王 強, 聞劍飛, 施洪飛

(1.合肥師范學院體育系,安徽合肥230601;2.揚州大學體育學院,江蘇揚州225009)

運動預(yù)適應(yīng)心肌保護作用機制研究綜述

王 強1, 聞劍飛1, 施洪飛2

(1.合肥師范學院體育系,安徽合肥230601;2.揚州大學體育學院,江蘇揚州225009)

目的:綜述運動預(yù)適應(yīng)對心肌缺血保護作用分子機制的研究進展。方法:查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻,并對其分析、歸納。結(jié)果:運動預(yù)適應(yīng)心肌保護作用分子機制主要涉及三條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,且相互聯(lián)系。結(jié)論:運動預(yù)適應(yīng)心肌保護作用機制復(fù)雜,對誘發(fā)其保護效應(yīng)的觸發(fā)物和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的探討將是未來研究的重點。

運動預(yù)適應(yīng);心肌;早期保護;延遲性保護;信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

激烈的運動作為一種應(yīng)激,可極大地提高心肌耗氧量,造成暫時的心肌相對缺血或絕對缺血,反復(fù)運動則造成反復(fù)暫時缺血,這種通過運動誘導(dǎo)機體產(chǎn)生內(nèi)源保護物質(zhì),從而提高機體耐受缺血缺氧的能力稱為運動預(yù)適應(yīng)(Exercise Preconditioning EP)。運動預(yù)適應(yīng)以運動代替缺血刺激克服倫理和缺血損傷的弊端,有廣泛的臨床應(yīng)用價值。運動誘導(dǎo)的預(yù)適應(yīng)心肌保護存在早期保護時相和延遲性保護時相,但二者在機制上存在差異[1]。本文現(xiàn)將運動誘導(dǎo)的預(yù)適應(yīng)早期和延遲性保護的分子機制研究情況綜述如下。

1 運動預(yù)適應(yīng)心肌保護早期時相的分子機制

耐力運動訓(xùn)練及短期急性運動都能誘導(dǎo)心肌產(chǎn)生預(yù)適應(yīng)早期保護時相,但具體機制尚不明了。目前認為,運動預(yù)適應(yīng)早期保護時相是運動后即刻至1-2h內(nèi)發(fā)生,其保護作用的產(chǎn)生可能并不涉及保護性蛋白的從頭合成,而是運動誘發(fā)心肌釋放內(nèi)源性物質(zhì)或胞內(nèi)離子變化,通過特定的激活途徑直接作用于已轉(zhuǎn)錄的基因、離子通道或活化已表達的蛋白。目前研究提示早期保護機制發(fā)生涉及以下幾個途徑。

1.1 自由基-抗氧化酶途徑

較大強度運動訓(xùn)練作為一種弱的缺血刺激可促進心臟抗氧化酶活性提高,可使心臟對隨后更大程度的缺血造成的自由基損傷產(chǎn)生保護,增強心肌細胞抗缺血能力,維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài),這是細胞的一種自我保護效應(yīng)。運動可通過多條途徑引起自由基生成增加,為保護細胞免受自由基損傷,而激活抗氧化系統(tǒng),達到心肌保護作用。實驗研究發(fā)現(xiàn)[2],大鼠進行兩周運動訓(xùn)練,最后一次進行大強度運動后即刻結(jié)扎冠狀動脈復(fù)制心肌缺血模型,結(jié)果顯示,運動組心肌梗死面積減少,Mn-SOD活性在30min后增加,同時TNF-α和IL-1β水平升高。運動中活性氧增加可以升高炎性因子水平,后者可能活化抗氧化酶,從而產(chǎn)生細胞保護效應(yīng)。張敏[3]等也證明了低氧運動后心肌在30min后CuZn-SOD的活性增加。因此,可以推測運動預(yù)適應(yīng)可預(yù)先引起機體自由基生成增加,進而激活細胞因子,最終細胞因子調(diào)節(jié)抗氧化酶活化,也可能是自由基直接活化抗氧化酶,達到保護心肌的作用。運動引起抗氧化酶活性快速增加的機制還需進一步研究。

1.2 一氧化氮(NO)和一氧化氮合成酶(NOS)途徑

內(nèi)源性NO在缺血預(yù)適應(yīng)早期時相中作用已被實驗證實[4]。NO通過擴張冠脈、抑制中性粒細胞和血小板黏附、負性變力、抑制凋亡、與離子通道相互作用降低鈣濃度、中和自由基等多方面作用降低缺血再灌注對心肌的損傷。研究表明,運動可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞NOS和NO的增加,在機體內(nèi)有益于抑制炎性反應(yīng)引起的損傷[5]。急性運動可引起心肌cNOS活性升高,血清NO含量增加,并且cNOS的增加與強度具有正相關(guān)[6]。

較大強度運動訓(xùn)練可造成心肌相對缺血缺氧, ATP生成不足,胞內(nèi) Ca2+增加,Ca2+與鈣調(diào)蛋白(CaM)形成復(fù)合物,后者與cNOS結(jié)合,使其激活。任何能引起細胞內(nèi)鈣升高的因素均能導(dǎo)致cNOS活性增加。Xuan[7]等觀察發(fā)現(xiàn),清醒的兔子缺血預(yù)處理后,可迅速引起鈣介導(dǎo)的cNOS激活,而不依賴鈣的iNOS活性保持不變。運動誘導(dǎo)的cNOS活性的增加除了鈣途徑外,可能還存在其它觸發(fā)因子。目前已經(jīng)證實了一些重要的內(nèi)源性物質(zhì)(如腺苷、兒茶酚胺、緩激肽)可能參與激活和中介IPC的保護作用[8][9]。已知這些物質(zhì)可通過激活 cNOS,產(chǎn)生NO。運動引起的兒茶酚胺、腺苷等活性物質(zhì)的生成增加,可能通過特殊途徑激活cNOS或者鈣信號位于兒茶酚胺和腺苷的下游。

NOS活性增加可催化L-精氨酸生成NO,NO是小分子物質(zhì)可直接作用于胞膜上ATP敏感性鉀(sarco KATP)通道,使其開放,增加鉀外流,使動作電位時程縮短,減少缺血再灌注心律不齊發(fā)生率,同時NO可作用于L-鈣通道,減少鈣內(nèi)流,從而減少心肌細胞鈣超載,減輕心肌缺血損傷。Light研究證實[10],早期再灌注階段,sarco KATP通道的持續(xù)激活對心功能持續(xù)恢復(fù)以及心電穩(wěn)定起著關(guān)鍵作用。而Raul[11]研究證實,運動介導(dǎo)早期保護時相是由于抑制線粒體ATP敏感性(mito-KATP)鉀通道實現(xiàn)的, NO具有抑制mito-KATP通道的作用,因而,NO抑制mito-KATP通道可能參與了運動誘導(dǎo)的早期預(yù)適應(yīng)保護。

1.3 阿片肽信號途徑

內(nèi)源性阿片肽(EPO)家族包括腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽、孤啡肽、內(nèi)嗎啡肽五大類。研究發(fā)現(xiàn)[12],阿片肽及其受體參與了IPC的早期保護。有研究報道[13],運動訓(xùn)練可引起血漿中阿片肽釋放增加,并且認為運動引起的阿片肽的釋放可以產(chǎn)生心臟保護作用。在預(yù)適應(yīng)早期保護階段,內(nèi)源性阿片肽與心肌細胞膜上阿片肽受體結(jié)合,通過Gi蛋白的耦聯(lián)作用抑制AC,使細胞內(nèi)cAMP濃度下降,從而降低胞內(nèi)鈣離子濃度,引起負性肌力作用。研究證實[14][15],蛋白激酶C(PKC)和酪氨酸激酶(TK)是介導(dǎo)阿片肽受體參與IPC作用的重要信號分子,阿片肽與其受體結(jié)合通過激活一系列蛋白激酶,通過蛋白磷酸化作用激活sarco KATP通道,減小心肌缺血再灌注損傷,發(fā)揮心肌保護作用。然而,運動誘發(fā)阿片肽釋放在預(yù)適應(yīng)早期心肌保護中的作用及其機制研究還相對較少,確切機制尚需實驗研究予以證實。

2 運動預(yù)適應(yīng)心肌保護延遲時相分子機制

預(yù)適應(yīng)延遲性保護發(fā)生在預(yù)適應(yīng)后24h或更長時間,其保護效應(yīng)可持續(xù)數(shù)天。延遲性保護的發(fā)生不僅需要保護性蛋白的激活,更需要一系列保護性蛋白的重新合成,涉及基因轉(zhuǎn)錄、翻譯及翻譯后的修飾,是一個極其復(fù)雜的過程。研究證實[16-18],運動預(yù)適應(yīng)延遲性保護作用的發(fā)生可能涉及一氧化氮、抗氧化酶、熱休克蛋白、ATP敏感性鉀通道等多個效應(yīng)分子及其相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。從觸發(fā)物看主要包括以下三個方面。

2.1 氧自由基觸發(fā)的運動預(yù)適應(yīng)延遲性保護

運動過程中氧自由生成增加已被實驗證實[19],利用電子順磁共振技術(shù),人們觀察運動骨骼肌和心肌的自由基生成均高于靜息狀態(tài)。運動中心肌的耗氧量急劇增加,線粒體產(chǎn)生ROS相應(yīng)增加,另外大強度運動可模擬心肌缺血再灌注,并可激活黃嘌呤氧化酶(XO)通道,XO被認為是心臟缺血再灌注時產(chǎn)生自由基的主要來源。ROS可通過一系列生化反應(yīng)使心肌細胞內(nèi)環(huán)境進一步氧化,處于氧化應(yīng)激態(tài)。EP引起心肌細胞輕度氧化應(yīng)激態(tài),可激活抗氧化系統(tǒng),維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)[20],大鼠7周和一次間歇運動訓(xùn)練結(jié)束后24h復(fù)制心肌缺血再灌注模型,結(jié)果顯示7周和一周間歇運動訓(xùn)練組心肌SOD和GXH-PX明顯高于對照組,而MDA顯著降低,心肌CK、LDH、GOT釋放減少。長期間歇運動訓(xùn)練使心肌細胞經(jīng)常遭受相對缺血的環(huán)境而發(fā)生適應(yīng),可能在缺血再灌注時中性粒細胞激活降低,兒茶酚胺釋放減少,產(chǎn)生自由基也相對減少。而一次間歇性運動造成心肌相對缺血,自由基生成增加,增加的氧自由成為缺血預(yù)適應(yīng)延遲性保護作用的啟動因子。

自由基可激活G蛋白、PKC,活化的PKC可激活MAPKs,二者共同作用于NF-κB,從而促進SOD和GSH-PX的合成,提高心肌在延遲相的抗氧化能力[21]。Daskc[22]等研究發(fā)現(xiàn),TNF-α、IL-1和脂多糖可誘導(dǎo)Mn-SOD表達,而運動預(yù)適應(yīng)可引起IL-1β、TNF-α等多種細胞因子增加,后者可由NF-κB途徑激活Mn-SOD基因表達。

氧化應(yīng)激可以激活熱休克蛋白,Quindry等[23]證實了HSP參與了IPC的延遲性保護。HSP是重要的分子伴侶,幫助蛋白質(zhì)折疊、裝備和調(diào)整,使其形成正確的三維機構(gòu),另外,HSP可修復(fù)受損的細胞結(jié)構(gòu)蛋白,維持細胞的穩(wěn)定性。在運動預(yù)適應(yīng)的延遲相有大量的保護性蛋白合成,可以推測HSP家族參與了這些蛋白質(zhì)合成修飾。也有研究發(fā)現(xiàn),心肌HSP72的升高不是運動誘導(dǎo)心臟保護必需的,其機制還有待進一步研究。

翟慶峰[24]等證實血紅素氧合酶-1(HO-1)作為一種熱休克蛋白(即HSP32)參與了EP的延遲性保護,EP延遲相HO-1合成增加,I/R后各項指標均好轉(zhuǎn),而在EP之前加入HO-1抑制劑,EP的保護效應(yīng)消失。Rong也證實了 HO-1在高熱預(yù)適應(yīng)中抗I/R的保護作用。因此,HO-1可能是EP延遲性保護中一個重要的效應(yīng)分子。運動訓(xùn)練造成的輕度氧化應(yīng)激可依次激活PKC、MAPK、AP-1和NF-κB激活 HO-1表達[25]。另外,運動釋放的其它活性物質(zhì)如NO、阿片肽、腺苷可能參與了HO-1基因表達過程。HO-1通過激活 HO-1/ CO系統(tǒng),使抗氧化產(chǎn)物膽紅素、CO、鐵離子生成增加,進而減輕 I/R造成的自由基損傷。另據(jù)報道[24],HO-1/CO系統(tǒng)可減輕胞內(nèi)鈣超載,發(fā)揮心肌保護作用,但具體機制尚待研究。

2.2 NO和NOS觸發(fā)的運動預(yù)適應(yīng)延遲性保護機制

一氧化氮合成酶分為鈣依賴型(cNOS、eNOS、nNOS)和非鈣依賴型(iNOS),不同的NOS在不同的保護窗起作用。Xuan[7]等研究發(fā)現(xiàn),兔子在缺血預(yù)處理后,迅速引起cNOS的激活,而iNOS活性不變,24h后iNOS的活性增加,而cNOS活性不變,預(yù)處理24h后iNOS的上調(diào)可被N(omega)-nitro-L-arginine所抑制,說明延遲相iNOS是被NO、氧化劑和 PKC的激活所觸發(fā)。Babai[26]等研究發(fā)現(xiàn),犬在跑臺訓(xùn)練24h后,心肌iNOS表達量增加,并可能通過NO介導(dǎo)了延遲性保護。Angnes[27]等人觀察發(fā)現(xiàn),預(yù)先讓犬做跑臺訓(xùn)練,24h后進行缺血再灌注,結(jié)果發(fā)現(xiàn)EP組心律不齊發(fā)生率明顯下降,而在EP前預(yù)先給予iNOS抑制劑組,犬的心律不齊發(fā)生率明顯高于EP組,而且EP組的死亡率遠低于抑制劑組,說明iNOS在運動預(yù)適應(yīng)延遲保護相發(fā)揮重要作用,降低了缺血再灌造成的心律不齊的發(fā)生,減少了再灌注造成的死亡發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)[28],預(yù)適應(yīng)延遲相iNOS合成增加是由于早期預(yù)適應(yīng)NO釋放觸發(fā)的,在早期預(yù)適應(yīng)時NO呈現(xiàn)心肌保護效應(yīng),同時NO的繼續(xù)合成增加,過量的NO與O2生成ONOO-和羥自由基,從而加強氧化反應(yīng)激活PKC,通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活酪氨酸激酶和其他激酶、NF-κB,最終導(dǎo)致iNOSmRNA上調(diào)和延遲相iNOS活性增加,對第二天的缺血事件起保護作用。

iNOS通過催化L-精氨酸合成NO,NO可直接激活肌纖維膜ATP敏感性鉀通道,使其開放,增加鉀外流,加速第三時相復(fù)極,縮短心肌動作電位時程,減少心律不齊的發(fā)生,并能通過作用于L-型鈣通道,減少鈣內(nèi)流,減輕I/R心肌細胞鈣超載。Shinnura[29]等研究發(fā)現(xiàn),iNOS催化的NO可通過特殊信號途徑激活COX-2,后者催化花生四烯酸生成PGI2,PGI2可激活線粒體ATP敏感性鉀通道,延緩線粒體的鈣超載,最終阻止線粒體通透性轉(zhuǎn)化孔開放,從而發(fā)揮心肌保護作用。但是運動動物模型研究表明[30],NOS/COX-2/mito-KATP途徑在運動誘導(dǎo)的心肌保護中的作用不如抑制素誘導(dǎo)的心臟保護作用。

2.3 阿片肽觸發(fā)的運動預(yù)適應(yīng)延遲性保護機制

研究證實[31][32],內(nèi)源性和外源性的阿片肽能夠觸發(fā)缺血心肌的預(yù)適應(yīng)保護效應(yīng)。Frassdorf[33]等預(yù)先給大鼠注射嗎啡,24h后缺血再灌注,結(jié)果嗎啡組較對照組心肌梗死面積明顯減少。Chen[34]等研究發(fā)現(xiàn),被預(yù)先給予阿片肽受體激動劑(U50488H)的大鼠在24h、48h后缺血再灌注心肌梗死面積明顯減少,而12h和72h組則無保護效應(yīng)或弱保護效應(yīng)。若提前使用受體阻斷劑(nor-BNI),此保護效應(yīng)消失。說明阿片肽及其受體的激活可發(fā)揮預(yù)適應(yīng)延遲性保護作用。

Eric[18]等研究運動大鼠模型,大鼠分為3組,對照組不運動,其余兩組執(zhí)行5天運動方案,其中一組在第4、5天注射OR阻斷劑(納咯酮),24h后各組進行缺血再灌注,結(jié)果顯示,運動組產(chǎn)生了良好的保護效應(yīng),而運動加阻斷劑組保護效應(yīng)消失。實驗還發(fā)現(xiàn),運動預(yù)適應(yīng)可引起阿片肽前體物質(zhì)(前腦啡肽、強啡肽原、阿黑皮質(zhì)原)和阿片肽受體(δ-受體、κ-受體、μ-受體)基因表達增加。說明運動訓(xùn)練可誘導(dǎo)延遲相阿片肽及其受體的合成,從而觸發(fā)和介導(dǎo)運動預(yù)適應(yīng)延遲性保護。已有研究證實[15][35], mito-KATP和sarc-KATP是阿片肽受體介導(dǎo)的DPC的主要效應(yīng)物質(zhì)。同期研究發(fā)現(xiàn)[71],在δ-阿片肽類物質(zhì)介導(dǎo)的延遲性預(yù)適應(yīng)中心臟COX-2蛋白表達上調(diào),提示COX-2可能參與了阿片肽誘導(dǎo)延遲性心肌保護效應(yīng)。

以上研究說明,在阿片肽及其受體介導(dǎo)的早期保護中,阿片肽受體通過 G蛋白信號途徑,激活PKC、絲裂霉素活化蛋白激酶、酪氨酸激酶,使通道蛋白或其他效應(yīng)蛋白磷酸化,發(fā)揮早期保護作用, PKC可使NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子活化,誘導(dǎo)HSP、iNOS、COX-2、Mn-SOD等內(nèi)源性心肌保護蛋白表達,發(fā)揮延遲性心肌保護作用。因此,運動誘導(dǎo)的早期內(nèi)源性阿片肽除產(chǎn)生早期保護效應(yīng)外,還可能通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起延遲相保護性蛋白的表達,但Eric[19]等證實,運動預(yù)適應(yīng)延遲相阿片肽前體物質(zhì)和受體表達增加,通過早期通路介導(dǎo)保護效應(yīng)。那么,是什么觸發(fā)了運動預(yù)適應(yīng)延遲相阿片肽及其受體的表達,還需要進一步研究。

總之,EP阿片肽保護途徑中,在發(fā)揮早期保護同時可能也觸發(fā)了延遲性保護的發(fā)生。從效應(yīng)分子上看,阿片肽途徑和iNOS、自由基通路也存在某些聯(lián)系。

3 展望

運動預(yù)適應(yīng)可誘導(dǎo)早期相和延遲相心肌保護效應(yīng)。目前研究還主要集中在實驗驗證和效應(yīng)分子上,對其機制研究并不多見。事實上,運動預(yù)適應(yīng)分子機制是極其復(fù)雜的,早期保護與延遲期保護之間,各信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間,效應(yīng)分子之間可能都存在相互作用和聯(lián)系,構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。因此,對其保護效應(yīng)的觸發(fā)物和中間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究將是未來研究的重點。

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[34] Chen M,Zhou JJ,Kam KW,et al.Roles of KATPchannels in delayed cardioprotection and intraceccular Ca2+in the rat heart as revealed by kappa-opioid receptor stimulation with U50488H[J].Br J Pharmacol,2003,140(4):750-758.

[35] Pattel HH,Hsu AK,Gross GL,et al.COX-2 and iNOS in opioid induced delayed cardioprotection in the intact rat[J]. Life Sci,2004,75(2):129-140.

A Review on Cardioprotective Molecule Mechanisms of Exercise Preconditioning

WANG Qiang1, WEN Jian-fei1, SHI Hong-fei2

(1.Department of S ports Science,Hef ei Normal University,Hef ei230601,China; 2.School ofPhysical Education,Yangzhou University,Yangzhou225009,China)

Objective:To review the advance of research on the cardioprotective molecule mechanisms of exercise preconditioning.Methods:After looking into the pertinent literature,the authors analyze the research achievement,then induction molecule mechanisms of exercise preconditioning.Results:Three paths of signal transduction is involved in the cardioprotective molecule mechanisms by exercise preconditioning,and it is intercommunication.Conclusion:The mechanisms of exercise preconditioning is complex,so research will focus on the triggering of protection effect and paths of signal transduction in the future.

exercise preconditioning;myocardial;early protection;delayed protection;signal transduction

G804.55

B

1674-2273(2010)06-0125-05

2010-07-10

合肥師范學院科研資助項目(2010kj12)

王強(1981-),男 ,安徽郎溪人,合肥師范學院體育系教師,碩士,研究方向:運動與心血管病康復(fù)。