地進行薈萃分析，在這個過程中要盡一切努力獲取已知的有密切關(guān)系的信息，”他（Kjeldsen）、Julius和Michael A Weber博士（紐約州立大學(xué)）在給《Lancet Oncology》的信中說道。

“我們深知，當(dāng)重要的臨床問題被探究時，對已公布的臨床試驗負(fù)責(zé)的研究員會積極回應(yīng)所需要信息的要求，”他們補充道。

ARBs和癌癥可能有關(guān)系嗎？

在ESH會議上，大多數(shù)醫(yī)生向《heartwire》表示，即使他們不反對此項薈萃分析刊登，它的方法也存在問題；另外，實際上，所納入的試驗的目的旨在研究心血管疾病而不是癌癥，關(guān)于這點《Lancet Oncology》的作者和社論者是承認(rèn)的。

此外，從病理生理學(xué)角度看，此薈萃分析報告顯示ARBs增加癌癥風(fēng)險，是在如此短的時間內(nèi)（2～4年)!這沒有任何科學(xué)依據(jù)。因為，吸煙因素引起肺癌或其他癌癥需要大約10年，高血壓醫(yī)生爭辯道。另外一些人說，他們曾與腫瘤學(xué)專家探討過這個結(jié)果，認(rèn)為此結(jié)果牽強。

Lindholm對《heartwire》說：“永遠(yuǎn)要謹(jǐn)慎小心，當(dāng)你做研究的時候不要偏離你的研究目的，不要突然間你又決定要看看不同的東西…沒有病理生理學(xué)依據(jù)，真的，當(dāng)你和腫瘤科醫(yī)師交流時，他們嘲笑我們，說‘你真的相信服用片劑二至四年后你將有肺癌，而且大小和以前的一樣？’”

沒有病理生理學(xué)依據(jù)，真的，當(dāng)你和腫瘤科醫(yī)師交流時，他們嘲笑我們。

肺癌專家，Michael D Peake醫(yī)生（格倫菲爾德醫(yī)院，英國）上周在《heartwire》發(fā)言說，就肺癌發(fā)生率而言，吸煙者比不吸煙者高約200%～300%，此薈萃分析報告顯示的ARBs增加肺癌發(fā)生風(fēng)險僅是相對較小的25%。不過，Peake認(rèn)為，即使這樣小的風(fēng)險，如果大量的人服用ARBs，“可能很重要?！?/p>

擔(dān)心患者會停止服用ARBs

“我的一類病人必須用ARBs或ACEI治療，如果他們停止服藥，這是令人擔(dān)心的?！?/p>

最重要的是，高血壓臨床醫(yī)生擔(dān)心患者會因此停止服用ARBs，盡管Sipahi和他的同事提醒患者，必須仍然保持服用這些藥物，因為有待進一步研究，可以與自己的醫(yī)生討論。

Os說：“我的一類病人必須用ARBs或ACEI治療，如果他們停止服藥，這是令人擔(dān)心的，尤其是您嘗試反駁它的時候，因為在患者眼里，報紙上所說的‘永遠(yuǎn)都是正確的’”，她打趣說?！斑@很難處理，真讓人擔(dān)心?！?/p>

Bj?rn Dahl?f博士（Sahlgrenska大學(xué)醫(yī)院，瑞典）說，恐怕沒有必要危言聳聽，如同20世紀(jì)90年代鈣通道阻滯劑造成的恐慌重現(xiàn)一樣?！案鶕?jù)資料，因停服鈣通道阻滯劑導(dǎo)致了10萬起不良事件或死亡發(fā)生，因此，我呼吁人們不要重蹈覆轍?！?/p>

Esler說：“我覺得在短期內(nèi)患者的恐懼會導(dǎo)致很多事情發(fā)生，因為患者感到非常擔(dān)憂，他們會問他們的醫(yī)生或心臟病專家，‘我是否應(yīng)該停藥？’而我會說，‘是有點擔(dān)心，我沒有把握。這將是明確的結(jié)果嗎？如果是，處方會因此明顯調(diào)整。這是我的工作，但是我壓根沒覺得有這個必要。’”

“這個問題要由監(jiān)管機構(gòu)決定；他們不會忽視這一點，他們不會立即否認(rèn)這方面的重要性，他們會做調(diào)查，”Esler說。

使用ARBs需要更加謹(jǐn)慎？

在此薈萃分析報告中，Sipahi等人建議醫(yī)師們使用ARBs更為謹(jǐn)慎，直到進一步研究得出結(jié)果。Nissen在他的社論中表示認(rèn)同，提示需要更明智地使用此類藥物。

Esler說，Nissen的建議是合理的：“我認(rèn)為這是合理的做法，我們應(yīng)該更多選用ACEI?！?/p>

但Kjeldsen不同意：“ARBs正在成為許多人的首選降壓藥，因為它們有非常良好的耐受性；現(xiàn)在，由于它的通用和廉價，將無疑成為全球藥品市場上的頭號產(chǎn)品。”