陸晶晶，丁 軻，楊大進(jìn),*

保健品功能因子鞣花酸研究進(jìn)展

陸晶晶1，丁 軻2，楊大進(jìn)1,*

(1.中國(guó)疾病預(yù)防控制中心營(yíng)養(yǎng)與食品安全所，北京 100021；2.北京農(nóng)學(xué)院，北京 102206)

鞣花酸是國(guó)內(nèi)外正在開發(fā)的保健食品功能因子之一。本文綜述目前現(xiàn)有的鞣花酸生產(chǎn)工藝，評(píng)價(jià)鞣花酸的毒性，介紹其抗氧化、抗癌及其他生理活性以及機(jī)理研究進(jìn)展。

鞣花酸；抗氧化；抗癌；生理活性

鞣花酸(C14H6O8)又名并沒食子酸、胡頹子酸，是廣泛存在于各種軟果、堅(jiān)果等植物組織中的一種天然多酚組分。它是沒食子酸的二聚衍生物，是一種多酚二內(nèi)酯。天然的鞣花酸存在于多種植物的果實(shí)中，呈反式?jīng)]食子酸單寧結(jié)構(gòu)[1]。

20世紀(jì)50年代，國(guó)外已經(jīng)開始對(duì)鞣花酸進(jìn)行研究，80年代國(guó)外已將其應(yīng)用于臨床試用階段。近十年來，由于發(fā)現(xiàn)了鞣花酸的抗突變、抗癌變效應(yīng)以及它可以作為化學(xué)致癌物質(zhì)的抑制劑的性質(zhì)，而引起了人們更大的關(guān)注。對(duì)鞣花酸的生理作用及其機(jī)理的研究也越來越受到重視?，F(xiàn)階段國(guó)外有多個(gè)研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)對(duì)鞣花酸飲食資源的開發(fā)，利用鞣花酸的抗氧化作用使其被廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)療、醫(yī)藥領(lǐng)域。在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家中，鞣花酸是暢銷的雙向基因修飾的抗癌保健品，國(guó)際市場(chǎng)產(chǎn)品價(jià)位很高。國(guó)內(nèi)對(duì)鞣花酸的開發(fā)正處于研發(fā)階段。

1 鞣花酸在植物中的含量和提取分離方法

1.1 直接從植物中提取

天然的鞣花酸最先在樹莓、草莓和蔓越莓等46種水果中被發(fā)現(xiàn)[2-3]。后來又陸續(xù)在栗子[4]、石榴葉[5]等植物中發(fā)現(xiàn)。但是天然存在的游離鞣花酸在植物中含量都較低。

表1 鞣花酸在5種植物中的含量Table 1 Content of ellagic acid in 5 kinds of plants

有文獻(xiàn)報(bào)道從竹(Decalepis hamiltonii)的根部分離鞣花酸，需要萃取3次，經(jīng)過硅膠柱2次分離，在經(jīng)過制備薄層層析后，經(jīng)過LH-20層析，最后用RP-HPLC得到高純度的鞣花酸。鞣花酸得率只有0.39g/kg。因此如果要得到大量的產(chǎn)品，直接提取的方式成本高，意義不大[6]。

蔓越橘果渣經(jīng)過食用真菌固態(tài)系統(tǒng)處理后可以產(chǎn)生功能性酚類成分，經(jīng)HPLC測(cè)定，固態(tài)發(fā)酵過的果渣中鞣花酸含量為350μg/g干果渣[7]。

一些研究分別以馬蹄參、橡椀果實(shí)橡子、石炭酸灌木等為原料，在固態(tài)條件下，經(jīng)過黑曲霉等真菌的發(fā)酵得到了酶解產(chǎn)物鞣花酸，由于原料中單寧含量較低，因此鞣花酸產(chǎn)量較低，而且對(duì)鞣花酸的分離、純

化很困難，因此該法只適合在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模生產(chǎn)鞣花酸[8-12]。

1.3 五倍子單寧氧化

五倍子是中國(guó)獨(dú)有的資源，在貴州、四川等地有大面積種植。五倍子中沒食子單寧的含量約為50%～70%，以五倍子為原料浸取單寧酸，在常溫常壓下由單寧酸氧化制備鞣花酸，選用碳酸鈉作添加劑，降低單寧酸的濃度，增長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，鞣花酸的產(chǎn)率可達(dá)54%[13]。

1.4 酸水解法

成都東郊龍泉驛片區(qū)原主要為坡地場(chǎng)地，地形起伏較大，原建筑物（構(gòu)筑物）主要集中于較為平坦地區(qū)。隨著成都市城市發(fā)展，東擴(kuò)進(jìn)程的推進(jìn)，大量山區(qū)土地得到使用，但因地形起伏大，建筑場(chǎng)地使用過程中不可避免的涉及到場(chǎng)地大挖大填工作，建（構(gòu)）筑物建造前需對(duì)場(chǎng)地邊坡進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)及相應(yīng)的治理設(shè)計(jì)。邊坡問題作為擬建物地基基礎(chǔ)設(shè)計(jì)前的主要問題擺在了工程勘察設(shè)計(jì)人員面前。

石榴皮中富含單寧類物質(zhì)，且以鞣花單寧為主。目前已經(jīng)有以石榴皮為原料，通過有機(jī)溶劑提取鞣花單寧，再經(jīng)酸水解反應(yīng)得到鞣花酸的報(bào)道[14]。酸水解法過程相對(duì)簡(jiǎn)單、成本低、耗時(shí)短。且石榴皮是石榴的干燥果皮，以此為原料制備的鞣花酸可以被用作保健食品添加劑。有廣闊的應(yīng)用前景。

2 鞣花酸的理化性質(zhì)與毒性

2.1 理化性質(zhì)

鞣花酸與三氯化鐵的顯色反應(yīng)中呈藍(lán)色，遇硫酸呈黃色，Greissmeger反應(yīng)呈陽性，它還易與金屬陽離子如Ca2+、Mg2+結(jié)合。純鞣花酸是一種黃色針狀晶體，熔點(diǎn)(吡啶)大于360℃，微溶于水、醇，溶于堿、吡啶和二甲基亞砜，不溶于醚。

2.2 毒性

自20世紀(jì)60年代起，鞣花酸相繼被證明沒有毒性。而Girolanli等[15]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明靜脈注射劑量為0.2mg/kg的鞣花酸對(duì)人體無毒害作用。在注射量高達(dá)30mg/kg鞣花酸的情況下，也沒有出現(xiàn)血液凝集的現(xiàn)象[16]。用沙門氏菌TA98和TA100進(jìn)行Ames試驗(yàn)，證明鞣花酸沒有致突變性[17-18]。

近年來僅有對(duì)鞣花酸進(jìn)行為期90d的亞慢毒性實(shí)驗(yàn)的報(bào)道。當(dāng)鞣花酸實(shí)際添加量分別為9.4、19.1、39.1g/kg雄性大鼠和 10.1、20.1、42.3g/kg雌性大鼠時(shí)，在實(shí)驗(yàn)期間F344大鼠沒有死亡或者出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀，也沒有大鼠出現(xiàn)明顯的病理學(xué)變化[19]。

3 鞣花酸的生理功能

3.1 抗氧化性能

3.1.1 清除自由基

自20世紀(jì)50年代以來，鞣花酸在人體內(nèi)、體外的抗氧化性不斷被探索研究，越來越多的研究結(jié)果表明鞣花酸有很強(qiáng)的清除自由基和抗氧化能力。鞣花酸對(duì)氧自由基和羥自由基[20]都有清除作用，其清除自由基的能力大小比芝麻酚、橄欖葉萃取物和葉黃素等抗氧化物都高[21]。高膽固醇對(duì)照組兔子細(xì)胞的氧化應(yīng)激比正常組(通過血漿脂質(zhì)、氧自由基、硫代巴比妥酸反應(yīng)底物TBARS測(cè)定)高，然而，鞣花酸可以通過抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡阻止患有高血脂的兔子的動(dòng)脈硬化[22]。而且實(shí)驗(yàn)證明，鞣花酸抗氧化應(yīng)激的能力比VE強(qiáng)[23]。

3.1.2 抑制脂質(zhì)過氧化

在抑制脂質(zhì)過氧化方面，鞣花酸被認(rèn)為是微粒體NADPH依賴脂質(zhì)過氧化起始階段的最有效的抑制劑，鞣花酸還可以強(qiáng)烈地抑制由阿霉素誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化[24]。鞣花酸抑制鐵肌紅蛋白/過氧化氫依賴的脂質(zhì)過氧化。鞣花酸可在T細(xì)胞中阻止外源物質(zhì)引發(fā)的脂質(zhì)過氧化物(LPO)，抑制活性氧(ROS)生成，改善細(xì)胞毒素導(dǎo)致的細(xì)胞死亡[25]。在小鼠肝微粒體中加入鞣花酸，可以對(duì)NADPH 依賴的脂質(zhì)過氧化起到穩(wěn)定增長(zhǎng)的抑制[26]。服用鞣花酸后，小鼠肺部和肝部細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽和谷胱甘肽還原酶的水平明顯增加。服用了鞣花酸的動(dòng)物肝微粒體和肺微粒體對(duì)NADPH和VC依賴脂質(zhì)過氧化有明顯的抑制作用[27]。鞣花酸即使在微濃度的條件下也可以有效地抑制大鼠肝微粒體內(nèi)由γ射線輻射誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化[28]。鞣花酸可以清除體內(nèi)一氯胺自由基，從而降低由灌注氨水引起的胃出血癥狀[29]，鞣花酸通過抑制脂質(zhì)過氧化減輕缺血性兔子胃部的損傷。在用尼古丁處理的大鼠淋巴細(xì)胞中，脂質(zhì)過氧化指數(shù)明顯提高，DNA損傷嚴(yán)重，微核數(shù)量減少，而這些現(xiàn)象在添加鞣花酸的對(duì)照組中明顯得到改善。在尼古丁添加組中，抗氧化劑水平顯著降低，而鞣花酸的加入可以使抗氧化劑的劑量恢復(fù)。鞣花酸可以保護(hù)大鼠外周血液淋巴細(xì)胞不受尼古丁對(duì)細(xì)胞和DNA的損害。鞣花酸在其有效劑量范圍內(nèi)，不會(huì)對(duì)正常的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生任何損害。這一結(jié)果表明，鞣花酸可以作為潛在的尼古丁誘導(dǎo)的基因毒性的改性劑[30]。

3.1.3 其他抗氧化活性

鞣花酸可以降低小鼠骨髓細(xì)胞中由輻射、過氧化氫和絲裂霉素C造成的細(xì)胞損傷[20-31]。鞣花酸有效地抑制由過亞硝酸鹽誘導(dǎo)的DCDHF的氧化以及過亞硝酸鹽自身的氧化。同時(shí)，鞣花酸阻止pTZ 18U質(zhì)粒 DNA在過亞硝酸鹽誘導(dǎo)下引起的單鏈斷裂和小牛血清蛋白中酪氨?；南趸?。因此在體外，鞣花酸保護(hù)生物分子不受過亞硝酸鹽引起的氧化和硝化損傷[32]。

3.1.4 鞣花酸抗氧化作用機(jī)理

鞣花酸可以作為中斷鏈反應(yīng)的抗氧化劑，因?yàn)槠淞u基可以穩(wěn)定地與鏈中的過氧化氫自由基反應(yīng)，從而終止由自由基引發(fā)的增殖反應(yīng)[33]。另一方面，抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化是因?yàn)轺坊ㄋ岢擞星宄杂苫哪芰ν?，還可以和金屬離子發(fā)生螯合作用。

在脈沖輻射作用下，鞣花酸自由基在微秒至毫秒的時(shí)間段內(nèi)隨著反應(yīng)產(chǎn)生。鞣花酸單電子還原電勢(shì)和由電

子轉(zhuǎn)移而激發(fā)的鞣花酸自由基的產(chǎn)生所需的能量為0.68V和0.32V (同標(biāo)準(zhǔn)氫電極比)[28]。鞣花酸自由基的存在時(shí)間的長(zhǎng)短同pH值有關(guān)，可能是因?yàn)楸窖踝杂苫拖噜彽牧u自由基間發(fā)生交換。

苯氧自由基越穩(wěn)定，清除自由基的活性越強(qiáng)。鞣花酸具有鄰苯二酚型酚羥基，酚羥基在發(fā)生脫氫反應(yīng)后，與另一個(gè)酚羥基形成分子內(nèi)氫鍵，產(chǎn)生的鄰苯醌共振結(jié)構(gòu)可以使苯氧自由基更穩(wěn)定；又由于鞣花酸分子1和1＇位上的氧原子具有P軌道的孤對(duì)電子，它通過共振作用使鄰位和對(duì)位的苯氧自由基有較強(qiáng)的穩(wěn)定作用，從而使鞣花酸在發(fā)生脫氫反應(yīng)后形成的苯氧自由基穩(wěn)定性較強(qiáng)[34]。

3.2 抗癌活性

研究表明，人口服石榴皮提取物后，只有鞣花酸可以直接被人體吸收利用，鞣花酸被代謝后在血漿中以尿石素A、尿石素B等形式存在[35]。鞣花酸有優(yōu)異的抗突變、抗癌變功效，特別對(duì)結(jié)腸癌、食管癌、肝癌、舌及皮膚癌等有很好的抑制作用。研究證明濃度為100μmol/L的鞣花酸24h內(nèi)抑制Caco-2(結(jié)腸腺癌細(xì)胞)、MCF-7(乳腺癌細(xì)胞)、Hs578T(乳腺癌細(xì)胞)和DU145(前列腺癌細(xì)胞)等癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及擴(kuò)散[36]。加入濃度為10～5mol/L的鞣花酸后48h，處于G1階段的Caski細(xì)胞停止生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致Caski細(xì)胞在72h內(nèi)凋亡。鞣花酸通過激活cdk抑制蛋白p21從而調(diào)控癌細(xì)胞的細(xì)胞周期[37]。

紅莓中的鞣花酸可保護(hù)正常細(xì)胞對(duì)抗煙草尼古丁、某些食品添加劑和化學(xué)毒害造成的致癌毒素，保護(hù)細(xì)胞膜，防止細(xì)胞變性。鞣花酸的對(duì)不同癌細(xì)胞的抗癌作用及其機(jī)理不斷被研究，鞣花酸主要通過作為致癌物清除劑，抑制致病劑的代謝活性、解除致癌物的毒性、占據(jù)DNA上可能和致癌物或其代謝物反應(yīng)的位置等途徑發(fā)揮抗癌的活性。表2列出了近10年來鞣花酸在抗癌作用機(jī)理方面的研究進(jìn)展。

3.3 其他作用

胰臟星形細(xì)胞的活化是胰腺纖維化、急性胰腺炎等病癥的重要起因[46]。鞣花酸抑制白細(xì)胞介素1b(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)的激活蛋白-1和絲裂原活化蛋白激酶的活性，從而抑制新生的胰臟星形細(xì)胞轉(zhuǎn)化為被激活的成纖維狀的表型。鞣花酸作為次級(jí)代謝產(chǎn)物，在β-葡聚糖腹膜炎模型中起到抗嗜酸性粒細(xì)胞活性的作用。鞣花酸是嗜酸性粒細(xì)胞的有效抑制劑，可以用來治療過敏發(fā)炎[47]。鞣花酸在體內(nèi)和體外都可以抗四氯化碳誘導(dǎo)的肝中毒，也可以抵制叔丁基過氧化氫誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化，因此有保護(hù)肝臟的作用[48-49]。黑色素細(xì)胞存在于表皮基底層，黑色素在此產(chǎn)生。黑色素產(chǎn)生的原料是酪氨酸(t y r o s i n e)，酪氨酸必須經(jīng)酪氨酸酶(tyrosinase)先后轉(zhuǎn)化為多巴(DOPA)、多巴醌(DOPA quinine)，最后才形成黑色素(melanin)。而鞣花酸正是通過抑制酪氨酸酶的活性以阻斷黑色素的生成的[50]。因此，高純度的鞣花酸主要用于藥品，保健食品及化妝品的添加劑，作為抗氧化、對(duì)人體免疫缺陷病毒抑制、皮膚增白等功能因子。

表2 鞣花酸的抗癌作用Table 2 Anticancer effect of ellagic acid

4 結(jié) 語

近年來，國(guó)外以鞣花酸為功能性成分的保健食品銷量日增，利用鞣花酸的抗氧化性將其應(yīng)用到化妝品行業(yè)也已見報(bào)道。目前在國(guó)內(nèi)保健食品領(lǐng)域尚未發(fā)現(xiàn)此種藥理及功效的產(chǎn)品。對(duì)鞣花酸的深入研究，給人類延緩衰老、抵御各種疾病帶來新的希望。

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Research Progress of Ellagic Acid as a Functional Factor of Health Products

LU Jing-jing1，DING Ke2，YANG Da-jin1,*
(1. Institute for Nutrition and Food Safety, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100021, China；2. Beijing University of Agriculture, Beijing 102206, China)

Ellagic acid has spiked extensive attention at home and abroad as a functional factor of health products. In this paper, current preparation processing of ellagic acid is reviewed and the toxicity of ellagic acid is evaluated. Its functions and mechanisms of antioxidation and anticancer are also discussed.

ellagic acid；antioxidation；anticancer；functional factor

TS255.1

A

1002-6630(2010)21-0451-04

2010-03-30

陸晶晶(1983—)，女，助理研究員，博士，研究方向?yàn)楸＝∑饭δ艹煞址治觥-mail：pandajj.822@126.com

*通信作者：楊大進(jìn)(1966—)，男，研究員，博士，研究方向?yàn)槭称沸l(wèi)生理化分析、保健品功能成分分析。E-mail：ydj66513@sina.com