王舉梅，李 兵，2，沈衛(wèi)德，2

(1.蘇州大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院，江蘇 蘇州 215123;2.現(xiàn)代絲綢國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室，江蘇 蘇州 215123)

菊酯類殺蟲劑是在模擬天然除蟲菊花的有效成分的基礎(chǔ)上進(jìn)行人工合成的高效、低毒、低殘留、安全的廣譜性新型殺蟲劑。擊倒速度快，擊倒力強(qiáng)，用藥量少，噴灑后耐雨水沖刷［1］，已成為衛(wèi)生及農(nóng)用殺蟲劑的主要支柱產(chǎn)品之一，是傳統(tǒng)的有機(jī)氯、有機(jī)磷殺蟲劑的理想替代品。菊酯類農(nóng)藥可防治鱗翅目、同翅目、雙翅目、直翅目、鞘翅目的害蟲，特別是對(duì)鱗翅目和同翅目害蟲效果很好。但由于其大量使用，導(dǎo)致很多害蟲對(duì)其產(chǎn)生抗藥性［2］。研究菊酯類殺蟲劑和昆蟲抗藥性的關(guān)系，成為昆蟲毒理學(xué)領(lǐng)域的熱門課題。

1 殺蟲原理

菊酯類農(nóng)藥對(duì)害蟲的作用方式以強(qiáng)烈的觸殺作用為主，另外有一定的胃毒和拒食作用，無(wú)熏蒸和內(nèi)吸作用。該類農(nóng)藥的作用機(jī)理是通過(guò)改變神經(jīng)軸突的通透性影響膜的電位差，從而阻斷軸突的傳導(dǎo)，導(dǎo)致蟲體中毒死亡［3］。除蟲菊酯對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其它器官組織主要是肌肉同時(shí)起作用。

菊酯殺蟲劑為神經(jīng)毒劑，它通過(guò)對(duì)昆蟲體內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生中毒作用，首先是誘發(fā)昆蟲興奮，然后神經(jīng)傳導(dǎo)阻塞，昆蟲進(jìn)而痙攣、麻痹、死亡，即分為興奮期和抑制期，在興奮期，昆蟲亂爬動(dòng)，到抑制期，活動(dòng)逐漸減少進(jìn)人麻痹期，最后死亡。Narahashi等［4］根據(jù)昆蟲的中毒癥狀及對(duì)神經(jīng)的作用，將擬除蟲菊酯殺蟲劑分為2類:Ⅰ型包括胺烯菊酯、丙烯菊酯、芐呋菊酯、苯醚菊酯及二氯苯醚菊酯，這一類殺蟲劑對(duì)各種類型的神經(jīng)原產(chǎn)生廣泛的重復(fù)放電現(xiàn)象，中毒昆蟲出現(xiàn)高度興奮，不協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng);Ⅱ型包括溴氰菊酯、氯氰菊酯、殺滅菊酯及其它含有氰基 (-CN)的除蟲菊酯，這一類除蟲菊酯不產(chǎn)生重復(fù)放電，使軸突及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)原更易去極化，昆蟲接觸藥劑后很快產(chǎn)生痙攣，立即進(jìn)入麻痹狀態(tài)，最后中毒死亡。以家蠶溴氰菊酯中毒癥狀為例，中毒后立即頭胸緊縮并左右搖擺，稍后胸部膨大，吐大量胃液，蠶體慢慢縮短，扭曲死亡，體軀彎曲成 S形或 C形［5］。在這2個(gè)時(shí)期中，神經(jīng)活動(dòng)各有其特征性變化。興奮期長(zhǎng)短與藥劑濃度有關(guān)，在同一溫度下，濃度越高，出現(xiàn)中毒癥狀的時(shí)間越短，中毒率越高，進(jìn)入抑制期越快。在同一濃度下，在低溫時(shí)毒性更高，而且可引起昆蟲肌肉的連續(xù)收縮，在作用較輕的情況下這種癥狀可以恢復(fù)。

2 昆蟲抗藥性的產(chǎn)生

隨著菊酯類農(nóng)藥的大量推廣使用，其抗性問(wèn)題也日益突出。我國(guó)北方一些主要棉區(qū)，1983年后改用菊酯類藥劑替代DDT及有機(jī)磷藥劑防治棉蟲。到1990年，至少有50種害蟲和螨類對(duì)菊酯類藥劑產(chǎn)生了抗性。據(jù)報(bào)道，擬除蟲菊酯類藥劑在農(nóng)田使用4年后，就出現(xiàn)了抗藥性問(wèn)題［6］。山東省主要昆蟲抗藥程度高，分布范圍廣。部分地區(qū)的抗性水平有逐年增高的趨勢(shì)，使用的殺蟲劑中，抗性以抗菊酯類殺蟲劑為最高，其次為有機(jī)磷類、有機(jī)氯類、氨基甲酸酯類殺蟲劑［7］。浙江省11個(gè)市的調(diào)查結(jié)果表明，寧波地區(qū)的家蠅對(duì)高效氯氰菊酯的抗性提高到5 512倍，全省平均上升已達(dá)30倍以上［8］。廣東省各監(jiān)測(cè)點(diǎn)家蠅對(duì)5種殺蟲劑的抗藥性測(cè)定結(jié)果:對(duì)氯氰菊酯的抗性系數(shù)增長(zhǎng)迅猛，對(duì)溴氰菊酯的抗性系數(shù)亦明顯增長(zhǎng)［9］。湖北省監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，家蠅對(duì)各種殺蟲劑的抗性成倍增加，溴氰菊酯由1990年到1998年增長(zhǎng)4.32倍;二氯苯醚菊酯由1990年到1998年增長(zhǎng)1.78倍;胺菊酯由1990年到1998年增長(zhǎng)1.27倍［10］。遼寧省家蠅對(duì)菊酯類殺蟲劑已產(chǎn)生高水平抗藥性，以溴氰菊酯的抗藥性最為突出［11］。新疆地區(qū)煙粉虱 (Bemisia tabaci)也對(duì)擬除蟲菊酯產(chǎn)生了高水平的抗性［12］。

害蟲對(duì)不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的擬除蟲菊酯類殺蟲劑產(chǎn)生抗性的能力是有差別的［13］，二氯苯醚菊酯抗性發(fā)展速度明顯高于溴氯菊酯和胺菊酯，且抗性逐年上升，呈中抗至高抗到最高抗性［10］。在昆蟲對(duì)5種殺蟲劑:敵敵畏，仲丁威，三氯殺蟲酯，氯菊酯，溴氰菊酯的抗性倍數(shù)調(diào)查中，致倦庫(kù)蚊(Culex pipiens quinquefasciatus)對(duì)溴氰菊酯產(chǎn)生的抗性最高;家蠅對(duì)溴氰菊酯和高效氯氰菊酯抗性最高［14］。與敵百蟲品系相比較，橘 小 實(shí) 蠅(Bactrocera dorsalis)對(duì)高效氯氰菊酯更易產(chǎn)生抗性，且抗性更強(qiáng);不同的是，使用高效氯氰菊酯進(jìn)行汰選，當(dāng)選擇壓力越高時(shí)橘小實(shí)蠅產(chǎn)生抗性的速度越快、抗性水平越高［15］。

3 昆蟲對(duì)菊酯類殺蟲劑抗性引發(fā)的環(huán)境問(wèn)題

目前，國(guó)內(nèi)外農(nóng)藥品種不斷增加與更新，其在農(nóng)業(yè)上用于撲滅病蟲害，在衛(wèi)生防疫上用于滅菌殺蟲預(yù)防疾病，同時(shí)其也會(huì)污染環(huán)境，對(duì)人群有一定危害。20世紀(jì)90年代以來(lái)，隨著害蟲對(duì)菊酯農(nóng)藥的抗性發(fā)展，為了達(dá)到殺滅效果，菊酯類為主的殺蟲劑使用量逐年升高［16］，大量殘留的化學(xué)殺蟲劑進(jìn)入自然環(huán)境，污染土壤、水體和大氣，進(jìn)而通過(guò)食物鏈進(jìn)入人體，對(duì)人體、動(dòng)植物和外環(huán)境造成嚴(yán)重的危害，同時(shí)也造成動(dòng)植物產(chǎn)品農(nóng)藥殘留超標(biāo)，影響食品、農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量，影響到國(guó)家對(duì)外貿(mào)易的健康發(fā)展［17］。常規(guī)劑型的菊酯殺蟲劑是以苯類為溶劑的乳油，這些溶劑的加入導(dǎo)致對(duì)環(huán)境的污染增加。不同肥力土壤脲酶活性受殺滅菊酯影響差異較大，低肥力土壤需減少殺滅菊酯使用量［18］。

氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯3種農(nóng)藥為中低毒殺蟲劑，分解快，殘留少，廣泛應(yīng)用于蔬菜生產(chǎn)。但有調(diào)查結(jié)果顯示，大白菜等10種常用菜中有3種蔬菜樣品超標(biāo)，超標(biāo)率為3.92%，菠菜超標(biāo)11.8%，番茄超標(biāo)4.8%［19］。同時(shí)菊酯農(nóng)藥能通過(guò)食物鏈進(jìn)入機(jī)體，對(duì)哺乳動(dòng)物的生殖、免疫和心血管等多個(gè)系統(tǒng)具有明顯的毒副作用。此外，溴氰菊酯能引起哺乳動(dòng)物遺傳物質(zhì)的改變，具有一定的致突變性，因此目前溴氰菊酯對(duì)人類健康、食品和環(huán)境安全構(gòu)成了新的威脅［20］。近年來(lái)生產(chǎn)性和非生產(chǎn)性中毒事件常有發(fā)生。據(jù)報(bào)道它在擬除蟲菊酯中毒中占 79.5%［21］。

多數(shù)菊酯類農(nóng)藥對(duì)鳥類、魚、蝦、家蠶、蜜蜂等殺傷力強(qiáng)烈，不能在桑園、蜂場(chǎng)、蠶房附近大量施用［22］。菊酯類殺蟲劑在桑園噴施后的殘留毒性期也非常長(zhǎng)［23］，在桑園周圍的作物上使用時(shí)有可能通過(guò)飄移污染桑葉，進(jìn)而導(dǎo)致家蠶中毒［24］，2001年桐鄉(xiāng)和海寧發(fā)生桑園被菊酯類殺蟲劑污染［25］。不同劑型的高效氯氟氰菊酯施藥12 h后降雨20 mm的稻田水進(jìn)入魚塘，對(duì)蝦會(huì)造成嚴(yán)重影響［26］。

4 昆蟲抗藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制

昆蟲對(duì)殺蟲劑的抗性是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，對(duì)抗性機(jī)制的研究表明，同一種群或不同種群昆蟲對(duì)一類殺蟲劑的抗性形成可以是多種抗性機(jī)制作用的結(jié)果或是多個(gè)抗性相關(guān)基因參與的結(jié)果［27-29］，甚至在同一種群昆蟲中，對(duì)同一類的不同種殺蟲劑也可能有不同的抗性機(jī)制［30］。

昆蟲對(duì)擬除蟲菊酯的抗性機(jī)理主要包括:(1)藥劑對(duì)體壁穿透速率降低;(2)體內(nèi)解毒酶活性加強(qiáng);(3)靶標(biāo)位點(diǎn)對(duì)藥劑敏感性降低。研究表明，昆蟲對(duì)擬除蟲菊酯類殺蟲劑的抗性機(jī)制主要是神經(jīng)細(xì)胞膜上鈉離子通道的敏感性降低 (擊倒抗性)和解毒酶活性上升 (代謝抗性)［31-33］。

4.1 代謝抗性

代謝抗性中的3種代謝酶在昆蟲對(duì)擬除蟲菊酯抗性中的作用因試蟲品系以及殺蟲劑種類的不同而異。Armes等［34］對(duì)斜紋夜蛾 (Prodenia litura)田間品系的增效試驗(yàn)結(jié)果表明，斜紋夜蛾對(duì)擬除蟲菊酯類殺蟲劑的抗性與多功能氧化酶有關(guān)，對(duì)有機(jī)磷的抗性可能與酯酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶有關(guān)。

酯酶是昆蟲體內(nèi)一種重要的解毒酶系，它可以通過(guò)水解酯類毒性化合物的酯鍵，或與親脂類有毒化合物結(jié)合，降低其有效濃度來(lái)降低有毒化合物的毒性。而許多殺蟲劑是含有酯鍵的酯類化合物，如有機(jī)磷、氨基甲酸酯和擬除蟲菊酯類殺蟲劑。因此，酯酶在昆蟲對(duì)這幾類殺蟲劑的抗性中起著重要的作用［35］。對(duì)抗性因子進(jìn)行遺傳分析，結(jié)果證實(shí)與酯酶有關(guān)的代謝抗性基因位于家蠅的第Ⅱ染色體上，為一不完全顯性基因［36］。研究表明酯酶與瓜蚜 (Aphis gossypii)、桃蚜 (Myzus persicae)、斜紋夜蛾的菊酯類殺蟲劑抗性相關(guān)［37-39］。

多功能氧化酶分布于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是昆蟲體內(nèi)參與各類殺蟲劑以及其它外源性和內(nèi)源性化合物代謝的主要解毒酶系。多功能氧化酶由細(xì)胞色素P450(簡(jiǎn)稱P450或CYP)及其還原酶、細(xì)胞色素b5及其還原酶、磷脂等多種組分組成，細(xì)胞色素P450是多功能氧化酶的關(guān)鍵組分，它介導(dǎo)的解毒代謝增強(qiáng)是昆蟲對(duì)擬除蟲菊酯殺蟲劑產(chǎn)生抗性的重要機(jī)制之一［40-41］。P450起著與底物結(jié)合以及從NADPH傳遞電子到細(xì)胞色素P450還原酶的重要作用［42］。已在對(duì)擬除蟲菊酯抗藥性的小菜蛾、家蠅、斯氏按蚊 (Anopheles stephensi)、淺色按蚊 (A.subpictus)、岡比亞按蚊 (Anopheles gambiae)、致倦庫(kù)蚊和埃及伊蚊 (Aedes aegypti)中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素 P450加單氧酶活性升高［43-47］。

谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 (Glutathione S-Transferase)是昆蟲對(duì)殺蟲劑代謝的又一重要酶系，許多研究顯示殺蟲劑抗性昆蟲的粗提取物中可見GST酶活性升高，表明GSTs在抗藥性形成中有重要作用［48］。GSTs能催化還原谷胱甘肽對(duì)脂溶性殺蟲劑進(jìn)行親核攻擊，從而達(dá)到對(duì)殺蟲劑的解毒作用。牛羽虱對(duì)菊酯類農(nóng)藥的抗性品系中可檢測(cè)到GSTs活性增高［49］。

4.2 靶標(biāo)位點(diǎn) (擊倒抗性)

擬除蟲菊酯類殺蟲劑作用于昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)鈉離子通道，鈉離子通道氨基酸突變導(dǎo)致鈉離子通道對(duì)藥劑敏感性下降是昆蟲對(duì)擬除蟲菊酯類殺蟲劑產(chǎn)生抗藥性的主要機(jī)理，這種抗性機(jī)制被稱為擊倒抗性(knock down resistance，kdr)［50］。Busvine 首 先 在一個(gè)抗DDT家蠅品系中報(bào)道了這類抗性，后來(lái)Sawicki報(bào)道了一個(gè)家蠅品系對(duì)擬除蟲菊酯的抗性高達(dá)500倍，稱之為超擊倒抗性 (super-kdr)。目前已在13種農(nóng)業(yè)害蟲和衛(wèi)生害蟲中發(fā)現(xiàn)與擬除蟲菊酯類殺蟲劑抗性相關(guān)的鈉離子通道氨基酸突變［51］。在無(wú)kdr突變時(shí)，F(xiàn)E4酯酶擴(kuò)增僅使桃蚜對(duì)溴氰菊酯產(chǎn)生3～4倍的抗性，在kdr突變存在時(shí)，對(duì)溴氰菊酯的抗性高達(dá)540倍［52］。菊酯抗性品系的瓦螨 (Varroa destructor)、淡色庫(kù)蚊個(gè)體，鈉通道相應(yīng)位置上的亮氨酸被苯丙氨酸替代，并導(dǎo)致鈉通道蛋白局部結(jié)構(gòu)的變化，降低了鈉通道與擬除蟲菊酯類殺蟲劑的結(jié)合能力，使昆蟲產(chǎn)生擊倒抗性［53-54］。

昆蟲自然種群抗藥性的發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，帶有明顯的階段性。表現(xiàn)為昆蟲個(gè)體在擬除蟲菊酯類殺蟲劑的作用下，由敏感的純合子 (SS)突變?yōu)殡s合子 (RS)，繼而演變?yōu)榭剐约兒献?RR)的過(guò)程。就種群而言，在殺蟲劑的選擇壓力下，kdr等位基因頻率升高，種群逐步演化為抗藥性種群［55］。當(dāng)停止使用殺蟲劑，消除藥劑選擇壓力后種群的抗性水平會(huì)表現(xiàn)出下降趨勢(shì)，但抗性下降的程度與抗性水平、抗性等位基因頻率的高低及抗性遺傳方式等有密切關(guān)系［56-57］。

擬除蟲菊酯類殺蟲劑的作用靶標(biāo)除了神經(jīng)軸突膜上的電壓門控性鈉離子通道外，還作用于GABA受體一氯通道復(fù)合體、外周型苯并二氮雜卓 (benzodizepine)受體、煙堿型乙酰膽堿受體、ATP水解酶和鈣的調(diào)節(jié)等［58］。

5 監(jiān)控方式及控制

掌握害蟲自然群體中抗性水平對(duì)預(yù)測(cè)抗性發(fā)展、制訂控制措施有重要意義?？剐詼y(cè)定常用半數(shù)致死量法、區(qū)分劑量法、酶活檢測(cè)法、分子遺傳學(xué)方法、免疫學(xué)方法、kdr因子遺傳學(xué)方法等。

在抗性產(chǎn)生的早期，雜合子昆蟲的數(shù)目要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于抗性純合子，由于雜合子昆蟲不表現(xiàn)出抗藥性，所以用傳統(tǒng)的抗性檢測(cè)方法不能將其檢測(cè)出來(lái)，這樣就延誤了抗性控制的最佳時(shí)機(jī)。PCR方法由于能夠檢測(cè)出雜合子昆蟲。這就有利于早期發(fā)現(xiàn)抗藥性的產(chǎn)生，從而及早采取措施，獲得較好的抗性治理效果［59］。PCR檢測(cè)方法與生物測(cè)定抗性檢測(cè)方法的缺點(diǎn)是不能得到昆蟲的抗性倍數(shù)，只能用抗性基因的頻率來(lái)表示抗性強(qiáng)度。褚宏亮等［55-60］建立一種可以早期檢測(cè)蚊蟲對(duì)擬除蟲菊酯抗藥性的方法。熒光半定量RT-PCR可區(qū)分淡色庫(kù)蚊對(duì)溴氰菊酯抗性品系與敏感品系，亦即可檢測(cè)淡色庫(kù)蚊溴氰菊酯抗性［61］。劉立新等［62］采用成蚊濾紙接觸法，以區(qū)分劑量判定抗性級(jí)別，以 LD50確定抗性程度。

害蟲抗性治理中，通常采取暫停使用殺蟲劑和輪換使用不同類別殺蟲劑的方法。正確選擇不同作用機(jī)理的殺蟲劑輪換交替使用或加增效劑復(fù)配后使用，以提高藥效。避免在同一地區(qū)長(zhǎng)期大量地使用同一種殺蟲劑。定期進(jìn)行蚊蟲抗藥性監(jiān)測(cè)，及時(shí)了解抗藥性狀況，對(duì)連續(xù)2年抗藥性升高的殺蟲劑，應(yīng)停用或改用其它殺蟲劑［63］。對(duì)于氯氟氰菊酯高抗性品系家蠅，用有機(jī)磷殺蟲劑后，可降低對(duì)氯氟氰菊酯的抗藥性;用擬除蟲菊酯篩選可造成對(duì)氯氟氰菊酯抗藥性增長(zhǎng);不用殺蟲劑篩選對(duì)氯氟氰菊酯的抗藥性也有顯著下降，但下降的速率低于甲基嘧啶磷篩選［64］?；炫滢r(nóng)藥是農(nóng)藥使用過(guò)程中的一個(gè)重要的技術(shù)環(huán)節(jié)，科學(xué)合理地混配，不僅能顯著提高農(nóng)藥的使用功效，還有利于降低農(nóng)藥成本。作用機(jī)制不同的2類農(nóng)藥進(jìn)行合理的復(fù)配在對(duì)害蟲有顯著增效作用的同時(shí)，可有效地延緩甚至克服害蟲抗藥性的產(chǎn)生和發(fā)展［65］。另外藥物的選擇壓力對(duì)抗性的形成至關(guān)重要，并非選擇壓力大抗性的增長(zhǎng)就快。

6 展望

目前由于菊酯類殺蟲劑的大量使用，導(dǎo)致各個(gè)地區(qū)昆蟲對(duì)菊酯類殺蟲劑的抗性不斷增強(qiáng)，進(jìn)而使該類殺蟲劑的用量增加的惡性循環(huán)。研究昆蟲的交互性范圍和程度，采用菊酯類殺蟲劑和其它殺蟲劑的混用、輪換使用方法，對(duì)于延緩抗性的發(fā)展具有重要的實(shí)踐意義。在生產(chǎn)過(guò)程盲目加大使用劑量，會(huì)促進(jìn)昆蟲抗藥性的發(fā)生，為害蟲防治帶來(lái)困難。

隨著對(duì)昆蟲抗藥性的研究深入，應(yīng)建立不同地區(qū)、不同種群的害蟲抗藥性監(jiān)測(cè)體系。主要包括，不同農(nóng)藥的交互抗性與農(nóng)藥混用效果，害蟲對(duì)殺蟲劑的抗性水平，害蟲產(chǎn)生抗藥性的分子生物學(xué)特征。有利于開發(fā)新型殺蟲劑，從而設(shè)計(jì)出活性更高、選擇性更強(qiáng)、毒性更低的新農(nóng)藥。

家蠶作為鱗翅目的模式昆蟲，在農(nóng)林科學(xué)與人類疾病研究中發(fā)揮了重大作用。其近年來(lái)在基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)方面開展了家蠶抗藥性的研究，可望從分子水平解析昆蟲和菊酯類殺蟲劑的作用機(jī)制，為益蟲的抗藥性育種和開發(fā)害蟲的高效殺蟲劑打下基礎(chǔ)。

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