孟祥軍,齊杰,田莉

(沈陽醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院化學教研室,遼寧 沈陽 110034)

鹽酸法舒地爾 (Fasudil Hydrochloride,Fasudil,HA1077,AT877)其化學名為:六氫-1-(5-磺酰基異喹啉)-1(H)-1,4-二氮雜鹽酸鹽,英文名:Hexahydro-1-(5-isoquinolinesulfonyl)-1H-1,4-diazepine hydroch loride,分子式為:C14H17N3O2S?HCl,是日本 Asahi Chemical公司 1994年上市的商品名為 Eril的新型的鈣拮抗的血管擴張劑,臨床用于治療腦血管痙攣引發(fā)的蛛網(wǎng)膜下出血。本品用于治療急性缺血性中風、腦血管病和心絞痛后遺癥的功效正在臨床試驗中[1-4]。

1 國內(nèi)外的研究開發(fā)進展[5]

1.1 國內(nèi)外市場狀況 自上世紀 90年代后期,心血管病已經(jīng)逐漸成為我國城鄉(xiāng)居民的第一位死因,目前已占死亡人數(shù)的近 40%。該領(lǐng)域的疾病主要是由于動脈硬化、糖尿病、不良的脂血癥、高血壓和肥胖癥等因素造成的。隨著國外幾個主要產(chǎn)品專利的到期,結(jié)合幾種新產(chǎn)品的即將上市,將使該市場發(fā)生突破性的大變革。生產(chǎn)廠家越來越偏愛復合治療劑,特別是它們的開發(fā)被認為是延長成熟藥品的產(chǎn)品壽命和擴大整個市場增長的途徑。而且,消費者也偏愛復合型的治療劑,因為消除了服用許多藥片的不方便,改善了患者痊愈的可能性。據(jù) Datamonitor的最新報告,2007年世界心腦血管藥物市場的價值將超過 520億美元,我國心血管系統(tǒng)藥物市場狀況見表1。

由表1可知,鈣通道阻滯劑占據(jù)了心臟病治療用藥的最大市場份額,而鹽酸法舒地爾作為首個抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化的藥物,與鈣離子拮抗劑不同,法舒地爾不是單純阻斷鈣離子內(nèi)流,而是作用于細胞內(nèi)。它不僅能抑制細胞內(nèi)鈣離子活動,還能抑制 MLCK和 PKC等多個蛋白酶,即抑制血管平滑肌收縮最終階段肌球蛋白輕鏈磷酸化和自由基的產(chǎn)生,使已經(jīng)痙攣的血管平滑肌松弛起到擴張血管的作用,市場前景十分廣闊。

表1 我國心血管系統(tǒng)用藥各亞類的市場狀況表

1.2 國內(nèi)外有關(guān)該品的生產(chǎn)、使用情況 鹽酸法舒地爾是一種新型的 5-異喹啉磺胺衍生物,是首個抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化的藥物。本品通過阻斷血管收縮過程的最終階段,肌球蛋白輕鏈磷酸化,來擴張血管,抑制血管痙攣。由日本旭化成株式會社和名古屋大學聯(lián)合開發(fā)的新藥,于 1995年6月在日本被正式批準上市,用于防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣及伴隨的腦缺血癥狀。2001年8月在我國獲得進口注冊批準,開始在我國上市銷售,商品名 “依立盧”。2001年天津市藥物研究院和天津紅日藥業(yè)股份有限公司合作開發(fā)鹽酸法舒地爾及其注射液,2004年3月 17日我國批準了天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的鹽酸法舒地爾原料藥 (國藥準字 H20040355)和規(guī)格為 2 ml:30 mg鹽酸法舒地爾注射液 (國藥準字H20040356),商品名 “川威”。用于改善和預防蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的腦血管痙攣及引起的腦缺血癥狀。

2 合成研究進展

2.1 5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽的合成綜述[5-13]5-異喹啉磺酰氯,我們檢索得到的文獻全部使用氯化亞砜和 5-異喹啉磺酸反應制備得到,不同的文獻使用的催化劑和氯化亞砜以及原料的量不同,詳見表2。

表2 合成參數(shù)對比

2.2 法舒地爾游離堿的制備綜述 法舒地爾游離堿的制備各個文獻大部分使用 5-異喹啉磺酰氯和高哌嗪進行縮合反應,不同的是使用的溶劑,主要溶劑為二氯甲烷和三氯甲烷,考慮到毒性,應首選二氯甲烷。

國外有一篇專利文獻使用四氫呋喃為溶劑直接用 5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽進行縮合,得到收率41%的法舒地爾游離堿。據(jù)文獻報道后處理比較麻煩,產(chǎn)率不高,我們對此工藝進行了探索性研究,經(jīng)過幾次研究,得到的產(chǎn)品質(zhì)量和收率均不理想,因此沒有深入研究。

2.3 鹽酸法舒地爾制備綜述 法舒地爾游離堿制備鹽酸法舒地爾的所參考的文獻均使用色譜方法,利用硅膠為填料用氯仿-甲醇為溶劑進行洗脫得到高純度的法舒地爾游離堿。

我們從工業(yè)實際生產(chǎn)考慮計劃通過使用良好的原料和工藝,然后用重結(jié)晶的方法得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品,而去除色譜分離的方法使生產(chǎn)成本大幅降低。

2.4 鹽酸法舒地爾精制方法綜述 以往文獻重結(jié)晶有兩種處理方法,一種為水-甲醇,另一種為甲醇-乙醚。我們對以上溶劑均進行過研究,結(jié)果認為前一種混合溶劑更適合我們的工藝。

2.5 化學反應式

3 藥理毒理研究總結(jié)

3.1 藥物的有效性[15]法舒地爾通過抑制多種蛋白激酶發(fā)揮作用,如 Rho激酶、肌球蛋白輕鏈激酶 (MLCK)、蛋白激酶 A、G、C、Ki值分別為0.33,36,1.6,1.6,3.3 μmol/L。根據(jù) Ki值,可以推斷法舒地爾主要通過抑制 Rho激酶而發(fā)揮藥理作用。由于 Rho激酶參與了多種細胞功能,如平滑肌收縮、應力纖維的形成、細胞骨架的重構(gòu)、細胞分化與遷移、細胞凋亡等,故法舒地爾通過阻斷 Rho激酶可以影響多種細胞功能,發(fā)揮其廣泛的藥理作用。

3.1.1 抑制鈣敏化效應,擴張血管 現(xiàn)已證實,在平滑肌的收縮過程中,肌球蛋白輕鏈 (myosin lightchain,MLC)的磷酸化水平是決定平滑肌收縮程度的一個重要因素,MLC的磷酸化水平受到依賴 Ca2+/鈣調(diào)蛋白 (calmodulin,CaM)的肌球蛋白輕鏈激酶 (myosin light chain kinase,MLCK)和 Ca2+非依賴的肌球蛋白輕鏈磷酸酶 (myosin light chain phosphase,MLCP)的雙重調(diào)節(jié)。MLCK磷酸化 MLC的 Ser19位點,引起肌動蛋白 -肌球蛋白系統(tǒng)的活化,導致平滑肌收縮;MLCP的抑制可以使 MLC的磷酸化和平滑肌的收縮進一步增強,即增加了收縮或調(diào)節(jié)裝置對 Ca2+的敏感性,這種現(xiàn)象被稱之為 “鈣敏化”(Ca2+sensitization)。近年來有關(guān)鈣敏化機制的研究進展迅速,一系列證據(jù)顯示這種鈣敏化機制主要是通過三聚體 G蛋白 (Gq和 G12/13)、RhoA及其底物 Rho激酶(Rho kinase,ROK)介導。法舒地爾通過阻斷Rho激酶對 MLCP的抑制作用,抑制鈣敏化效應,介導血管平滑肌舒張,擴張血管。

Hydroxy fasudil(法舒地爾的羥化活性代謝產(chǎn)物)可以劑量依賴性的抑制氯化鉀 (KCl)(20 mmol/L)、前列腺素 F2α(1μmol/L)及血栓素受體的激動劑 U46619(0.1μmol/L)誘導的狗基底動脈和大腦中動脈片段的持續(xù)收縮。

Watanabe等將自體動脈血或人工腦脊液注入兔的枕大池,并相應的將動物分為蛛網(wǎng)膜下隙出血組 (SAH組)和對照組,2 d后分離基底動脈并記錄動脈環(huán)的張力。發(fā)現(xiàn)用 5-羥色胺刺激動脈可以誘導動脈的收縮,在 SAH組尤為明顯,其肌張力為對照組的 4倍 (P＜0.O1)。法舒地爾 (3 mmol/L)可以顯著的抑制 5-羥色胺誘導的收縮。

Hydroxy fasudil可在 1 nmol/L內(nèi)皮素-1(ET-1)和 20 mmol/L KCl預處理的完整兔基底動脈中引起濃度依賴性的伴有 MLC去磷酸化的動脈舒張,而對細胞內(nèi)的 Ca2+濃度沒有明顯的影響;對于剝除內(nèi)膜的基底動脈,Hydroxy fasudil可抑制由ET-1、硫代三磷酸核苷 (GTP gamma S)或Rho激酶催化亞基所誘導的血管收縮,但在 MLCP受制的條件下不能抑制 Ca2+誘導的血管收縮,且 ATP水平下降時其舒張效應增強。

可見,法舒地爾通過解除 Rho激酶對 MLCP的抑制作用,抑制鈣敏化效應,可以拮抗多種物質(zhì)誘導的血管收縮,有效擴張血管。

3.1.2 抑制炎細胞的遷徙和浸潤,減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,減輕炎癥反應 肌動蛋白 -肌球蛋白系統(tǒng)不僅參與了平滑肌的收縮,在非肌肉細胞的遷徙和形態(tài)改變過程中也發(fā)揮了重要作用,如白細胞的化學趨化性和形態(tài)改變就受到這一系統(tǒng)的調(diào)控。由于肌動蛋白 -肌球蛋白系統(tǒng)受到 Rho激酶介導的鈣敏化效應的調(diào)節(jié),法舒地爾通過拮抗 Rho激酶就可有效的抑制炎細胞的遷徙和浸潤。另外,法舒地爾通過拮抗 Rho激酶和其他蛋白激酶,可以減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,從而減輕炎癥反應,發(fā)揮組織保護作用。

在由血管緊張素Ⅱ誘導的載脂蛋白 apoE基因缺陷小鼠的腹主動脈瘤中,可見大量 Mac-3陽性的巨噬細胞,同時伴有瘤壁的增厚、中膜平滑肌的脫失、彈性蛋白的破壞及外膜的纖維化,局部組織的基質(zhì)金屬蛋白酶和 caspase-3的活性增高。在小鼠的飲水中加入法舒地爾 [136或 213 mg/(kg/d)]可以減少局部浸潤的 Mac-3陽性的巨噬細胞,減輕上述各種病理組織學改變,降低組織中基質(zhì)金屬蛋白酶和 caspase-3的活性?？梢?法舒地爾通過拮抗巨噬細胞介導的血管炎癥反應,可以抑制細胞凋亡和蛋白水解,減輕組織的破壞。

Satoh等的實驗證實,法舒地爾可抑制由 N-甲酰基-甲二磺?；?亮氨酰-苯基丙氨酸 (fMLP)誘導的中性粒細胞遷徙,將其應用于大鼠腦微梗死模型中,可降低腦組織中的髓過氧化物酶 (myeloperoxidase,MPO)活性,縮小梗死灶面積,改善大鼠的神經(jīng)功能,說明法舒地爾可通過抑制中性粒細胞的浸潤而發(fā)揮對腦缺血組織的保護作用。

心肌梗死模型小鼠飲用加有法舒地爾的自來水 [100 mg/(kg?d)]可以抑制非梗死心肌中炎性細胞因子的表達,如轉(zhuǎn)化生長因子 β2和 β3(TGF-β2和 TGF-β3)及巨噬細胞移動抑制因子,降低非梗死心肌中的 Rho激酶活性,抑制心肌梗死后的左心室重構(gòu)。

用法舒地爾處理人類中性粒細胞,可以濃度依賴性地抑制 NADPH氧化酶的活化及由佛波酯十四烷酸醋酸鹽 (PMA)和 fMLP誘導的 O2產(chǎn)生。另外,在培養(yǎng)基中加入法舒地爾可以減少 1,25-二羥維生素 D3處理的HL-60細胞產(chǎn)生的 O2,而這種細胞最終會分化為巨噬細胞樣細胞。

Breslin等報道,法舒地爾可抑制 C5a活化的中性粒細胞所誘導的牛冠狀靜脈內(nèi)皮細胞肌動蛋白重構(gòu)及內(nèi)皮屏障功能的紊亂,降低內(nèi)皮的通透性。

可見,法舒地爾通過抑制炎細胞的浸潤,減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,可以拮抗炎癥反應,減輕組織的損傷。

3.1.3 增加內(nèi)皮型一氧化氮合成酶 (eNOS)的表達,促進一氧化氮 (NO)生成 eNOS的表達受到 Rho激酶的調(diào)控,但具體機制不詳。法舒地爾通過拮抗 Rho激酶可以增加 eNOS的表達,提高eNOS的活性及 NO的產(chǎn)量,發(fā)揮其藥理作用。

Rikitake等的實驗證實,法舒地爾可以增加eNOS的 mRNA和蛋白質(zhì)的表達,提高 eNOS的活性及 NO的產(chǎn)量;將法舒地爾應用于小鼠的腦梗死模型,可以增加腦組織的血流量,縮小梗死面積,改善神經(jīng)功能評分;但是在 eNOS基因缺陷型小鼠中,法舒地爾并沒有顯示出以上的神經(jīng)保護功能,說明法舒地爾的神經(jīng)保護作用機制是增加 eNOS的表達,促進內(nèi)皮來源的 NO生成。

在乏氧環(huán)境中 (3%O2)培養(yǎng)人的隱靜脈和肺動脈內(nèi)皮細胞,可以誘導其 Rho激酶的表達提高50%,活性提高 74%,使 eNOS的 mRNA和蛋白質(zhì)表達降低,eNOS的活性降低,eNOS的半衰期縮短。用 Hydroxy fasudil處理細胞可以逆轉(zhuǎn)上述缺氧對 eNOS的效應,但是對 eNOS的基因轉(zhuǎn)錄沒有影響。

將法舒地爾應用于野生型小鼠的缺血 -再灌注模型,可以抑制白細胞的募集和對腸系膜血管內(nèi)皮細胞的黏附,而將其應用于 eNOS基因缺陷型小鼠不能發(fā)揮同樣的作用。另外,將法舒地爾應用于大鼠心肌梗死模型,可以使心肌梗死面積縮小 38%,同時應用 eNOS的拮抗劑 L-NAME可以逆轉(zhuǎn)法舒地爾的心肌保護作用。

以上實驗結(jié)果說明,法舒地爾通過抑制 Rho激酶,可以增加 eNOS的表達,促進 NO的生成,發(fā)揮對組織損傷的保護作用。

3.1.4 抑制細胞增殖,減輕器官重構(gòu) 近年來的研究提示,Rho/Rho激酶通路參與了對細胞增殖和器官重構(gòu)的調(diào)控。因此,法舒地爾通過抑制 Rho激酶可以有效抑制細胞增殖,減輕器官重構(gòu)。

Shirotani等通過實驗觀察了法舒地爾對培養(yǎng)的牛動脈平滑肌細胞的作用,證實法舒地爾可以抑制由胎牛血清、血小板源性生長因子及胰島素誘導的細胞增殖和 DNA合成。Wang等報道,將法舒地爾應用于由血管緊張素Ⅱ誘導的載脂蛋白apoE基因缺陷小鼠的心臟肥大模型,可以減輕心肌肥大,抑制冠狀血管周圍的纖維化,抑制心房利尿肽和膠原Ⅲ基因表達,改善心功能,提示法舒地爾可以有效的減輕血管緊張素Ⅱ誘導的心血管重構(gòu)。

Matsnrnoto等報道,法舒地爾可以有效抑制支架植入術(shù)后豬冠狀動脈新內(nèi)膜的形成和再狹窄的發(fā)生,減輕冠狀動脈的重構(gòu),其機制包括增加新內(nèi)膜中 TUNEL陽性細胞的數(shù)量,減少其中溴脫氧尿苷陽性的增生細胞的數(shù)量,抑制膠原的沉積等。

對于農(nóng)吉利堿誘導的大鼠致命性肺動脈高壓模型,法舒地爾長時間口服給藥可以增加大鼠的存活率。通過抑制血管平滑肌細胞增生、促進平滑肌細胞凋亡、拮抗內(nèi)皮功能紊亂等機制,法舒地爾可以降低肺動脈壓力,減輕右心室肥大及肺血管病變。這一研究成果提示,法舒地爾可以有效減輕肺循環(huán)系統(tǒng)重構(gòu),為法舒地爾應用于肺動脈高壓的治療提供了實驗依據(jù)。

3.1.5 法舒地爾的其他藥理作用 Shah等報道法舒地爾通過降低血液中葡萄糖和同型半胱氨酸的濃度、拮抗氧化應激,可以防治糖尿病和高同型半胱氨酸血癥大鼠的血管內(nèi)皮功能紊亂。

另有學者報道,將法舒地爾應用于胰島素抵抗的 Zucker肥胖大鼠,可以降低血壓,糾正葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂,抑制胰島素受體底物 (IRS-1)的絲氨酸磷酸化及胰島素信號傳導通路的紊亂,恢復乙酰膽堿和硝普納對血管的擴張作用。

法舒地爾除了可以抑制壓力誘導的大鼠腦動脈收縮和部分抑制動脈平滑肌細胞內(nèi) Ca2+濃度的升高外,還可以抑制酪氨酸的磷酸化,降低蛋白酪氨酸激酶 pp60src的活性。

用法舒地爾處理培養(yǎng)的未受刺激的大鼠皮質(zhì)星形膠質(zhì)細胞,可以使其由多邊形的扁平細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂胸S富突起的衛(wèi)星形細胞,說明法舒地爾通過拮抗 Rho激酶可以影響星形膠質(zhì)細胞的形態(tài)。

將法舒地爾應用于大鼠腦局部缺血 -再灌注模型,可以劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)缺血誘導的血液高粘滯性。

法舒地爾通過拮抗 Rho激酶可以完全抑制新斯的明和吡啶新斯的明誘導的大鼠氣管收縮,對于乙酰膽堿誘導的收縮有部分抑制作用。另外,法舒地爾可以抑制新斯的明誘導的[3H]單磷酸肌醇在氣管壁中的積聚。

用 Hydroxy fasudil處理培養(yǎng)的成骨細胞,可以增加骨形成蛋白-2(BMP-2)和骨鈣素的,mRNA表達,逆轉(zhuǎn)地塞米松對這兩種蛋白 mRNA表達的抑制作用,提示法舒地爾通過抑制 Rho激酶可能對骨質(zhì)疏松有治療作用。

以上研究成果增進了我們對法舒地爾的認識,拓展了其臨床應用研究的方向。

3.2 藥物的安全性[15]

3.2.1 急性毒性 小鼠、大鼠口服給藥的 LD50分別為:小鼠雄性為 273.9 mg/kg;雌性為 277.3 mg/kg;大鼠雄性為 335mg/kg;雌性為 348 mg/kg。小鼠靜脈給藥的 LD50為 69.5mg/kg。

亞急性毒性:以大鼠、猴靜脈內(nèi)給藥 1個月,無毒性劑量為:大鼠 12.5 mg/kg,猴 3.125 mg/kg。

3.2.2 長期毒性 大鼠、猴分別靜脈內(nèi)給藥 6個月,主要毒性表現(xiàn)為自主活動減少、腹臥位。本品的毒性靶器官為腎臟,可見腎臟重量增加、腎小管變性、間質(zhì)水腫等。無毒劑量大鼠為 9 mg/kg,猴為 3.125 mg/kg(以 mg/m2計分別相當于人臨床最大推薦劑量的 1和 0.69倍)。

3.2.3 遺傳毒性 細菌回復突變試驗、嚙齒類動物微核試驗結(jié)果均為陰性,哺乳動物細胞染色畸變試驗未發(fā)現(xiàn)致突變作用。

3.2.4 生殖毒性 大鼠Ⅰ段生殖毒性實驗顯示,靜脈給予本品 1.56、6.25和 25 mg/kg,25 mg/kg組親代動物體重增加受抑制、黃體數(shù)及著床數(shù)減少。交配率、受孕率及胚胎發(fā)生未見異常。對親代動物的無毒劑量為 6.25mg/kg;大鼠Ⅱ段生殖毒性試驗,靜脈給予本品 1.6、8和 40 mg/kg,40 mg/kg組母體動物體重增加受抑制、胎仔體重偏低、新生仔體重增加受抑制,未發(fā)現(xiàn)對胎仔的致死作用及致畸作用,對子代無毒劑量為 8 mg/kg。家兔Ⅱ段生殖毒性試驗顯示,靜脈給予本品 0.7、2和 6mg/kg(分別相當于人臨床最大推薦劑量的0.16、0.44和 1.33倍),未見對胚胎發(fā)育有顯著影響。大鼠Ⅲ段生殖毒性試驗,靜脈給予本品1.6、8和 40 mg/kg組母體動物一般狀態(tài)不良,新生仔體重增加受抑制。無毒劑量為 8mg/kg。

3.2.5 致癌性 無相關(guān)報道。

4 臨床試驗與文獻總結(jié)

4.1 臨床有效性總結(jié)[14]隨著對于法舒地爾藥理作用認識的不斷深入,其臨床應用領(lǐng)域也不斷得到擴展。除了防治 SAH后的慢性腦血管痙攣,有很多學者嘗試將其用于治療其他疾病。相信經(jīng)過嚴謹?shù)呐R床試驗,法舒地爾的臨床應用指征會得到不斷的修正和補充。

4.1.1 防治 SAH后慢性缺血性腦血管痙攣,減輕SAH患者人的缺血性腦損傷。最初的 Hydroxy fasudil治療動脈瘤性 SAH患者的劑量 -梯度臨床試驗收納了 113例動脈瘤破裂后 3 d以內(nèi)接受手術(shù)的患者,按 Hydroxy fasudil的日給藥量將患者分為20 mg/d,40 mg/d,60 mg/d,90 mg/d,120-180 mg/d 5個劑量組。試驗結(jié)果顯示,給予較大劑量Hydroxy fasudil的患者發(fā)生嚴重腦血管痙攣的機率較低,給藥劑量達到 40mg/d以上可取得較好的療效,單次給藥劑量達到 60mg僅產(chǎn)生輕微的降壓作用。

Hydroxy fasudil治療動脈瘤性 SAH后遲發(fā)性腦血管痙攣的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照試驗于1992年在日本進行,該試驗由 60個神經(jīng)外科中心合作完成,共收納 267例動脈瘤破裂后 3 d以內(nèi)接受手術(shù)的患者。患者于術(shù)后用藥 14 d,每次 30 mg,3次/d,每次靜滴時間為 30 min。試驗結(jié)果顯示,對于接受 Hydroxy fasudil治療患者,其經(jīng)造影證實的腦血管痙攣發(fā)生率降低了 38%,頭顱 CT顯的與腦血管痙攣相關(guān)的腦內(nèi)低密度灶減少了58%,有癥狀的血管痙減少了 30%。另外,使用Hydroxy fasudil使預后不良的患者 (1個月后格拉斯哥預后評分為中度殘疾及以上)減少了 54%,且未引起嚴重的不良反應。

佟懷宇等以尼莫地平為對照,采用開放隨機對比試驗,觀察法舒地爾對動脈瘤破裂后 7 d以內(nèi)接受手術(shù)的患者的療效。試驗提示,對于疾病轉(zhuǎn)歸和恢復,兩種藥物效果相近;法舒地爾擴張痙攣腦動脈的作用能夠以 DSA證實,尼莫地平的作用未被 DSA證實;對于 CT檢查發(fā)現(xiàn)的腦內(nèi)低密度灶,鹽酸法舒地爾與尼莫地平均有使其縮小的作用;鹽酸法舒地爾對系統(tǒng)血壓的影響,輕于尼莫地平。

近來有學者采用動脈內(nèi)注入法舒地爾的方法治療有癥狀的 SAH后腦血管痙攣的患者,發(fā)現(xiàn)這種方法可以有效緩解腦血管痙攣,使 50%患者 3個月后格拉斯哥預后評分得到改善。

4.1.2 改善缺血性中風患者的預后 Shibuya等報道了一個旨在評估法舒地爾治療急性缺血性中風療效和安全性的多中心、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。該試驗收納了 160例在缺血性中風發(fā)作后48 h內(nèi)接受藥物治療的患者?；颊哂谄鸩『笥盟?4 d,每次 60 mg,2次/d,每次靜滴時間為 60 min,然后評估患者于治療后 2周的神經(jīng)功能狀況和起病 1個月后的臨床恢復情況。該試驗提示,法舒地爾可以改善患者的神經(jīng)功能狀況和臨床恢復情況,且未引起嚴重的不良反應,說明法舒地爾是一種可用于治療急性缺血性中風的安全、有效的藥物。近來,旭化成株式會社已正式向日本厚生省申請擴大法舒地爾的適應證,以用于急性期腦血栓 (發(fā)病后 48h內(nèi))的治療。

4.1.3 抑制冠狀動脈痙攣,減輕缺血性心肌損傷,改善冠心病患者的心功能 Otsuka等在為穩(wěn)定型心絞痛患者行冠狀動脈造影術(shù)時先后給予硝酸甘油 (200mg)和法舒地爾 (30mg)并測量冠狀動脈向心性狹窄處的直徑,發(fā)現(xiàn)法舒地爾可以增加狹窄處的管徑,其效應強于硝酸甘油。

將法舒地爾應用于冠狀動脈痙攣性心絞痛患者,可以明顯抑制乙酰膽堿誘導的冠狀動脈收縮,防止胸痛癥狀和缺血性心電圖變化的出現(xiàn),而對于全身的血流動力學和基線冠狀動脈血流沒有明顯的影響。

一個在日本進行的多中心Ⅱ期臨床試驗評估了口服法舒地爾對于穩(wěn)定型勞累性心絞痛患者的療效。該試驗提示長期服用法舒地爾可以改善患者的運動耐力,表現(xiàn)為延長患者在踏車試驗中的最長運動時間,延緩心電圖上 S-T段下移的出現(xiàn)。且患者對于長期服用該藥物耐受良好,沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應。

4.1.4 治療肺動脈高壓 Fukumoto等觀察了法舒地爾單次給藥對 9例嚴重肺動脈高壓患者的急性作用,發(fā)現(xiàn)法舒地爾可以輕度降低肺動脈壓力、增加心指數(shù),明顯降低肺血管阻力,且未引起低血壓等副作用。

Ishikura等也觀察了使用法舒地爾對肺動脈高壓患者的急性效應,同樣發(fā)現(xiàn)法舒地爾可以降低肺動脈壓力,增加心指數(shù)。另外,法舒地爾還可以縮短總的肺部抵抗時間 (TPR),降低全身血管阻力,輕度降低收縮期動脈血壓。

4.2 法舒地爾的其他臨床應用研究 將法舒地爾應用于原發(fā)性高血壓患者,可以增加患者前臂的血流量,降低前臂血管阻力。法舒地爾應用于心力衰竭患者亦可觀察到類似的效應。

鹽酸法舒地爾是日本于 1987年發(fā)現(xiàn)的鹽酸異喹啉系的酰胺類化合物,是一種新型的鈣離子拮抗劑,蛋白激酶抑制劑,抑制細胞內(nèi)游離鈣離子的活動,抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化,擴張腦血管,從而防治腦血管痙攣,改善腦缺血癥狀,有效治療痙攣引起的缺血性腦血管病。并且能抑制因細胞內(nèi)鈣的增加而導致的各種酶系異常的活動,起到保護腦神經(jīng)細胞,改善預后,降低病死率的作用。鹽酸法舒地爾注射液對治療 SAH后 CVS起效快,療效確切,能預防和緩解腦血管痙攣,降低CVS病死率和致殘率。近年來應用鹽酸法舒地爾注射液治療 SAH術(shù)后腦血管痙攣,取得了良好的療效,提高了治愈好轉(zhuǎn)率,減少了死亡率。

對于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的最終功能預后以 GOS評價,法舒地爾與尼莫地平有相同的改善作用;靜脈輸入法舒地爾基本不影響系統(tǒng)血壓,而尼莫地平可導致系統(tǒng)血壓輕度下降,說明法舒地爾較尼莫地平對腦血管有更好的選擇性;對于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣的治療,法舒地爾是一種安全有效的治療藥物。

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