劉楠,黃勇華,張微微#,尹維民,王蘇

北京軍區(qū)總醫(yī)院,a.干三科,b.神經(jīng)內(nèi)科,北京100700

1 臨床資料

患者,男,57歲,因發(fā)作性全身抽搐伴意識喪失4 d于2009年9月16日入我院神經(jīng)內(nèi)科治療?；颊哂?009年9月12日早晨6時許起床后,突覺頭暈、煩躁,俯臥于床,隨即全身抽搐、上肢屈曲,下肢伸直,意識喪失,雙眼緊閉,口吐白沫,持續(xù)約5min,抽搐停止,意識未完全恢復(fù),遂在當?shù)亍靶l(wèi)生門診部”予“甘露醇、醒腦靜”等藥物靜點,具體不詳,患者逐漸清醒,發(fā)現(xiàn)舌尖咬傷。2009年9月16日9時許,患者再次發(fā)作,癥狀同前,患者為求進一步診治來我院,以“繼發(fā)性癲”收入我科?；颊咦园l(fā)病以來,無發(fā)熱、咳嗽、腹瀉,無摔傷,精神差、記憶力下降,飲食、睡眠可,二便正常,體重未見明顯減輕。既往有原發(fā)性高血壓病病史十余年,平素口服硝苯地平緩釋片等,血壓控制可。2008年體檢行頭顱MR檢查發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腦梗死,但從未出現(xiàn)任何局灶性神經(jīng)系統(tǒng)缺失癥狀。個人史：吸煙30余年,平均 30～40支/日,無嗜酒。家族史：父親死于肝癌,母親死于肺心病,其兄弟姐妹均有原發(fā)性高血壓病。入院后查體：體溫 37℃,血壓 138/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),心率 72 bpm,律齊,心肺腹未見明顯異常。?？撇轶w：意識清楚,言語流利,顱神經(jīng)未見明顯異常;四肢肌力、肌張力正常,腱反射++,雙側(cè)Banbinski征陰性;感覺系統(tǒng)未見異常;腦膜刺激征陰性。輔助檢查：血常規(guī)示白細胞總數(shù)為11.56×109/L,粒細胞百分比為70.1%,粒細胞絕對值為8.1×109/L,均輕度升高;電解質(zhì)中鈣離子為2.06 mmol/L,輕度降低;尿便常規(guī)、血沉、凝血、D-D聚體、C反應(yīng)蛋白測定、血生化均大致正常,乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病病原學檢查均為陰性。腦脊液無色透明,壓力150 mmH2O,腦脊液化驗示白細胞總數(shù)為 96×106/L,紅細胞 472×106/L,蛋白定量0.33 g/L,糖定量 6.8 mmol/L,氯化物 115 mmol/L。血液多種腫瘤標志物蛋白芯片檢測均為陰性。腦電圖示界限性腦電圖。胸片提示雙肺未見活動病變。心臟、消化、泌尿超聲未見明顯異常。頭顱MRI+增強掃描提示多發(fā)腔隙性灶,未見異常強化,見圖1A。入院初期,根據(jù)臨床癥狀與輔助檢查結(jié)果考慮診斷為：①繼發(fā)性癲;②多發(fā)腔隙性腦梗死;③高血壓病2級,極高危組。入院后小劑量給予卡馬西平0.1 g Bid控制癲發(fā)作,甘露醇250 mL靜滴,但效果不佳,仍有癲發(fā)作,并出現(xiàn)呼吸暫停、低氧血癥,轉(zhuǎn)入ICU以呼吸機輔助呼吸。逐漸調(diào)整為卡馬西平0.2 g Tid,丙戊酸鈉緩釋片0.5 g Tid,氯硝西泮片每晚2 mg,口服。治療期間,患者家屬自行請外院專家會診,診斷為“病毒性腦炎”,予阿昔洛韋0.5 g靜點q8 h?；颊卟∏槠椒€(wěn)后,復(fù)查頭顱MRI+增強仍為多發(fā)腔隙性灶,未見異常強化,見圖1B。PPD試驗、抗結(jié)核抗體三項試驗、腦脊液找腫瘤細胞、TORCH抗體均為陰性?；颊甙l(fā)病已1個月,阿昔洛韋靜點也已連用＞20 d,但仍間斷癲發(fā)作,且精神狀態(tài)日漸萎靡。查血清抗神經(jīng)元抗體Hu、Yo、Ri均為陰性 。行 PET-CT 檢查提示：①右肺下葉后基底段不規(guī)則形腫塊,代謝異常活躍,考慮為惡性病變;縱隔4R、7區(qū)腫大伴代謝異常活躍淋巴結(jié),考慮為轉(zhuǎn)移;②左側(cè)腦邊緣系統(tǒng)海馬及杏仁體呈低密度、異常高代謝表現(xiàn),考慮為副腫瘤邊緣性腦炎(paraneoplastic limbic encephalitis,PLE)可能性大;大腦余部分未見異常高代謝病灶存在;多發(fā)性腔隙性腦梗死;全身其余部分PET-CT檢查未見明顯異常,見圖2A-D?；颊咿D(zhuǎn)入胸外科進一步診治,行胸部CT示右肺下葉肺癌,縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,見圖3A。經(jīng)皮細針穿刺活檢病理結(jié)果為肺小細胞癌,見圖3B?；颊咿D(zhuǎn)入腫瘤科化療治療。最后診斷為：①副腫瘤綜合癥(邊緣性腦炎);②小細胞肺癌;③多發(fā)性腔隙性腦梗死;④高血壓病2級,極高危組。

2 討論

PLE是一種臨床上少見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征之一,發(fā)病率為9%[1],主要表現(xiàn)為癲、智能減退、精神異常,合并惡性腫瘤。1960年Brierley等[2]報道3例“主要累及邊緣葉區(qū)域的中老年亞急性腦炎”,對邊緣性腦炎(limbic encephalitis,LE)進行首次描述,其中2例可找到患有腫瘤的證據(jù)(1例尸檢確診)。1968年,Corsellis等描述1例短時記憶嚴重喪失和2例記憶喪失、癡呆伴支氣管腫瘤患者,這3例患者的顳葉灰質(zhì)均存在炎性和變性改變,結(jié)合對8個病例的回顧,他們首次確定LE與全身性腫瘤的關(guān)系。PLE最常并發(fā)于肺癌,尤其是小細胞肺癌,其次是睪丸腫瘤、乳腺癌,亦有文獻報道Hodgkin淋巴瘤、未成熟型畸胎瘤、胸腺瘤或腎癌等并發(fā)PLE[3,4]。本病的發(fā)病機制尚不明確,多數(shù)學者認為是由于腫瘤遠隔效應(yīng)所致,而非瘤細胞的直接轉(zhuǎn)移浸潤,是腫瘤細胞產(chǎn)生的有活性的抗體錯誤地作用到宿主的神經(jīng)系統(tǒng),損傷神經(jīng)系統(tǒng)[5]。腫瘤抗原與神經(jīng)系統(tǒng)細胞表達的抗原有相似性,即“分子模擬機制”,中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)可能是攻擊腫瘤抗原的抗體與神經(jīng)系統(tǒng)表達的抗原相互作用的結(jié)果,細胞和體液免疫可能共同參與致病過程[6]。自80年代中期以后,在患者血清中發(fā)現(xiàn)越來越多的抗神經(jīng)元抗體,抗-Hu、抗-cv2、抗-Yo等,雖然所有抗體均在鞘內(nèi)合成,在PLE發(fā)病機制中的作用尚不明確,只有一小部分起到致病作用。研究發(fā)現(xiàn),抗原抗體復(fù)合物需具備2個條件：抗原抗體直接接觸起作用;抗原得位于細胞及離子通道表面。LE的一小部分患者就是通過電壓門控鈣、鉀通道致病[7]。但是抗體的發(fā)現(xiàn)卻能為PLE的早期診斷提供新的檢測方法。

PLE主要累及邊緣系統(tǒng),尤其是顳葉內(nèi)側(cè)。有文獻報道部分PLE可以癲發(fā)作為首發(fā)癥狀,少數(shù)可為難治性癲[4]。由于其臨床表現(xiàn)不特異,PLE發(fā)生常早于腫瘤的發(fā)現(xiàn),這給其診斷帶來很大困難。Gultekin等[3]于2000年提出臨床診斷PLE必須符合下列標準：①有近記憶減退、癲發(fā)作或精神異常等邊緣系統(tǒng)受累的癥狀;②出現(xiàn)上述癥狀與確診腫瘤時間間隔＜4年;③排除其他與腫瘤相關(guān)的可引起邊緣系統(tǒng)損害癥狀的并發(fā)癥,如轉(zhuǎn)移、感染、代謝、營養(yǎng)障礙、腦血管病或者化療藥物不良反應(yīng)等;④至少有以下1項異常：腦脊液呈炎性改變;MRI示單側(cè)或雙側(cè)顳葉在 T2加權(quán)像上有高信號或在 T1加權(quán)像上有萎縮表現(xiàn);腦電圖顯示單側(cè)或雙側(cè)顳葉慢波或快波。影像學對PLE的診斷具有十分重要的價值,典型的臨床表現(xiàn)結(jié)合影像學異常往往可以作出診斷而不必行腦組織活檢[8]。如果常規(guī)的CT和MRI檢查都沒有陽性結(jié)果時,可進行全身的FDG-PET檢查,以提高敏感性和準確性[9],當然在腫瘤復(fù)發(fā)時也同樣適用[10]。PET檢查顯示PLE患者急性期病灶代謝增強,且可發(fā)現(xiàn)MRI未能檢出的病灶,說明PET對PLE的診斷更為敏感[11,12]。本例患者頭顱MRI未見明顯異常,而 PET-CT檢查考慮肺部惡性病變,PLE。PLE的治療主要依靠早期診斷,尚無特效療法。根據(jù)Candler等[13]在全美調(diào)查研究得出：腫瘤治療是影響神經(jīng)癥狀穩(wěn)定性的唯一重要因素,這同歐洲調(diào)查得出的結(jié)論相一致。免疫調(diào)節(jié)療法對累及神經(jīng)-肌肉接頭處或周圍神經(jīng)的副腫瘤綜合征治療效果明顯,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀幾乎沒有或僅有輕微影響[14]。結(jié)合本患者分析,以癲為首發(fā)癥狀,伴有記憶力下降,無咳嗽、胸悶、體重減輕等,腦脊液為非化膿性感染改變時,應(yīng)注意除外PLE。該患者為男性,57歲,既往吸煙30余年,應(yīng)注意除外肺癌。住院期間血液多種腫瘤標志物蛋白芯片檢測均為陰性,胸片及頭顱增強MRI未見明顯異常,全身的FDG-PET最先考慮為肺癌,PLE。后行胸部CT提示右肺下葉肺癌,縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。經(jīng)皮細針穿刺活檢后病理確診：肺小細胞癌。該患者最終確診為肺小細胞肺癌,PLE。及時確診,為該患者在治療原發(fā)腫瘤上贏得寶貴的時間。

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