嚴和骎

谷氨酸與精神分裂癥

嚴和骎

對精神分裂癥發(fā)病機理的探索，已經歷了一個多世紀。從研究患者“血的秘密”到有關“狂亂素(taraxein）”［1］的論述，以后又在有關神經發(fā)育、遺傳、感染和家庭環(huán)境等方面進行了研究［2］，但迄今尚無定論。隨著科技進步、精神藥物的發(fā)展，從療效結果來推斷，又加上新的檢測和技術及影像方法的應用，提供了客觀的依據，一度成為主導的多巴胺學說，目前正被新涌現的谷氨酸論所替代?，F分別論述如下。

1 多巴胺學說

自從抗精神病藥物在臨床應用取得明顯療效以后，從吩噻嗪類到丁酰苯類結構的變化衍生出大量的新品種。其共同特點均伴隨著錐體外系不良反應。曾一度認為，只有達到了一定的錐體外反應程度，才能取得療效。因而追求“藥物性約束”成為當時的時尚。后來發(fā)現療效與錐體外不良反應并不同步。直至發(fā)明了受體顯影劑及影像技術的進步，才客觀地評定受體被占有的程度。并且發(fā)現只有當多巴胺受體占有率限于65%～80%，抗精神病藥物才有效。如果是更大的占有率，不僅無助于療效，反而會加重錐體外不良反應。Haase［3，4］曾因此發(fā)明了書寫試驗，認為只有當患者書寫的字體縮小20%左右才適當，超過就會加重錐體外不良反應。此外，此類藥物對癥狀的控制僅限于對患者的陽性癥狀，如對幻覺、妄想、聯想障礙等有效，而對淡漠退縮等陰性癥狀則改善不明顯。同時還發(fā)現有的藥物如氯氮平，其錐體外系不良反應不明顯而療效卻十分突出，對D2受體占有和解離很快，這表明尚有其他原因在起作用。因此從多巴胺學說以外尋求新的機制和途徑，于是出現了多巴胺與5-HT平衡學說和谷氨酸學說。涌現了新一代的抗精神病藥物。

2 谷氨酸學說

谷氨酸是腦內一種十分重要的神經遞質。腦中半數以上的神經元以及幾乎全部從皮層發(fā)出的指令都屬于谷氨酸能。它屬于興奮性氨基酸。1980年Kin首先提出精神分裂癥谷氨酸功能低下的報告。他發(fā)現在患者腦脊液中的谷氨酸含量低于正常對照者，達50%。但這一結果未能被其他研究證實。直到15年以后才有人報告一種涉及谷氨酸吸收及釋放的物質(gamma-glutamylglutamine）被發(fā)現。又通過克隆及基因表達等技術的進步，對谷氨酸受體有了深入的了解。目前已知存在2類興奮性氨基酸受體，即離子型(作用物為鈉、鉀及鈣）及代謝型(作用物為G蛋白）受體。離子型又細分為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA）受體，非NMDA受體以及離子型的3種亞單元即：a，NMDA受體又分為NMDAR1及NMDAR2(A—D）；b，AMPA/使君子受體；c，Kaimate受體，又分為低結合受體(GluR5-7）及高結合受體(KA1及KA2）。代謝型受體則由G蛋白偶合并調節(jié)長程谷氨酸作用，分別為NR1及NR2(A-D）。

上述受體的發(fā)現，極大推動了精神分裂癥發(fā)病機制的研究。1991年Javitt提出精神分裂癥與NMDA功能不足有關。1994年Olney在尸檢患者腦區(qū)發(fā)現谷氨酸能受體有改變。苯環(huán)己哌啶(PCP）原是一種麻醉輔助藥，在應用中因出現幻覺等精神癥狀被撤出臨床。1979年Vincent發(fā)現PCP對NMDA受體有拮抗作用。健康受試者使用PCP會出現幻覺，喪失軀體邊界感及思維障礙等，而慢性精神分裂癥患者使用后則會加重其癥狀，變得更加敵意和難于控制，因而PCP被作為研究精神分裂癥的藥物［5］。此后發(fā)現類似藥物氯胺酮(ketamine）及地卓西平(MK-801）均能引發(fā)精神分裂癥樣的癥狀。通過對NMDA受體的研究，證實了此類藥物的作用均與阻斷NMDA受體有關。精神分裂癥患者尸檢中發(fā)現前額區(qū)的NMDAR2D亞單元有53%明顯增加，而其他受體與腦區(qū)則無改變。被視為對功能低下的一種補償。從此為谷氨酸與精神分裂癥的關系奠定了更客觀的基礎。

3 谷氨酸對其他神經遞質功能的影響

已有許多客觀的依據表明多巴胺學說可以解釋部分精神分裂癥的臨床表現與治療結果。谷氨酸又與精神分裂癥的發(fā)病機理密切相關。那么它們之間是否也存在一定的關系？目前已證明谷氨酸對NMDA受體有刺激釋放作用。而精神分裂癥患者的皮層NMDA受體功能明顯下降，并伴有興奮性氨基酸轉運體(EAAT1）、酪胺酸激酶(ErbB4），細胞粘附分子(neuroligin），N-乙酰門冬氨酸(NAA）和N-乙酰門冬氨谷氨酸(NAAG）等不同程度的改變，這些受到研究者的重視［6］。谷氨酸對多巴胺功能的直接促動與對Glu/GABA通路的間接剎車作用，已獲得證實。大腦的主要抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA）本身是谷氨酸脫羥而成。研究表明精神分裂癥患者的谷氨酸脫羥酶(GAD）功能明顯低下［7］，或GAD基因變異［8］，因而皮層GABA功能下降，導致處于皮層下多巴胺(DA）功能的亢進。如果能對下降的谷氨酸功能以及相關的神經遞質加以改善，應該可以為精神分裂癥的治療開辟新的途徑。

4 精神分裂癥治療的新方向

目前第二代抗精神病藥，雖然能在保持良好療效的基礎上降低了錐體外系的不良反應。但因治療帶來的肥胖、糖代謝改變以及催乳素增加等，仍限制了其應用范圍。

由于對精神分裂癥的發(fā)病機理有了許多新的認識，圍繞谷氨酸學說進行了不少治療上的新探索。首先，對谷氨酸功能低下進行了補償的嘗試。在抗精神病藥物治療的基礎上，合用增強的氨基酸類藥物D-絲胺酸，D-環(huán)絲胺酸以及甘胺酸等，結果發(fā)現臨床表現均有一定的改善。近來有精神分裂癥患者也有谷氨酸功能亢進的報道。由于EAAT基因缺失，使谷氨酸轉換有障礙。一種Ⅱ型代謝型谷氨酸受體激動劑已在臨床前的試驗中獲得成功［9］。新一代以谷氨酸為目標的抗精神病藥物即將供臨床使用。

半個多世紀以來，由于對神經遞質研究的不斷深入，抗精神病藥物有了飛速的發(fā)展。精神病患者在藥物的幫助下，可以重新回歸社會過正常的生活。但大腦是人類最復雜的器官，神經遞質只是其功能中的一部分內容。目前也還只涉及其中的部分遞質。其他如十分重要的乙酰膽堿、各種肽類物質以及遺傳和社會心理環(huán)境等因素，在精神分裂癥中的作用都還沒有研究清楚［10］。要徹底解決精神分裂癥的治療問題，可能還有一段較長的過程。但研究工作的新進展，必將會對臨床有重要啟示。

1 Heath RG，Guschwan AF，Coffey JW.Relation of taraxein to schizophrenia.Dis Nerv Sys，1970，31(6）：391-395.

2 Kovelman JA，Scheibel AB.A neurohistological correlate of schizophrenia.Biol Psychiat，1984，19(12）：1601-1621.

3 Haase HJ.Follow-up treatment and aftercare of discharged schizophrenia patents.Schizophr Bull，1980，6(4）：619-626.

4 嚴和骎，徐勇，張新凱.Haase書寫試驗在精神科的臨床應用.上海精神醫(yī)學，2001，13(4）：214-216.

5 Reynods LM，Cochran SM，Morris BJ，et al.Chronic phencyclidine administration induces schizophrenia-like changes in N-acetylaspartate and N-acetylaspartylglutamate in rat brain.Schizophr Res，2005，73(2-3）：147-152.

6 Harrison PJ，Weinberger DR.Schizophrenia genes，gene expression，and neuropathology：on the matter of their convergence.Mol Psychiat，2005，10(1）：40-68.

7 Fatemi SH，Stary JM，Earle JA，et al.GABAergic dysfunction in schizophrenia and mood disorders as reflected by decreased levels of glutamic acid decarboxylase 65 and 67 kDa and Reelin proteins in cerebellum.Schizophr Res，2005，72(2-3）：109-122.

8 Zhao Xu，Qin Shengying，Shi Yongyong，et al.Systematic study of association of four GABAergic genes：glutamic acid decarboxylase 1 gene，glutamic acid decarboxylase 2 gene，GABAB receptor 1 gene and GABAA receptor subunit β2 gene，with schizophrenia using a universal DNA microarray.Schizophr Res，2007，93(1-3）：374-384.

9 Patil ST，Zhang L，Martenyi F，et al.Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia：a randomized phase 2 clinical trial.Nat Med，2007，13(19）：1102-1107.

10 Howes OD，KapurS.The dopamine hypothesis of schizophrenia：version III-the final common pathway.Schizophr Bull，2009，35 (3）：549-562.

2009-11-03）

(本文編輯：張紅霞）

上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心 200030