抗癌藥物的一個重要靶標

約75%的乳腺癌,所含的雌激素是循環(huán)系統(tǒng)中的十幾倍。在發(fā)病開始,腫瘤細胞高度表達為芳香酶編碼的基因,促進了腫瘤的生長,雌激素的水平隨之升高。已知芳香酶是雌激素生物合成路線中的關(guān)鍵酶。芳香酶抑制劑阻止雌激素的活動,所以和抗癌藥物他莫昔芬一起,被用于乳腺癌的治療。戈什(Ghosh)等在2009年1月8日的Nature上,介紹了人類芳香酶的高分辨率的X-射線結(jié)構(gòu),這對發(fā)展更高效的治療乳腺癌的藥物將很有幫助。

芳香酶屬于單氧酶。它分解代謝基質(zhì)的方式,是把不同來源的氧分子中的一個氧原子加入基質(zhì)中,形成羥基(OH),并與剩下的另一個氧原子生成水(H2O)。細胞色素P450(CYP)全部成員都是單氧酶。已知整個生物界分布著8 700多個為CYP成員編碼的基因。大多數(shù)CYP酶的確切作用是未知的,只是根據(jù)它們參與的活動,把它們分為兩類:一是參與諸如類固醇激素、維生素或抗生素等物質(zhì)的生物合成;第二類是分解代謝藥物或環(huán)境中毒素等外來物質(zhì)。芳香酶屬于第一類。只氧化涉及雌激素生物合成的有限的幾種物質(zhì)。

許多專家認為,芳香酶是最重要的CYP,原因是它在女性特征發(fā)育中所起的重要作用以及它是抗乳腺癌藥物的一個重要靶標。該酶催化的反應是由被叫作雄甾烯二酮的一種類固醇直接產(chǎn)生雌酮。整個過程分連續(xù)的三步完成,每一步都需要一個O2分子。在第三步反應時,把一個非芳香的烴環(huán),轉(zhuǎn)化成一個芳香環(huán),發(fā)現(xiàn)催化芳香化這一特異反應,非芳香酶莫屬。

戈什和其同事,顯示了芳香酶和基質(zhì)雄烯二酮的結(jié)合。該酶的折疊和CYP酶很相似,基質(zhì)被牢牢安排在酶的活性中心。形成活性中心的氨基酸,可和雄烯二酮直接進行反應。

有幾個臨床試驗,對目前最先進的芳香酶抑制劑和他莫昔芬的抗癌效果進行了比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)芳香酶抑制劑的抗癌效果更好。芳香酶抑制劑依西美坦(exemestane)的結(jié)構(gòu)和雄烯二酮的結(jié)構(gòu)很接近,所以戈什等模擬了依西美坦在芳香酶活性位點上的結(jié)合,并和雄烯二酮的結(jié)合進行了比較。兩者雖然很相似,但仍預示出了微妙的結(jié)構(gòu)差異。尤其是依西美坦分子部分,被更緊密地固定在活性中心的疏水部分。這可以使活性中心內(nèi)臨近氨基酸殘基啟動反應性鐵基因形成能力降低。相關(guān)信息可啟發(fā)研究者以現(xiàn)有的化合物為起點,發(fā)展更高效的新代芳香酶抑制劑。

值得強調(diào)的是,戈什等展示的結(jié)構(gòu)是從人類胎盤中的自然芳香酶測出的,這要比從重組體蛋白質(zhì)中測出的更加真實,因為通過遺傳工程技術(shù)獲得的重組體蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)難免失真。戈什介紹的自然芳香酶,包含一個由多數(shù)疏水氨基酸組成的“尾巴”——即蛋白質(zhì)氨基未端的一段。在體內(nèi),這一尾巴擴伸進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的整個磷脂雙層中。芳香酶是第一例連同其尾部一起被結(jié)晶化了的CYP蛋白質(zhì)。

戈什等人的研究結(jié)果,對確定芳香酶催化的、復合的三步過程機理,尤其是對確定生物化學上獨一的芳香化反應機制非常有用。也許更重要的,將為進一步發(fā)展治療一般乳腺癌的有效藥物開辟了新路。

[范宗理摘譯自Nature,2009-01-08]