夏偉強 ，樊尚春 ，邢維巍 ，劉長庭，王俊鋒，李天志

（1. 北京航空航天大學 儀器科學與光電工程學院，北京 100191；2. 中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853）

0 引言

空間生物醫(yī)學（Space Biology and Medical Science）是研究宇宙空間環(huán)境中各種因素影響生物體功能的一般規(guī)律性以及進行相關醫(yī)學研究的學科。世界空間生物醫(yī)學的發(fā)展可以歸納為3個發(fā)展階段[1-3]。

第一個階段是為實現(xiàn)載人航天，探索太空生存環(huán)境階段。這個階段的研究是為了解近似繞地軌道飛行條件對動物的影響，間接了解空間條件對人的影響，判斷把人送上天是否有危險，研究生存條件和保護裝置。

第二個階段是研究空間環(huán)境對航天器搭載人體、植物、動物等的直接影響階段。體現(xiàn)在對空間飛行效應現(xiàn)象的觀察。通過生命體的直接反應，了解人對于空間環(huán)境的適應性以及返回后的再適應。

第三個階段是生物機理研究階段以及分子細胞生物學階段，并且還在繼續(xù)深化研究。控制實驗條件，采用多學科的方法，在有機體的分子、細胞、器官系統(tǒng)和整體等各種結構層次上探索微重力的效應。研究輻射、振動、高溫、密閉環(huán)境等已知與未知的復雜太空環(huán)境的影響。

微重力可以借助旋轉生物反應器這樣的裝置產(chǎn)生[4]。借助回轉器的轉動，作用于物體上的重力方向連續(xù)不斷改變，轉動一周（360°），可以認為，由于重力矢量方向改變，使生物體來不及感受重力的作用，其結果就像沒有受到重力的作用一樣，產(chǎn)生出類似于微重力環(huán)境下的現(xiàn)象。利用模擬微重力進行地面細胞培養(yǎng)實驗已經(jīng)大范圍地展開，但是人工微重力與天然微重力并不完全相同，嚴格上說回轉器并不能“模擬”微重力，但可能模擬微重力的部分效應，主要是細胞對重力矢量方向紊亂的響應。微重力細胞生物學實驗一直面臨如何將浮力對流消失引起的細胞培養(yǎng)傳質條件改變的影響與細胞對重力的直接感應有效區(qū)分開來的問題。并且，空間問題是復雜的、可變的、混合因素的問題，妨礙了確定微重力對某一因素的直接影響，這就很難通過地面控制來模擬研究，所以必須在空間環(huán)境下進行研究[1-2]。

近30年的研究表明對人體有影響的空間環(huán)境主要是輻射和微重力[5-7]。輻射可引起細胞損傷和基因突變，可通過足夠的防護減輕其損傷；微重力的影響十分廣泛，通過十多年的研究已經(jīng)查明，重力不僅能在整體水平上、而且必定能在細胞水平上影響生命過程[1-2]?？臻g飛行對人類淋巴細胞，肺的胚細胞系以及其他細胞類型的細胞生理有廣泛影響已經(jīng)得到證實，其影響包括繁殖的改變，基因表達的改變，信號傳導的改變，形態(tài)改變，能量代謝的改變等。在1999年發(fā)射的“FOTON 12”航天器上所進行的研究重點是放到細胞中的信號傳導上，如重力刺激傳導中鈣和相關蛋白的作用，重力對細胞骨架的影響和它在細胞所接收的信號傳導中的作用，在器官形成中重力變化對感應細胞和神經(jīng)細胞之間聯(lián)絡形成的影響等。另外，研究細胞對環(huán)境其他干擾因素（包括飛行器發(fā)射和再入大氣層時強烈的超重與振動）的應激反應無疑是很重要的。雖然適當?shù)姆雷o可以短時性地降低其影響，但是可能的增強輻射損害也必須考慮[8-9]。

同時，在空間微重力條件下，由于重力引起的沉降和對流趨于消失，細胞（或微組織）可以均勻懸浮于介質中，為細胞的真正三維生長、正常分化和高密度培養(yǎng)創(chuàng)造了良好的條件，不但有利于提高介質的利用率和單位容積的產(chǎn)量，也有利于獲得更加均一、純凈的培養(yǎng)產(chǎn)物，從而使空間細胞培養(yǎng)成為目前國際看好的3大空間生物技術（蛋白質結晶、細胞培養(yǎng)、生物分離）之一[10]，也是空間生命科學研究和空間生物加工的重要組成部分。空間細胞培養(yǎng)不僅對解釋一系列生命現(xiàn)象很有價值，而且可以用于特殊藥品或化學物質的制備。近期發(fā)現(xiàn)，一種能引起食物中毒的沙門氏菌，在太空飛船零重力的情況下度過12 d后，其致病幾率幾乎是地上細菌的3倍。這將有助于發(fā)明出效果更好的抗生素，此疫苗如能夠應用于人類臨床實驗，將是首次基于太空研究的醫(yī)學成果[11-12]。

隨著航天技術及航天醫(yī)學技術不斷的發(fā)展，空間細胞生物學的研究不斷深化，同時與細胞培養(yǎng)技術、傳感技術、通信技術、數(shù)據(jù)處理技術相結合，為我們進行新的研究提供了可能。

1 空間細胞裝置的研究現(xiàn)狀及未來發(fā)展

1.1 細胞裝置的研究現(xiàn)狀

隨著航天技術的發(fā)展，空間細胞培養(yǎng)裝置已成為在微重力條件下進行相關研究的必備工具。然而由于空間環(huán)境與地面環(huán)境相差十分顯著，在對空間細胞培養(yǎng)裝置進行設計時，除了作為細胞培養(yǎng)裝置的基本要求外，還應考慮空間環(huán)境的特殊之處，合理考慮裝置的傳質特性、傳熱特性和可操作性[13]。

空間細胞培養(yǎng)裝置必須能在空間提供一個細胞生長的環(huán)境條件，這些條件包括適宜的溫度、充分的營養(yǎng)和溶氧、均勻穩(wěn)定的pH值、低有毒分泌物濃度和合理的力學環(huán)境等。這些技術和措施的采用都是為細胞的培養(yǎng)（發(fā)育、生長、分化）創(chuàng)造盡可能接近理想的條件（溫度、養(yǎng)料、濕度、氧氣、pH值），為研究人員對細胞培養(yǎng)過程提供更多的監(jiān)測、觀察和控制手段，以求獲得盡可能多的、真實的、有意義的信息和結果。

多年來，空間細胞培養(yǎng)一直為眾多國家所重視并進行了廣泛的研究，而且已取得許多有重要意義的進展[13-14]。為了開展空間細胞生物學的研究，具有適合于空間研究使用的細胞組織培養(yǎng)傳感系統(tǒng)是必要的。早期主要航天國家細胞培養(yǎng)裝置概況如表1所示。

表1 早期的細胞培養(yǎng)裝置Table 1 Early space cell culture devices

經(jīng)過30多年的研究和發(fā)展，空間細胞培養(yǎng)設備和技術取得了長足的進步，走過了從簡單到復雜，再到逐步完善和成熟的歷程。經(jīng)歷了由簡單生長環(huán)境到精密可控細胞生長環(huán)境；從靜態(tài)的批量培養(yǎng)到動態(tài)的連續(xù)灌流式培養(yǎng)；從單一培養(yǎng)容器到微型化和自動化的微流控芯片培養(yǎng)；從人簡單地參與靜態(tài)圖像拍攝到在線自動觀測、顯微觀測，甚至進行遙控操作的細胞培養(yǎng)的發(fā)展變化。

近期，已經(jīng)進行過飛行實驗的典型生物反應器有動態(tài)細胞培養(yǎng)系統(tǒng)（Dynamic Cell Culture System，DCCS）和灌注生物反應器（Perfusion Bioreactor）。此外還出現(xiàn)了商業(yè)性生物研究單元（Commercial Biological Research Unit，CBRU）和發(fā)展出新的無損傷光學檢測儀，可用于空間或地面的細胞、組織和器官的觀測與診斷。約翰遜空間飛行中心推出的微重力生物反應器，可以在一個較大的應力范圍內(nèi)對重力的作用進行模擬研究，成為組織工程的重要工具。至今已經(jīng)發(fā)展了4～5代用于生物和細胞培養(yǎng)的空間飛行裝置，并融入在線檢測裝置。圖1是NASA、歐空局（ESA）和加拿大空間局（CSA）的幾個成功應用的空間生物培養(yǎng)裝置[15]。

圖1 近期成功應用的空間細胞裝置Fig. 1 Space cell devices applied successfully recently

1.2 空間細胞裝置的未來發(fā)展

1.2.1 細胞培養(yǎng)技術新發(fā)展

空間細胞培養(yǎng)研究裝置的發(fā)展基于地面的細胞培養(yǎng)技術的發(fā)展。近年，基于地面的細胞培養(yǎng)技術取得了令人矚目的成就[16-17]：一方面是從細胞層面上對基本生物學過程的認識，另一方面是細胞生物學應用由全層面擴展到生理學上。

大量基于地面細胞培養(yǎng)應用研究的開展[18-20]，例如病毒檢測、具體動物組織細胞代謝、人體組織的早衰研究等，為空間細胞研究提供了技術經(jīng)驗。作為信息科學與生物醫(yī)學高度交叉融合學科，隨著生命科學、生物技術與醫(yī)學的飛速發(fā)展和工程技術的進步，在地面，各種形式、結構、尺寸和用途的培養(yǎng)裝置或生物反應器已相當普及，細胞培養(yǎng)已經(jīng)發(fā)展成為一個新的工程學科，創(chuàng)造著越來越大的社會效益和經(jīng)濟效益，并且為空間技術應用提供了可能。例如最近有文獻提出一種利用微流體技術，微型三維灌注細胞培養(yǎng)平臺（如圖2所示），提供均勻穩(wěn)定的細胞培養(yǎng)環(huán)境、高效的介質輸送以及細胞裝載，同時減少人工介入，可以實現(xiàn)更高精度和高產(chǎn)量的基于細胞培養(yǎng)的實驗[21]。這項技術可以向空間環(huán)境應用擴展，滿足空間環(huán)境下對細胞培養(yǎng)的小體積、微功耗、精確智能三維培養(yǎng)實驗。

圖2 微型三維細胞培養(yǎng)平臺Fig. 2 Micro-3D cell culture platform

瑞士Hamilton公司生產(chǎn)的BioLevitator 3D細胞培養(yǎng)儀（圖3）利用磁性微球載體和磁懸浮技術，使貼有細胞的微球載體懸浮在培養(yǎng)液中，確保了高質量、高密度的細胞繁殖，突破了傳統(tǒng)有蓋培養(yǎng)皿、培養(yǎng)瓶或微孔板等的細胞培養(yǎng)耗時繁瑣和細胞產(chǎn)量微小等的局限性[22-23]。通過模擬體內(nèi)細胞生長環(huán)境，在GEMs?上生長的細胞具有更好的三維形態(tài)結構，而且允許直接分析GEMs?的細胞，無需先用酶消化收獲細胞，因此適合大多數(shù)細胞培養(yǎng)，包括原代細胞和干細胞。作為綜合的細胞培養(yǎng)儀，不需要其他外圍設備，所需人工操作極少，可用于進行大量細胞培養(yǎng)。

圖 3 Hamilton BioLevitator?3D細胞培養(yǎng)儀Fig. 3 Hamilton BioLevitator?3D for cell culture

這些基于地面的最新細胞培養(yǎng)技術，無論體積、微功耗設計還是細胞培養(yǎng)自動化、細胞生長環(huán)境控制等都滿足空間應用條件，為設計空間細胞裝置提供了技術基礎。雖然移植到空間環(huán)境應用還需要進行必要的改進，但是在設計空間細胞培養(yǎng)裝置時是可以成為必要的參考。

1.2.2 細胞傳感技術新發(fā)展

先進的細胞成像技術作為信息科學與生命科學的交叉學科，一直是科學家研究的熱點。將細胞培養(yǎng)技術以及細胞研究方法和先進的細胞傳感技術相結合，提供了細胞研究的新方向。近些年，隨著基于計算機技術的圖像增強與處理技術飛速發(fā)展，借助共焦顯微鏡和激光掃描顯微鏡等顯微成像技術，通過添加高靈敏度熒光染料，熒光成像技術取得了突破性進展。雙光子成像技術、二次諧波成像技術、全內(nèi)反射技術成像、熒光能量轉移成像技術等可實現(xiàn)低損傷活體單細胞成像，這些熒光成像技術已成功實現(xiàn)商業(yè)化。借助這些技術，細胞顯微成像向著更高的分辨率、多維成像、更高的成像速度、多色彩成像、更小的細胞損傷、多光子活體成像等方向發(fā)展。這些技術處在科學發(fā)展的活躍領域，提供研究細胞過程新方法。

除了成像技術本身外，顯微成像系統(tǒng)的智能化是另一個研究重點。國外主要顯微技術廠商（包括萊卡、奧林巴斯、尼康等）都推出具有自動功能的智能顯微系統(tǒng)。將顯微觀察的全自動控制和圖像采集方式轉換全部自動完成?？梢苑奖阃ㄟ^計算機軟件進行圖像最優(yōu)化、數(shù)字共聚焦、三維/多維重建、定位、測量和圖像分析，并具備自動拼圖、目標追蹤、測量等功能。最突出的成果如圖4所示，為奧林巴斯公司智能生物圖像導航儀及激光掃描共聚焦顯微鏡[24]。它將智能化技術和最先進的熒光顯微技術集成，具有全內(nèi)置、高智能、全自動的特點，可以自動識別標本類型、自動聚焦、自動曝光、自動生成多視野圖像。這項技術成果和圖2所示細胞培養(yǎng)機一起被美國《科學家》（The Scientist）雜志評為2009年度“生命科學領域十大最創(chuàng)新產(chǎn)品”之一。

圖4 奧林巴斯智能生物圖像導航儀及激光掃描共聚焦顯微鏡Fig. 4 Olympus bio imaging navigator and confocal laser scanning biological microscope

1.2.3 空間細胞系統(tǒng)的發(fā)展趨勢

世界各國通過人體和動物、植物搭載實驗，開展空間環(huán)境對于地球生命影響的宏觀研究，并且通過空間細胞搭載，在空間環(huán)境對細胞影響的研究上也取得了巨大的成就。近年，為了進一步地深入研究失重生理效應發(fā)生的分子機理，從分子和基因水平解釋失重環(huán)境誘導的生理病理改變，在太空中進行細胞搭載實驗時，結合最新的細胞傳感技術進行實時測量，逐步受到各國關注。特別是在基因組織學及先進細胞成像技術迅猛發(fā)展的背景下，這類研究的層次及所受關注度明顯提高，代表了國際空間科學研究的前沿和發(fā)展方向。

為了進一步開展空間細胞生物學的研究，就必須在現(xiàn)有空間細胞培養(yǎng)裝置的基礎上，開發(fā)智能細胞傳感系統(tǒng)。就像空間細胞生物學是人類進入航天時代以來細胞生物學在空間的延伸和發(fā)展一樣，空間細胞系統(tǒng)也是地面細胞培養(yǎng)裝置在空間特定環(huán)境下的延伸和發(fā)展。早期的無人空間細胞實驗一般考慮了細胞的自動培養(yǎng)問題，但都是在培養(yǎng)裝置返回地面后進行最終的分析，由于技術條件限制，沒有考慮連續(xù)觀察的問題，培養(yǎng)過程中的一些信息是無法獲得的。而這些信息，例如發(fā)射和降落過程中的大過載是否造成細胞死亡、特定環(huán)境和時間下的細胞發(fā)育特點等，對于深入研究是很有用的。同時，科學家們也無法根據(jù)這些過程信息及時對實驗過程進行干預。隨著技術的發(fā)展，近期許多新的研究項目都提供了在線過程監(jiān)控功能，圖1(d)中的NASA CGBA即是一例，該裝置允許科學家在任務過程中從地面監(jiān)視并發(fā)送指令控制，但是在線過程監(jiān)控都是在空間站有人參與下完成的，而缺乏無人自動智能成像功能。對于空間細胞培養(yǎng)實驗，培養(yǎng)過程的圖像是很有用的信息，可以幫助科學家深入研究空間細胞成長的特性。至今，尚未見到在培養(yǎng)過程中進行實時圖像采集的實用的培養(yǎng)系統(tǒng)。同時，空間環(huán)境中可能存在長時間的失重、輻射以及大振幅、長時間的振動，這些必然對設備以及細胞環(huán)境提出更高的要求，必須充分考慮。選擇合適的技術手段和整個觀測裝置的設計對于實驗的成功實現(xiàn)具有重要意義。

因此，針對空間細胞培養(yǎng)環(huán)境的特殊需求，借鑒上文的先進地面細胞培養(yǎng)技術和先進的細胞成像技術，研究實時過程自動控制、自動追蹤的微型化細胞系統(tǒng)，不僅對于提高我國空間生物學研究的總體水平具有重大的學術價值，而且對于提高我國地面細胞傳感技術具有顯著的社會效益和經(jīng)濟效益。

2 空間細胞生物學的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

2.1 空間細胞生物學總體研究現(xiàn)狀

生物反應的基本過程在于細胞的生長。由生命所特有的新陳代謝這一基本特點決定，生物反應體系與一般化學反應體系不同，是一個多組分、多相的非線性體系，其中既包括了各種細胞內(nèi)部的生化反應、胞內(nèi)與胞外的物質交換，也包含有胞外的物質傳遞和生化反應。而細胞生物學就是在基本的生物單位——細胞層面上觀察生物進程。雖然一方面日益加入分子角度的研究，另一方面向組織層面擴展，但是細胞生物學研究主要著眼于單獨特定細胞的本質現(xiàn)象和細胞對環(huán)境因素的響應。

細胞生物學為其他相關空間生物學研究提供支撐，包括發(fā)生生物學，肌肉、骨骼、礦物新陳代謝，心肺以及其他適應性系統(tǒng)，免疫學，運動感覺協(xié)調等。每個領域的組織和機體層面的研究最終決定于獨立細胞的正常功能以及細胞融合所成的生理網(wǎng)絡。

以往的醫(yī)學研究已證實，空間環(huán)境會對人類心血管、骨骼和骨骼肌、免疫內(nèi)分泌等系統(tǒng)產(chǎn)生影響，導致心血管功能障礙、肌肉萎縮、骨質減少、免疫功能低下、內(nèi)分泌紊亂等病理變化。地面模擬微重力及輻射生物學研究，也從細胞水平證實了上述因素對細胞生物特性的影響。

研究空間環(huán)境對哺乳動物細胞的影響（特別是細胞培養(yǎng)）開始于最早的空間飛行，并且目前仍在繼續(xù)[1-2]。例如，Dickson在1990年借助單獨的細胞（微生物、植物和哺乳動物）進行了飛行實驗。表2中列出了早期的微重力下細胞生物學實驗的一些現(xiàn)象[25]。這些研究取得了一定的進展，但是多基于細胞現(xiàn)象的研究，限于早期傳感技術的限制，還很少涉及過程及機理的研究。

表2 早期進行的微重力下細胞效應實驗Table 2 Early cell experiments in microgravity

回顧過去，空間飛行對人類淋巴細胞、肺的胚細胞系、骨細胞以及其他細胞類型的細胞生理產(chǎn)生廣泛影響已經(jīng)得到證實[2]。這些影響包括繁殖的改變，基因表達的改變，信號傳導的改變，形態(tài)改變，活動力以及細胞間相互作用即能量代謝的改變。

近年，隨著空間細胞生物學的研究深入，人們認識到，空間環(huán)境更重要的是在細胞水平及至細胞亞顯微結構水平上的效應。目前，對空間細胞生物學的研究已不僅僅是研究重力對哪些細胞有什么樣的效應，而是具體研究細胞是如何感知重力，又如何將這種感知傳遞給細胞的各個層次，進而產(chǎn)生一系列的變化，并表現(xiàn)為各種生物效應的。

目前認為，細胞對重力的感受可分為4個階段：1）刺激階段——重力對細胞的刺激發(fā)生了變化；2）信息感知——重力刺激的變化導致膜極性的變化；3）膜極性的變化導致某些化學變化；4）化學變化導致各種生物效應?，F(xiàn)在的研究重點在于2）、3）兩階段[25]。美國密歇根大學的Robert S Banduraki等人通過研究玉米種子細胞在重力刺激下的反應，他們認為細胞所在重力場的變化首先會導致細胞膜的極化，使得在導管組織和周圍組織之間的質膜通道開啟或關閉，使得分子有選擇地流入莖的某一側，使該側更快地生長，從而導致植物生長特性的改變。賓夕法尼亞大學的Daniel T Cosgrove闡明了細胞膜極性的變化如何會引起化學變化，進而產(chǎn)生生物效應的。

由于細胞骨架可以感受重力并對其作出反應，因此空間微重力誘導的細胞學效應直接影響細胞骨架系統(tǒng)。Lewis等的研究顯示，空間飛行條件下可以出現(xiàn)微絲、微管的解聚，Actin應激纖維、微管和中間纖維的形態(tài)異常，有序性降低，微管變短，細胞核周圍的網(wǎng)狀結構消失等[26]。微重力能夠通過改變細胞骨架分布，影響細胞正常形態(tài)的維持和信號傳導，導致細胞功能和增殖等細胞生物學特性的改變。并且，微重力通過直接或間接影響細胞骨架和信號傳導來影響細胞的基因表達。大量研究表明，包括空間輻射和微重力等在內(nèi)的空間特殊環(huán)境可以促使細胞性狀產(chǎn)生變異、染色體發(fā)生畸變和基因表達發(fā)生改變等。但對于空間環(huán)境引起細胞發(fā)生這些改變的具體機制還不十分清楚，有待于進一步深入探討[27]。

許多已描述的單一細胞（特別是在培養(yǎng)皿成長）對空間飛行環(huán)境的細胞響應，可以歸結于微重力或其他飛行環(huán)境的間接作用。特別相關的是微重力下沉淀和熱對流的缺乏，因為這導致細胞周圍形成穩(wěn)定的邊界層，嚴重的還導致養(yǎng)分的攝取和氣體交換的減少，以及有毒產(chǎn)物難以排除。例如，太空飛行實驗中為植物擬南芥（Arabidopsis）提供足夠的營養(yǎng)成分和氣體交換的重要性已經(jīng)得到Musgrave和同事的嚴密論證。相比地面情況，葡萄糖的消耗減少也可以近似用缺乏對流流動時營養(yǎng)物質和氧氣難以傳送來解釋，這導致細胞成長速度放慢[2]。

然而，單細胞是否可以直接感受重力，又是如何感受的？因為相比于大得多的分子力，單一的正常尺寸細胞感受重力是很微小的。這時的問題變成力作用于單細胞可以被放大成為對生理起明顯作用的信號嗎？并且，哪些應歸于重力對細胞的直接作用，哪些是細胞環(huán)境改變間接導致的結果？這些問題是空間細胞生物學必須回答的。

空間環(huán)境中的各個因素對細胞基因表達的影響并不是孤立的，而是相互聯(lián)系、相互影響的。目前微重力與空間輻射的相互關系有多種觀點，因此對于各因素的相互作用還需要進一步研究[28-29]。但是，限于以往的傳感技術限制，實驗缺乏過程數(shù)據(jù)，并且許多實驗的進行缺乏足夠的控制或難以重復進行。實驗儀器的限制經(jīng)常破壞實驗的嚴謹性。這使得我們對造成這些變化的原因的機理理解還是有限的。

2.2 我國空間細胞生物學的研究現(xiàn)狀

我國空間細胞生物學研究的起步較晚。從1998年中國航天員科研訓練中心創(chuàng)建了航天分子生物學實驗室起步，到“神舟六號”飛船首次進行搭載心肌和成骨細胞實驗。航天生物學的研究也從整體水平跨越到細胞、分子水平。長期處于失重狀態(tài)下可引起骨質脫礦、肌肉萎縮、心血管功能異常、呼吸系統(tǒng)異常、免疫系統(tǒng)異常以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變等[25]。我國重點針對這些現(xiàn)象，展開空間細胞生物學的研究。

1）空間環(huán)境對骨細胞的影響

經(jīng)過空間飛行的航天員出現(xiàn)不同程度的骨鈣流失、骨強度降低等現(xiàn)象，這些現(xiàn)象引起了眾多學者的關注。我國采用回轉儀模擬失重，研究了失重對成骨細胞形態(tài)、結構、細胞骨架、成骨瘤細胞分裂與增殖、基因表達、細胞凋亡的影響，并深入探討了其分子學機理[30-35]。在地面模擬的基礎上，我國于1999年利用ESA的返回式衛(wèi)星在法國的IBIS上搭載了3對成骨細胞，進行了為期96 h的失重飛行觀察，以探討失重飛行對成骨細胞增殖、結構和功能的影響及中藥SHJ的防護效果的研究[30]。我國通過“神舟六號”飛船首次搭載了骨細胞，研究了空間飛行對新生大鼠成骨細胞數(shù)量、成骨細胞BGP分泌、成骨細胞ALP活性的影響等[36]。

2）空間環(huán)境對肺細胞的影響

失重或微重力狀態(tài)下，重力缺失引起人體臟器生理功能的顯著變化。肺臟是最易受重力影響的器官之一，而且通過對航天員的研究發(fā)現(xiàn)肺臟受損是肯定的。在肺損傷過程中細胞因子都發(fā)生著各種變化，有的起損傷作用，有的卻是起保護作用。解放軍總醫(yī)院對空間環(huán)境對肺功能的影響研究最多，他們主要采用模擬失重的方法進行空間環(huán)境對肺細胞的實驗研究，但還未見空間搭載的報道。研究證實模擬失重對肺細胞的影響，造成肺臟的生物活性物質的改變及細胞因子的變化[37-46]。

3）空間環(huán)境對心肌細胞的影響

空間飛行以及模擬失重時均可出現(xiàn)心血管功能的障礙[47-48]。我國失重生理學研究中，失重心血管系統(tǒng)的研究起步最早，研究范圍最廣、最深入。目前認為，空間環(huán)境下心臟功能減弱主要與以下3個方面有關[49]：心肌細胞尤其是肌漿網(wǎng)的Ca2+轉運功能降低；心肌收縮蛋白結構改變，其與Ca2+結合的能力可能改變；心肌內(nèi)的內(nèi)皮細胞調節(jié)功能減弱。

我國通過地面模擬，研究發(fā)現(xiàn)失重抑制心肌功能，導致細胞收縮力減弱、細胞骨架分布改變、基因表達和信號傳導改變，并研究了其可能的機理[50-53]。在地面模擬實驗研究的基礎上，我國在國際上首次開展了心肌細胞空間實驗研究和空間藥物實驗[36]，研究了空間飛行對細胞結構的影響和細胞功能的影響，并首次證實微重力抑制體外培養(yǎng)的心肌細胞功能，影響細胞骨架的有序性。對成骨細胞分析發(fā)現(xiàn)，空間飛行降低了成骨細胞的功能。

4）空間環(huán)境對神經(jīng)細胞的影響

重力對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育具有重要影響，由于重力的作用，胚胎中樞神經(jīng)元的軸突可以到達各自靶區(qū)，維持神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育和機能。微重力環(huán)境導致神經(jīng)元骨架蛋白的分布排列紊亂，影響神經(jīng)系統(tǒng)的細胞發(fā)育[54-56]。

5）空間環(huán)境對免疫細胞的影響

我國失重免疫功能研究主要進行了模擬失重對免疫系統(tǒng)的影響及機理探討。通過地面模擬和空間搭載，證明了失重可引起人和動物的非特異性免疫功能下降，細胞免疫功能和細胞因子的改變[57-62]，并且進一步研究了產(chǎn)生這些變化的機理[63-64]。另外，我國在航天因素引起免疫功能變化的機理和防護措施上也進行了一些研究[63]。

實驗證明，空間環(huán)境可以引起機體免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能發(fā)生紊亂，其中所伴隨的有關生理、生化指標的變化仍存在一些爭議；而且各系統(tǒng)的改變是否有內(nèi)在的因果關系，關系又是如何，這些都需要做進一步探討?？臻g環(huán)境能夠使機體免疫細胞因子分泌發(fā)生變化，而且目前關于這方面的研究僅此而已，至于航天飛行環(huán)境中機體的免疫細胞因子對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響尚不清楚[61,65]。

6）空間環(huán)境對腫瘤細胞的影響

在空間環(huán)境中，微重力和微磁場可增加生物體對誘變因素的敏感性，增加變異發(fā)生的概率；高能重粒子系統(tǒng)和射線輻射則有可能使生物體細胞DNA損傷，從而引發(fā)可遺傳的變異。這為我們利用空間環(huán)境誘變細胞，探索腫瘤免疫治療新途徑提供了條件。我國對搭載在“神舟四號”飛船及第18顆返回式衛(wèi)星上的小鼠黑色素瘤B16研究細胞的細胞核變化顯著，在此基礎上研究了空間環(huán)境的復合作用對黑色素瘤B16體內(nèi)成瘤性、蛋白水平、細胞間黏附能力、基因表達、細胞間通訊的影響[66-71]。

美國和俄羅斯（前蘇聯(lián)）經(jīng)過40多年的載人航天實踐，空間細胞生物學的研究條件很強，并積累了豐富的太空實驗經(jīng)驗和數(shù)據(jù)；而我國在空間細胞生物學領域起步較晚，在技術和投入方面與先進國家有一定差距。因此，必須根據(jù)我國的實際情況，在認真的調研和地面實驗的基礎上，結合目前我國載人航天以中短期飛行為主的實際情況，將整體—細胞—分子水平的研究結合在一起，借助最新地面細胞傳感技術，開發(fā)先進的空間細胞硬件系統(tǒng)，展開進一步研究，以便更好地找出空間生命活動的規(guī)律性，更深入了解其生理機制，推進我國生命科學的發(fā)展。

2.3 空間細胞生物學研究的趨勢

現(xiàn)代分子生物學技術的迅速發(fā)展和科技的進步，特別是隨著后基因組時代的到來，某些已知細胞基因已經(jīng)成功實現(xiàn)克隆，并且它們的規(guī)則和基因產(chǎn)物也越來越被我們認知。先進的測試儀器，包括電子和X光衍射、磁共振、質譜分析以及基于計算機計算分析和分子建模的矚目成就，徹底地顛覆了傳統(tǒng)結構生物學，這些成果把對蛋白質如何記錄具體生理反應的認識提升到了一個新的高度。

以往大量的研究證明許多細胞品種的干細胞，包括骨骼、肌肉、器官等，可以在可控制分化的環(huán)境下培養(yǎng)生長。隨著微質量培養(yǎng)、微球體培養(yǎng)和生物反應器等細胞培養(yǎng)技術的研究，使得離解細胞培養(yǎng)技術日益提高，同時，分離塊培養(yǎng)、切片培養(yǎng)、重新聚集培養(yǎng)為解離的細胞群和完整的組織間提供中間步驟。初始狀態(tài)位置、遷移、區(qū)別具體干細胞的特征分子的識別，使得我們可以分別在培養(yǎng)皿和在活體內(nèi)分析細胞譜系細節(jié)，包括源的微環(huán)境規(guī)則、遷移以及區(qū)分[72-74]。并且上文中提出的先進自動細胞培養(yǎng)技術、熒光成像技術和最新的智能成像技術相結合，必將提升未來的空間細胞裝置，通過開發(fā)出具備實時觀察的細胞智能培養(yǎng)系統(tǒng)，使得基于地面的細胞研究問題同時也將成為空間生物醫(yī)學研究的熱點[75-76]。

1）細胞的增殖和調控[2,77]

細胞正常的分裂、增殖、分化與衰老維持著機體自身的穩(wěn)定，細胞周期的異常會導致這一系列過程的紊亂。細胞的增殖是通過細胞周期來實現(xiàn)的，所以研究細胞增殖的基本規(guī)律及細胞周期的調控機制，不僅是控制機體生長發(fā)育的基礎，也是研究細胞癌變發(fā)生及控制的重要途徑?？臻g環(huán)境的特殊性為這些研究提供了機會，包括細胞基因是如何進行復制和保持的。不僅涉及細胞正常的生長發(fā)育（包括衰老），而且涉及到癌癥生物學。例如，特定腫瘤抑制途徑的識別，調節(jié)細胞存活和死亡遺傳學程序的相互作用，闡述解釋染色體端粒長度和它對基因表現(xiàn)的影響；還包括單獨細胞如何執(zhí)行遺傳學分化和發(fā)展的程序，發(fā)展成特化的組織和多細胞機體。研究將有助于在細胞水平上解釋在生長發(fā)育過程中，導致具體譜系途徑選擇的關鍵性基因和表觀遺傳事件。

2）細胞的衰老和死亡[78-79]

細胞死亡有兩種類型：細胞程序性死亡（細胞凋亡）和細胞壞死。研究表明細胞凋亡與個體生長、發(fā)育以及疾病發(fā)生和防治有著密切的關系，所以找出細胞凋亡的關鍵調控基因及其作用機制將是研究細胞死亡的重點工作。當前多集中于分子水平上的研究，如探索衰老相關基因、癌基因或抑癌基因等癌腫相關基因與細胞衰老的關系，及一些與疾病有關的物質在衰老中的作用等。需要研究空間環(huán)境對細胞衰老和死亡的影響。

3）細胞骨架（包括核骨架與染色體骨架）

研究細胞如何產(chǎn)生和保持包括細胞骨架與大量特定的附著薄膜在內(nèi)的細胞器及薄膜區(qū)域復雜的內(nèi)部細胞結構，并且調節(jié)它們的發(fā)育和結構。細胞膜中心附著復合物的局部擾動被傳遞遍及整個細胞體，會導致深遠的影響[80-81]。這通過連接細胞表面到細胞骨架和核基質，融合各獨立部分組成為一個復雜網(wǎng)絡實體。太空環(huán)境的長期微重力環(huán)境等對細胞骨架的形成和功能影響需要進行深化研究。

4）細胞外環(huán)境改變時有機體在細胞水平的響應如何[82-85]

主要涉及細胞通訊和細胞信號傳導。高等生物所處的環(huán)境無時無刻在變化，細胞作為一個生命的基本單位，一個相對獨立的系統(tǒng)，如何識別周圍環(huán)境中存在的各種信號，并將其轉變成細胞內(nèi)各種分子功能上的變化，從而改變細胞內(nèi)的某些代謝過程，影響細胞的生長速度，甚至誘導細胞的死亡。研究的關鍵點包括信號接收或探測裝置以及機械性刺激感受器。研究細胞的機械性刺激感受作用裝置應該包括細胞受體的識別，研究在細胞薄膜和細胞骨骼結構內(nèi)的可能變化，分析反應的傳遞路徑，包括實時的信號傳遞和識別以及可能的離子躍遷空間。細胞對空間飛行造成的環(huán)境應力（例如缺氧、溫度、沖擊、振動等）的研究應該包括細胞受體本質的研究，信號傳導路徑的研究，基因表達改變的研究，以及鑒別、協(xié)調響應應力蛋白質的結構和功能分析研究。研究結果將成為疾病機制研究（如腫瘤、藥物中毒）、藥物的篩選及毒副作用研究的基礎。

3 對策與建議

本文總結了以往空間細胞生物學的研究成果和空間細胞裝置的發(fā)展，給出了未來空間生物學的研究趨勢。但是，無論是開展地面研究還是空間細胞研究，都必須有相應的硬件設備，需要基于地面的先進細胞培養(yǎng)技術和先進細胞傳感技術，發(fā)展高度智能化的專用空間儀器設備以及先進的實驗方法。

由于空間環(huán)境的特殊性（振動、沖擊、溫度、壓力、真空、輻射等），很難嚴格地評價一些空間飛行中采用細胞培養(yǎng)技術的生物研究。所以，為了減小這些因素的影響，細胞研究的相關實驗裝置（包括細胞培養(yǎng)及傳感設備）應該在實驗前進行仔細評估，考慮其在空間環(huán)境中應用的合理性，盡可能地進行地面環(huán)境測試；充分考慮測試硬件的可用性和執(zhí)行適當控制的能力；一些精選的模型系統(tǒng)應該便于實驗中進行對照，建立可靠的數(shù)據(jù)基礎和充足的樣本容量，以及實驗的可重復性。同時，硬件設備的低功耗、微小型化、抗干擾性以及系統(tǒng)穩(wěn)定性也是必須優(yōu)先考慮的。

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）

[1] Space Science Board, National Research Council. A strategy for space biology and medical science for the 1980s and 1990s[M]. Washington, D C: National Academy Press, 1987

[2] Committee on Space Biology and Medicine, National Research Council. A strategy for research in space biology and medicine into the next century[M]. Washington, D C: National Academy Press, 1998

[3] 吳國興. 航天醫(yī)學的發(fā)展[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 1994, 7(2): 146-150

[4] 蔣遠大, 李維寧, 王魯峰, 等. 幾種新型回轉器[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 2008, 21(4): 368-371

[5] Buravkova L B, Grigorieva О V, Rykova M P. The effect of microgravity on the in Vitro NK cell function during six International Space Station missions[J]. Microgravity Science Technology, 2007, XIX-5/6: 145-147

[6] Slenzka K. Neuroplasticity changes during space flight[J]. Advances in Space Research, 2003, 31(6) :1595-1604

[7] Yang Cheng, Li Yuehui, Zhang Zhijie, et al. Effects of space flight exposure on cell growth, tumorigenicity and gene expression in cancer cells[J]. Advances in Space Research, 2008, 42: 1898-1905

[8] Blakely E A, Chang P Y. A review of ground-based heavy-ion radiobiology relevant to space radiation risk assessment. Part II: cardiovascular and immunological effects[J]. Advances in Space Research, 2007, 40: 461-469

[9] Durante M, Manti L. Human response to high- background radiation environments on Earth and in space[J], Advances in Space Research, 2008, 42: 999-1007

[10] 湯章城. 空間生物技術研究與應用動態(tài)[J]. 生命科學, 2002, 12(6): 375-378

[11] Salmonella spills its secrets on the space shuttle[EB/OL]. [2009-05-06]. http://science.nasa.gov/headlines/y2009/ 06may_ salmonella.htm

[12] Wilson J W, Ott C M, H?ner zu Bentrup K, et al. Space flight alters bacterial gene expression and virulence and reveals a role for global regulator Hfq[J]. PNAS, 2007, 104(41): 16299-16304

[13] 吳漢基, 蔣遠大, 張志遠, 等. 空間細胞與組織培養(yǎng)裝置的發(fā)展[J]. 中國航天, 2005(2): 16-19

[14] Kern V D, Bhattacharya S, Bowman R N , et al. Life sciences fFlight hardware development for the International Space Station[J]. Advances in Space Research, 200l, 27(5): 1023-1030

[15] Commercial Generic Bioprocessing Apparatus (CGBA)[EB/OL]. [2009-02-02]. http://www.nasa.gov/ centers/marshall/news/background/facts/cgba.html

[16] Nusrat A, Delp C, Madara J L. Intestinal epithelial restitution characterization of a cell culture model and mapping of cytoskeletal elements in migrating cells[J]. Epithelial Cell Motility in Restitution, 1992, 89(5): 1501-1511

[17] Gmünder F K, Suter R N, Kiess M, et al. Mammalian cell cultivation in space[J]. Advances in Space Research, 1989, 9(11): 119-127

[18] Nachman1 R L, Jaffe E A. . Endothelial cell culture: beginnings of modern vascular biology[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2004, 114(8): 1037-1040

[19] Leland D S, Ginocchio C C. Role of cell culture for virus detection in the age of technology[J]. Clinical Microbiology Reviews, 2007, 20(1): 49-78

[20] Hall K K, Lyman J A. Updated review of blood culture contamination[J]. Clinical Microbiology Reviews, 2006, 19(4): 788-802

[21] Wu Minhsien , Huang Songbin , Cui Zhanfeng, et al. Development of perfusion-based micro 3-D cell culture platform and its application for high throughput drug testing[J]. Sensors and Actuators B, 2008, 129: 231-240

[22] BioLevitatorTM3D cell culturing developed for the benchtop[EB/OL]. [2010-06-10]. http://www.hamiltoncompany. com/products/biolevitator/c/819/

[23] GEMTM3D cell culture simplified[EB/OL]. [2010-06-10]. http://www.globalcellsolutions.com/index. php?p=gem

[24] 年度生命科學十大創(chuàng)新揭曉,多合一顯微鏡漸成趨勢[EB/OL]. [2010-02-05]. http://news.xinhuanet.com/tech/ 2010-02/05/content_12937840.htm

[25] 汪恭質, 張曉鈾. 空間細胞生物學研究的動態(tài)和意義[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 1996, 9(3): 228-231

[26] Lewis M L, Cubano L A. The cytoskeleton in spaceflown cells: an overview[J]. Gravit Space Biol Bull, 2003, 17(1): 3

[27] 蔡哲, 張嵐, 舒峻, 等. 空間環(huán)境因素對細胞生物學特性的影響[J]. 中國康復理論與實踐, 2005, 11(1): 42-44

[28] Boonstra J. Growth factor-induced signal transduction in sdherent mammalian cells is sensitive to gravity[J]. FASEB J, 1999, 13(Suppl): 35-42

[29] Kobayashi Y, Nagaoka S. Recovery of deinococcus radiodurans from radiation damage was enhanced under microgravity[J]. Biology Science Space, 1996(10): 97-101

[30] 沈羨云, 王林杰. 我國失重生理學研究進展[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 2008, 21(3): 182-187

[31] 丁柏, 汪恭質, 張曉鈾, 等. 模擬失重和超重刺激對體外培養(yǎng)成骨瘤細胞分裂、增殖影響的研究[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 1997, 10(2): 104-107

[32] 張曉鈾, 汪恭質, 丁柏, 等. 模擬失重對成骨樣細胞細胞周期變化的影響[J]. 中華航空航天醫(yī)學雜志, 2000, 11(1): 43-45

[33] 王冰, 張舒, 吳興裕. 模擬失重條件下骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2對大鼠骨肉瘤成骨樣細胞基因表達的影響[J].航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 2004, 17(3): 176-179

[34] 孟芮, 續(xù)惠云, 王哲, 等. 模擬失重骨細胞條件培養(yǎng)基對成骨細胞活性的影響[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 2009, 22(4): 247-251

[35] 續(xù)惠云, 安龍, 王哲, 等. 模擬失重對人成骨樣細胞凋亡的影響[J]. 細胞生物學雜志, 2008, 30: 651-654

[36] 丁柏, 李瑩輝, 譚映軍, 等. 空間飛行對心肌細胞和成骨細胞結構功能的影響[C]//中國科協(xié)年會, 2006: 84-89

[37] 李天志, 劉長庭, 李向紅, 等. 模擬失重時對大鼠肺組織 NF-κB表達的影響[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2006, 31(10): 997-998

[38] 李天志, 劉長庭, 李向紅, 等. 模擬失重時對大鼠血清及肺組織細胞間黏附分子-1的影響[J]. 軍醫(yī)進修學院學報, 2006, 27(6): 401-403

[39] 孫磊, 向求魯, 汪德生, 等. 微重力與模擬微重力條件下肺循環(huán)變化[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 2003, 13(4): 305-309

[40] 冉王鑫, 歐陽能太, 陳順存, 等. 原癌基因 SIS,C-fos在缺氧大鼠肺內(nèi)的表達的研究[J]. 中國組織化學與細胞化學雜志, 1996, 5(4): 473

[41] 李天志, 劉長庭, 李向紅, 等. 模擬失重對大鼠血清及肺組織細胞因子的影響研究[J]. 重慶醫(yī)學, 2007, 36(12): 1152-1154

[42] 郝從軍, 劉長庭, 王俊鋒. 模擬失重對大鼠肺動脈eNOS表達的影響[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2006, 31(7): 704-705

[43] 王林林, 魏文寧, 陳智超. 一氧化氮對血管內(nèi)皮細胞凋亡的影響[J]. 中國血栓與止血學雜志, 2002, 8(4): 162-164

[44] 章燁, 袁明, 李婷, 等. 模擬失重對肺微血管內(nèi)皮細胞F-actin的影響[J]. 軍醫(yī)進修學院學報, 2009, 30(1): 91-92

[45] 章燁, 袁明, 李婷, 等. 模擬失重對肺微血管內(nèi)皮細胞凋亡的影響[J]. 軍醫(yī)進修學院學報, 2009, 30(1): 93-94

[46] 王俊鋒, 劉長庭, 劉巖, 等. 模擬失重對大鼠肺微血管通透性的影響[J]. 軍醫(yī)進修學院學報, 2003, 24(1): 13-15

[47] 岳茗, 張小鈾, 汪恭質, 等. 模擬失重對培養(yǎng)心肌細胞形態(tài)和結構的影響[J]. 空間科學學報, 1998, 18(1): 75-80

[48] 張曉鈾, 汪恭質, 丁柏, 等. 模擬失重和輻射對體外培養(yǎng)心肌細胞代謝的影響[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 1998, 11(4) :258-261

[49] 耿傳營, 向青, 房青, 等. 空間環(huán)境對細胞與動物的影響[J]. 中國康復理論與實踐, 2004, 10(11): 657-659

[50] 李瑩輝, 丁柏, 汪恭質, 等. 藥物對模擬失重條件下心肌細胞功能的保護作用[J]. 中華航空航天醫(yī)學雜志, 1999, 10(2): 73-76

[51] 熊江輝, 李瑩輝, 聶捷琳, 等. 模擬微重力和槲皮素對心肌細胞微絲和微管分布的影響[J]. 動物學報, 2003, 49(1): 98-103

[52] 鄭琪, 劉朝霞, 黃偉芬, 等. 模擬失重對大鼠心肌組織細胞因子基因表達譜的影響[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 2008, 21(1): 11-15

[53] 楊芬, 李瑩輝, 馬永潔, 等. 回轉模擬失重對心肌成纖維細胞生長因子及 ERK信號傳導的影響[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 2003, 16(增刊): 532-537

[54] 馮林音. 空間飛行對培養(yǎng)的神經(jīng)細胞的影響[J]. 空間科學學報, 1997, 17(增刊): 62-66

[55] 王菁華, 孫博, 王廣友, 等. 模擬微重力條件下體外培養(yǎng)神經(jīng)細胞模型的初步建立[J]. 中華航空航天醫(yī)學雜志, 2006, 27(3): 169-171

[56] 戢玉環(huán), 李呼倫, 王丹丹, 等. 模擬微重力對神經(jīng)細胞形態(tài)及其生長的影響[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 2007, 20(5): 327-331

[57] 汪濤, 溫秀蘭, 楊光華, 等. -6°臥床模擬失重對T淋巴細胞的影響及內(nèi)分泌調節(jié)機制的研究[J]. 空間科學學報, 1998, 18(3): 261

[58] 汪濤, 楊光華. 空間飛行因素對免疫系統(tǒng)的影響和機制[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 1996, 9(1): 70-74

[59] 溫秀蘭, 楊光華, 汪濤, 等. 模擬失重對小鼠 T細胞亞群及IL-2、IL-6活性的影響[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 2001, 14(1): 60-62

[60] 張虹, 胡平, 黃賓. 尾部懸吊對大鼠淋巴細胞 AP-1基因表達的影響[J]. 中華航空航天醫(yī)學雜志, 2001, 12(1): 43-45

[61] 楊光華, 溫秀蘭, 王寶珍, 等. 模擬失重(HDT-30o)和噪聲復合因素對大鼠神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能的影響[J].空間科學學報, 1994, 14(3): 2l0-213

[62] 司少艷. 航天因素對T淋巴細胞功能的影響及其機制探討[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 1997, 10(2): 153-156

[63] 汪濤, 楊光華, 溫秀蘭. 模擬失重對大鼠免疫功能和垂體β爭內(nèi)啡肽的影響[J]. 中華航空醫(yī)學雜志, 1995, 6(3): 138-142

[64] 司少艷, 汪濤, 楊光華. 從IL-2和Bcl-2基因轉錄水平探討模擬失重鼠T淋巴細胞功能改變的機制[J]. 航天醫(yī)學與醫(yī)學工程, 1998, 11(4): 254-257

[65] 章燁, 王常勇. 空間飛行對免疫功能影響的研究進展[J].中華航空航天醫(yī)學雜志, 2007, 18(2): 134-138

[66] 唐勁天, 房青, 向青, 等. 太空環(huán)境誘導腫瘤細胞變異的初步結果[J]. 中日友好醫(yī)院學報, 2003, 17(4): 229-231

[67] 唐勁天, 向青, 徐梅, 等. 空間誘變腫瘤細胞的初步實驗[J]. 中國康復理論與實踐, 2004, 10(11): 641-643

[68] 郭宇鵬, 唐勁天, 徐梅, 等. 太空環(huán)境對黑色素瘤B16細胞成瘤性的影響[J]. 中華防射與防護雜志, 2005, 25(4): 301-304

[69] 向青, 肖誠, 徐梅, 等. 空間環(huán)境對黑色素瘤細胞基因表達譜的影響[J]. 中華航空航天雜志, 2006, 17(3): 165-168

[70] 柴大敏, 向青, 徐梅, 等. 空間環(huán)境對惡性黑色素瘤B16細胞間通訊功能的影響[J]. 科技導報, 2007, 25(2): 41-44

[71] 耿傳營, 向青, 徐梅, 等. 空間環(huán)境對黑色素瘤 B16細胞致瘤基因和蛋白質表達的影響[J]. 科技導報, 2007, 25(3): 34-38

[72] Gmünder F K, Suter R N, Kiess M, et al. Mammalian cell cultivation in space[J]. Advances in Space Research, 1989, 9(11): 119-127

[73] Nachman1 R L, Jaffe E A. Endothelial cell culture: beginnings of modern vascular biology[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2004, 114(8): 1037-1040

[74] Leland D S, Ginocchio C C. Role of cell culture for virus detection in the age of technology[J]. Clinical Microbiology Reviews, 2007, 20(1): 49-78

[75] Richard Wingate, Marius Kwint. Imagining the brain cell: the neuron in visual culture[J]. Nature Reviews: Neuroscience, 2006, 7(9): 745-752

[76] Stephens D J, Allan V J. Light microscopy techniques for live cell imaging[J]. Science, 2003, 300(5616): 82-87

[77] Moos P J, Fattaey H K Johnson T C. Cell proliferation inhibition in reduced gravity[J]. Experimental Cell Research, 1994, 213(2): 458-462

[78] Joanna Owens. Cell death by design[J]. Nature Reviews: Drug Discovery, 2005(4): 539

[79] Bourg E L. A review of the effects of microgravity and of hypergravity on aging and longevity[J]. Experimental Gerontology, 1999, 34: 319-336

[80] Jongkind J F, Visser P, Verkerk A. Cell fusion in space plasma membrane fusion in human fibroblasts during short term microgravity[J]. Advances in Space Research, 1996, 17(6/7): 21-25

[81] Gaubin Y, Prkvost M C, Criven C, et al. Enzyme activities and membrane lipids in artemiacysts after a long duration space flight[J]. Advances in Space Research, 1996, 18(12): 221-227

[82] Kholodenkol B N, Kolch W. Giving space to cell signaling[J]. Cell, 2008, 133(5): 566-567

[83] Belting M, Dorrell M, Sandgren S, et al. Regulation of angiogenesis by tissue factor cytoplasmic domain signaling[J]. Nature Medicine, 2004, 10(5): 502-509

[84] Kordyum E L. Calcium signaling in plant cells in altered gravity[J]. Advances in Space Research, 2003, 32(8): 1621-1630

[85] Schwarzenberg M, Pippia P, Melon M A, et al. Signal transduction in T lymphocytes—a comparison of the data from space, the free fall machine and the random positioning machine[J]. Advances in Space Research, 1999, 24(6): 793-800