羅遠(yuǎn)國，李 洪綜述，楊天德審校

(解放軍第一八一醫(yī)院麻醉科，廣西 桂林 541002)

腎移植手術(shù)的成功不僅取決于外科手術(shù)成功，圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛效果的優(yōu)劣同樣關(guān)系到移植腎腎功能早期恢復(fù)的效果，進而影響到移植腎長期存活及患者對于手術(shù)滿意程度[1]。腎移植手術(shù)傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛方式主要采用術(shù)后硬膜外自控鎮(zhèn)痛(PC EA)和靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)。但是單一的鎮(zhèn)痛方式常不能達(dá)到最佳的疼痛緩解和移植腎短期腎功能的改善。目前較為流行的腎移植手術(shù)鎮(zhèn)痛概念，主要為多模式鎮(zhèn)痛(multimodal analgesia)。多模式鎮(zhèn)痛是指單一藥物或方法不可能達(dá)到最佳疼痛緩解，即采用不同鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方式相加或協(xié)同，以期達(dá)到充分的鎮(zhèn)痛效果;與此同時，多模式的應(yīng)用讓單一藥物的劑量有所降低，從而減少藥物不良反應(yīng)。近年來，隨著鎮(zhèn)痛方法的不斷改進，新的多模式鎮(zhèn)痛方法不斷涌現(xiàn)，包括超前鎮(zhèn)痛、PCEA和PCIA聯(lián)合口服或靜脈注射阿片類、非甾體類藥物、智能泵系統(tǒng)和一些非侵入途徑等(如鹽酸芬太尼透皮電刺激及患者自控經(jīng)鼻給藥途徑等)[2-3]，臨床上都取得了較為滿意的鎮(zhèn)痛效果。

1 超前鎮(zhèn)痛

超前鎮(zhèn)痛是Crile在20世紀(jì)初基于臨床觀察而提出來的，之后在大量動物實驗顯示其可有效提高手術(shù)后疼痛的閾值，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量。Kissin等認(rèn)為臨床對超前鎮(zhèn)痛研究有2個條件非常重要，(1)充足的時間;(2)有效的阻斷傷害性刺激的傳入。非甾體類藥物是一類常用鎮(zhèn)痛藥，可減少前列腺素合成而減輕炎癥反應(yīng)，還可影響其他活性物質(zhì)如5-羥色胺(5-HT)，花生四烯酸的合成，而這些物質(zhì)可在脊髓側(cè)角的傷害性傳遞中起重要作用，因此其兼有抗中樞和外周敏化的雙重作用。國內(nèi)有研究顯示超前鎮(zhèn)痛患者血漿中皮質(zhì)醇及β-內(nèi)啡肽水平較術(shù)后鎮(zhèn)痛患者顯著下降，CD3+、CD4+、細(xì)胞亞群提高，CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞細(xì)比值增大，CD8+淋巴細(xì)胞數(shù)無變化[4]。在同種異體腎移植中，急性排斥反應(yīng)是術(shù)后最常見的并發(fā)癥。近年來對移植排斥反應(yīng)的細(xì)胞及分子機制進行了大量研究，T細(xì)胞抗原識別有直接和間接途徑，僅存在CD4+T細(xì)胞間接識別時不能引起急性排斥，但能在某些條件下引起移植物質(zhì)損傷[5-6]。另外，當(dāng) CD8+T細(xì)胞存在時，CD4+T細(xì)胞則可通過直接或間接識別均可引發(fā)急性排斥反應(yīng);當(dāng)直接和間接識別途徑均存在時，CD4+或CD8+均可介導(dǎo)急性排斥反應(yīng)[7-9]。由此可見，超前鎮(zhèn)痛通過在手術(shù)期連續(xù)使用藥物既阻止了傳入神經(jīng)刺激又抑制了炎癥反應(yīng)，降低手術(shù)創(chuàng)傷所引起的應(yīng)急反應(yīng)，在減輕免疫抑制的同時并未增加T細(xì)胞介入的急性排斥反應(yīng)風(fēng)險。

2 多模式鎮(zhèn)痛

2.1 硬膜外多模式鎮(zhèn)痛 硬膜外多模式鎮(zhèn)痛可以通過硬膜外置管實現(xiàn)，一般認(rèn)為是腎移植術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較為確實的一種方式。目前大家認(rèn)可的硬膜外多模式鎮(zhèn)痛為局部麻醉藥和阿片類藥物的聯(lián)合應(yīng)用。硬膜外注入局部麻醉藥作用于相應(yīng)節(jié)段的脊神經(jīng)后根及神經(jīng)突觸，在脊神經(jīng)元的突觸后膜通過減少突觸前遞質(zhì)的釋放和突觸后膜的超極化從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用;硬膜外注入阿片類藥物與脊髓膠質(zhì)中的阿片類受體結(jié)合而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。聯(lián)合用藥的目的在于利用藥物的各自優(yōu)點，產(chǎn)生協(xié)同作用，可在不阻滯運動神經(jīng)的情況下產(chǎn)生滿意的鎮(zhèn)痛效果。宋曉陽等[10]用PCEA方法，配方為0.75%布比妥因20 m L、嗎啡5 mg用生理鹽水配制成100 m L混合液，每小時2 m L，鎮(zhèn)痛效果滿意。Ong等[11]對1987年1月至2003年10月發(fā)表的包括硬膜外鎮(zhèn)痛、局麻藥浸潤、注射抗炎鎮(zhèn)痛藥、興奮性氨基酸受體抑制劑、阿片制劑鎮(zhèn)痛相關(guān)文獻進行了薈萃分析，結(jié)果顯示硬膜外鎮(zhèn)痛(EPA)的效應(yīng)量為0.38，95%可信區(qū)間取值范圍為0.28～0.47;局麻藥浸潤注射效應(yīng)量為0.29，95%可信區(qū)間取值范圍為0.17～0.40;抗炎鎮(zhèn)痛藥口服效應(yīng)量為0.39，95%可信區(qū)間取值范圍為0.27～0.48;EPA對術(shù)后疼痛視覺模擬評分的改善最明顯。PCEA可根據(jù)疼痛的程度增加藥物量，以保障鎮(zhèn)痛效果的同時，減少不良反應(yīng)，目前為國內(nèi)腎移植手術(shù)主要的鎮(zhèn)痛方法。局麻藥作用于鈉離子通道內(nèi)側(cè)，抑制鈉離子內(nèi)流，阻制動作電位的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，使來自軀體和內(nèi)臟的傳入中樞神經(jīng)的傷害性、刺激性降低，減少對體-腎上腺軸的激惹。Beilin等報道，術(shù)后應(yīng)用 EPA可減少炎性因子 IL-1β、IL-6的反應(yīng)，降低術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)。多模式鎮(zhèn)痛常用聯(lián)合方案:局麻藥與嗎啡、芬太尼、瑞芬太尼、曲馬多復(fù)合，究竟哪類阿片藥最合適，尚無定論。

2.2 硬膜外多模式鎮(zhèn)痛對腎功能的影響 同種異體腎腎移植患者由于手術(shù)創(chuàng)傷失血及術(shù)后疼痛等因素導(dǎo)致體內(nèi)應(yīng)激增加，從而引起術(shù)后腎血管收縮，腎血流減少，不利于移植腎血液灌注，導(dǎo)致移植腎復(fù)蘇困難。PCEA能有效消除術(shù)后疼痛，阻斷交感神經(jīng)的興奮性，抑制兒茶酚胺抗利尿激素、腎素血管緊張素、皮質(zhì)醇釋放，擴張腎血管，增加移植腎的血流灌注[12]。張耀中等[13]腎移植術(shù)后行PCEA，鎮(zhèn)痛液為0.125%布比卡因100 m L加芬太尼2.0 mg，注入速度 4.0 m L/h，持續(xù)鎮(zhèn)痛 72 h，發(fā)現(xiàn)腎移植手術(shù)患者術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛完善，血流動力學(xué)穩(wěn)定，對血漿一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET-1)無明顯影響，并保持NO/ET-1比值平衡，有利于移植腎功能恢復(fù)，提高存活率，這與國內(nèi)其他相關(guān)報道一致。

3 PCIA

3.1 常用靜脈鎮(zhèn)痛藥 阿片類藥物是術(shù)后急性疼痛最常用的藥物，與非甾體抗炎藥相比，鎮(zhèn)痛無“封頂效應(yīng)”，沒有導(dǎo)致胃腸道出血的風(fēng)險。腎移植受者術(shù)后由于疼痛、移植腎功能、精神和心理影響、藥物不良反應(yīng)，常出現(xiàn)焦慮、恐懼及狂躁，不利于術(shù)后治療。阿片類藥物介導(dǎo)的鎮(zhèn)靜-睡眠以劑量依賴的形式發(fā)生，常見于治療的開始時期。在腎移植術(shù)后鎮(zhèn)靜有益的情況下，更有理由使用阿片類藥物。但由于其不良反應(yīng)如呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢及尿潴留等，使得患者往往不易接受。

非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)，隨著人們對疼痛病理生理機制認(rèn)識的逐步加深，NSAIDs應(yīng)用于術(shù)后疼痛治療開始得到認(rèn)可，并且隨著大量臨床實踐，越來越多的研究將能減少前列腺素E(PGE2)的生成、減輕術(shù)后細(xì)胞因子的反應(yīng)及細(xì)胞免疫抑制作用的NSAIDs聯(lián)合抑制免疫功能的阿片類藥物用于大手術(shù)后的鎮(zhèn)痛。NSAIDs還通過抑制環(huán)氧化酶(COX)，減少前列腺素生成，減少外周及中樞痛覺敏化，從而作為先發(fā)藥物用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。NSAIDs已經(jīng)顯出與阿片類藥物相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛作用。與阿片類藥物不同的是，NSAIDs不引起呼吸抑制、依賴性腸蠕動減少等不良反應(yīng)。其代表藥物氯諾昔康具有很強的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，逐步用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，但是，其鎮(zhèn)痛作用存在“封頂效應(yīng)”，單獨使用往往不能充分緩解手術(shù)后早期的疼痛，需要與阿片類藥物聯(lián)合使用，并且可以減少兩者的使用量，增強鎮(zhèn)痛效果。

3.2 靜脈多模式鎮(zhèn)痛 靜脈多模式鎮(zhèn)痛是指聯(lián)合不同類型鎮(zhèn)痛藥物改善鎮(zhèn)痛和減少不良反應(yīng)的目的。單一藥物往往不能達(dá)到最小藥物劑量和最佳鎮(zhèn)痛效果，多模式鎮(zhèn)痛可減少不良反應(yīng)，且效果良好。多模式鎮(zhèn)痛藥物選擇，NSAIDs類藥物基礎(chǔ)上盡量加阿片類藥物，不能耐受NSAIDs藥物的可加用皮質(zhì)醇類激素，該類藥物可鎮(zhèn)痛，又能止吐。高進和陳萍[14]報道對60例全麻腎移植患者進行術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛，分別用丁諾啡復(fù)合曲馬多和氯諾昔康復(fù)合曲馬多加以比較，兩組鎮(zhèn)痛都有效，移植腎功能良好，相對于丁諾啡組氯諾昔康組具有更好的耐受性。

4 其他多模式術(shù)后鎮(zhèn)痛

經(jīng)鼻給藥在早些時候用于一些局部作用藥物，近年來舒芬太尼具有高脂溶性低分子量及高效能的特點，是經(jīng)此途徑給藥的代表性藥物，其聯(lián)合術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛或靜脈鎮(zhèn)痛能有效地增加鎮(zhèn)痛效果和減少聯(lián)合鎮(zhèn)痛的不良反應(yīng)。

在多模式鎮(zhèn)痛中，應(yīng)用N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗藥已備受關(guān)注，其中氯胺酮的研究較多。Kissin發(fā)現(xiàn)術(shù)前使用一定劑量的氯胺酮可減少術(shù)后嗎啡的用量。Lu等研究超前鎮(zhèn)痛發(fā)現(xiàn)，術(shù)前靜脈注射已酮、可可堿結(jié)合術(shù)后PCA，相對術(shù)后單用PCA鎮(zhèn)痛，明顯減少了嗎啡用量，腸蠕動功能加快，IL-1RA、IL-6、IL-8水平明顯低。

5 多模式鎮(zhèn)痛與免疫

Wu等術(shù)后鎮(zhèn)痛研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前硬膜外用可樂定，術(shù)后用嗎啡(0.1 mg/m L)，可樂定(1.5 mg/m L)復(fù)合 0.2%羅哌卡因行硬膜外鎮(zhèn)痛，其術(shù)后IL-6、IL-8等細(xì)胞因子水平明顯低于單純羅哌卡因復(fù)合嗎啡術(shù)后鎮(zhèn)痛組。在多模式鎮(zhèn)痛中，NMDA受體拮抗劑倍受關(guān)注，其中以對氯胺酮研究較多。目前報道氯胺酮可抑制促炎性因子IL-6、TNF-α的表達(dá)[15-16]。

術(shù)后鎮(zhèn)痛技術(shù)能對免疫功能發(fā)生影響，Beilin等發(fā)現(xiàn)無論采用何種術(shù)后鎮(zhèn)痛方式，在術(shù)后24 h的有絲分裂反應(yīng)都受到抑制;但PCEA組在72 h后恢復(fù)常值，PCA組仍持續(xù)抑制，PCEA對淋巴增殖的抑制較輕，且減少術(shù)后炎癥因子的反應(yīng)。PCEA與PCIA相比對細(xì)胞因子功能沒有影響，但NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞數(shù)卻減少了。

局麻藥可抑制多種免疫活性細(xì)胞功能，如抑制粒細(xì)胞的趨化、黏附、吞噬和呼吸爆發(fā)功能。治療濃度的利多卡因呈劑量依賴性抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-8，同時刺激抗炎細(xì)胞因子IL-1RA的分泌。阿片類鎮(zhèn)痛效應(yīng)和抑制免疫效應(yīng)在時間上是一致的，臨床實驗中，阿片類鎮(zhèn)痛藥使用后2 h血中淋巴增殖反應(yīng)均受到抑制，芬太尼能抑制炎癥因子TNF-α、IL-1的釋放，阿芬太尼則能減少IL-2引起的發(fā)熱反應(yīng)。器官移植后，供受者之間HLA的差異將導(dǎo)致異體抗原被識別與呈遞，免疫細(xì)胞活化并釋放大量細(xì)胞因子。因細(xì)胞因子的釋放是免疫系統(tǒng)啟動的特征性階段，故可作為免疫狀態(tài)監(jiān)測的參考指標(biāo)[17-18]。Amirzargar等通過對腎移植受者血漿中 IL-2、IL-4、IL-10、干擾素α(IFN-α)的連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，急性排斥組 IL-2及 IFN-α水平從術(shù)后開始逐漸升高，排異前達(dá)到最大值。IL-4及IL-10水平較術(shù)前無明顯變化。在未排斥組，IL-4與IL-10產(chǎn)量明顯增加，IL-2及IFN-α則維持在較低水平。張平安等[19]研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后受者隨著移植腎正常發(fā)揮功能后，血清IL-2、IL-6及IFN-α濃度下降到術(shù)前水平，甚至更低;但急性排斥組血清IL-2、IL-6及IFN-α濃度則明顯升高。多模式鎮(zhèn)痛對機體免疫功能的影響與腎移植術(shù)后的免疫要求高度一致，有利于移植腎功能早期恢復(fù)。

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