林能明

（浙江省腫瘤醫(yī)院，杭州市 310022）

進(jìn)入21世紀(jì)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和腫瘤分子機(jī)制研究的逐步深入，全球抗腫瘤藥研發(fā)碩果累累。自2005年至今，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMEA）正式批準(zhǔn)上市的抗腫瘤藥有24個(gè)（孤兒藥除外）。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2010年全球正處于臨床研究階段的抗腫瘤新藥達(dá)470多個(gè)，共涉及2760余項(xiàng)臨床研究，其中Ⅲ期臨床試驗(yàn)達(dá)231項(xiàng)，涉及新藥50多個(gè)[1]。本文擬就其相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述，供醫(yī)、藥、護(hù)及藥物研究人員參考。

1 細(xì)胞毒藥物

細(xì)胞毒藥物是經(jīng)典的抗腫瘤藥，療效肯定。雖然其毒副作用較大，但由于替代性藥物缺乏，一直是化療的基礎(chǔ)藥物。其主要有以下幾類：

1.1 烷化劑

曲貝替定（Trabectedin，強(qiáng)生制藥公司）是首個(gè)海洋來(lái)源抗腫瘤藥，為在海鞘中提取的四氫喹啉類生物堿的半合成品。除了可阻滯腫瘤細(xì)胞在G1/G2周期的分化外，還可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）的分泌及VEGF受體（VEGFR）-1的表達(dá)。2004年，其在歐、美已被指定為治療急性淋巴母細(xì)胞白血病、軟組織肉瘤和卵巢癌的孤兒藥。2007年，EMEA正式批準(zhǔn)其用于進(jìn)展型軟組織肉瘤的二線治療[1]。

鹽酸苯達(dá)莫司汀是攜帶1個(gè)嘌呤樣苯并咪唑環(huán)的氮芥衍生物，兼具烷化劑和嘌呤類似物的雙重作用機(jī)制。2003年，鹽酸苯達(dá)莫司汀在德國(guó)上市，2008年在美國(guó)上市。用于慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）和惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治療[2]。

1.2 抗代謝藥

奈拉濱（Nelarabine，葛蘭素史克公司）為脫氧鳥(niǎo)苷類似物9-β-阿糖鳥(niǎo)嘌呤（ara-G）的前體藥，在體內(nèi)活化為5-三磷酸ara-GTP，選擇性地在T細(xì)胞中積累從而抑制脫氧核糖核酸（DNA）合成，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。2005年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于至少2種化療方案治療無(wú)效或治療后復(fù)發(fā)的T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病或淋巴瘤。該藥單用抗T細(xì)胞淋巴瘤效果較強(qiáng)，治療復(fù)發(fā)或抵抗患者總有效率為41%，完全緩解率可達(dá)31%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為20周，1年生存率為28%[3]。

抗葉酸制劑Pralatrexate（Allos制藥公司）由甲氨蝶呤改進(jìn)而成，抑制二氫葉酸還原酶。2009年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其單用于復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞淋巴瘤治療，給藥時(shí)定期肌肉注射維生素B12，每日口服葉酸可減輕與治療相關(guān)的血液學(xué)毒性和黏膜炎[4]。

1.3 鉑類抗腫瘤藥

賽特鉑（Satraplatin，百時(shí)美施貴寶公司）系具環(huán)己基氨結(jié)構(gòu)的第3代鉑絡(luò)合物抗腫瘤藥。口服給藥吸收良好，療效與順鉑、卡鉑相近，與順鉑無(wú)交叉耐藥性，不良反應(yīng)為嘔吐，未發(fā)現(xiàn)腎、肝及神經(jīng)毒性[5]。目前，正對(duì)前列腺癌、小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非SCLC（NSCLC）、卵巢癌進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

1.4 蒽環(huán)類抗腫瘤藥

匹杉瓊（Pixantrone，Cell Therapeutics公司）為米托蒽醌衍生物，其作用機(jī)制與米托蒽醌相似，可嵌入細(xì)胞DNA，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）。該藥單用治療NHL的完全緩解率約為20%，聯(lián)合治療時(shí)可達(dá)59%[6]。目前，美國(guó)FDA正在審核其治療復(fù)發(fā)性、侵襲性NHL的上市申請(qǐng)。EMEA已授予其彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的孤兒藥資格。另外，匹杉瓊在體內(nèi)、外均表現(xiàn)出免疫活性，故將來(lái)極有可能也作為免疫抑制劑應(yīng)用。

氨柔比星（Amrubicin，住友制藥）是第3代合成蒽環(huán)類擬似物，與多柔比星的作用機(jī)制略有不同，主要通過(guò)抑制TopoⅡ的活性，最終導(dǎo)致DNA的斷裂而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。已于2002年在日本獲得批準(zhǔn)上市，用于NSCLC及SCLC的治療。2008年，美國(guó)FDA授予其SCLC的孤兒藥資格。

1.5 微管穩(wěn)定劑

目前，臨床應(yīng)用的主要有紫杉烷類和長(zhǎng)春堿類化合物，新開(kāi)發(fā)的微管穩(wěn)定劑分為4類：萜類（紫杉烷類）、大環(huán)內(nèi)酯類（如埃坡霉素、伊沙匹?。?、多羥基四烯內(nèi)酯類和甾類化合物。紫杉烷類代表產(chǎn)品紫杉醇自1992年由美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)上市以來(lái)，已在40多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市，主要用于乳腺癌、卵巢癌和NSCLC的一線治療。但紫杉醇的低溶解度、低有效利用率及P-糖蛋白相關(guān)耐藥等問(wèn)題限制了其臨床應(yīng)用。因此，紫杉烷類相關(guān)研究主要是紫杉醇新劑型研究及新化合物的開(kāi)發(fā)2方面。納米紫杉醇（Capxol，美國(guó)阿博利斯公司）是首個(gè)獲準(zhǔn)的非溶解納米蛋白質(zhì)結(jié)合顆粒類化療藥。該制劑以人血白蛋白作為共聚物包裹紫杉醇形成納米懸浮液，利用白蛋白受體的內(nèi)在途徑傳輸藥物透過(guò)腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞壁，使紫杉醇直達(dá)腫瘤間質(zhì)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，與紫杉醇相比，納米紫杉醇療效可增加1倍，并明顯延長(zhǎng)PFS與總生存率，耐受性良好。2005年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。我國(guó)在2009年引進(jìn)。2004年上市推廣注射用紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素，南京思科藥業(yè)）是我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)的第1個(gè)注射用脂質(zhì)體藥，也是國(guó)際首次上市的注射用紫杉醇脂質(zhì)體藥。聚谷氨酸紫杉醇是一個(gè)可生物降解的大分子聚合物，水溶性高分子多聚谷氨酸與紫杉醇結(jié)合后溶解度增加8萬(wàn)倍，且由于聚合體體積增大，不易透過(guò)正常組織血管，但對(duì)腫瘤組織具有被動(dòng)靶向作用。Ⅲ期臨床研究表明，與吉西他濱和長(zhǎng)春瑞濱相比，該藥對(duì)于NSCLC不僅療效更好，且不良反應(yīng)更輕[7]。

埃坡霉素（Epothilones）是一類十六元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類藥，作用機(jī)制與紫杉醇相似，但對(duì)紫杉烷類耐藥的動(dòng)物模型仍具較強(qiáng)活性。伊沙匹?。↖xabepilone，百時(shí)美施貴寶公司）促進(jìn)微管聚合能力是紫杉醇的2倍，在極低濃度下即具有殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，對(duì)紫杉醇不敏感或耐藥的患者也表現(xiàn)出較好療效。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于蒽環(huán)類和紫杉烷類治療耐藥或轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，伊沙匹隆能提高卡培他濱的療效[8]。2007年10月，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于多藥治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性或進(jìn)展性晚期乳腺癌，成為第1個(gè)上市的半合成埃坡霉素B類似物。目前，該公司正積極籌備在中國(guó)上市申請(qǐng)。

Eribulin（衛(wèi)材公司）為軟海綿素B的大環(huán)酮類衍生物，屬微管動(dòng)力抑制劑，其甲磺酸鹽在蒽環(huán)類抗生素和紫杉烷類化療無(wú)效的頑固性、晚期乳腺癌患者身上顯示了良好的效果，與其它藥物聯(lián)用時(shí)亦能產(chǎn)生協(xié)同作用[9]。

2 內(nèi)分泌治療藥

進(jìn)入21世紀(jì)，有多個(gè)腫瘤內(nèi)分泌治療藥陸續(xù)上市，除了已進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)的醋酸亮丙瑞林（2000年）、曲普瑞林（2001年）外，已在國(guó)外上市或即將上市的還有氟維司群（Fulvestrant，阿斯利康公司）、阿巴瑞克（Abarelix，Praecis制藥公司）、Degarelix、組氨瑞林（Vantas，維勒拉制藥公司）等。

氟維司群是一種新型雌激素受體拮抗藥，能結(jié)合、阻滯和降解乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體，對(duì)雌激素受體無(wú)激動(dòng)作用[10]。2002年4月和10月分別在美國(guó)和歐盟上市，用于抗雌激素藥治療無(wú)效的絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。是第1個(gè)可用于晚期他莫昔芬頑固性乳腺癌治療的抗雌激素藥，每月肌肉注射給藥1次，具有較好的依從性。

注射用阿巴瑞克混懸液為促性腺激素釋放激素拮抗藥，2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于不適用黃體生成素釋放激素（LHRH）激動(dòng)藥療法以及拒絕接受手術(shù)治療的晚期前列腺癌患者的姑息療法，其作用特點(diǎn)是去勢(shì)作用強(qiáng)而快。與亮丙瑞林相比，雖然在降低血清前列腺特異抗原（PSA）和維持睪酮去勢(shì)水平方面是等效的，但阿巴瑞克的作用更快、更有效[11]。

Degarelix（商品名：Firmagon，F(xiàn)erring制藥公司）也是促性腺激素釋放激素拮抗藥，通過(guò)抑制睪酮來(lái)延緩前列腺癌的生長(zhǎng)和惡化。它避免了傳統(tǒng)治療初期睪酮濃度激增促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的現(xiàn)象，降低睪酮濃度的效果可與亮丙瑞林相媲美，且速度更快。應(yīng)用2周、1個(gè)月、3個(gè)月后PSA分別降低64%、85%、95%，在治療的整年中始終抑制PSA[12]。

組氨瑞林通過(guò)長(zhǎng)期抑制垂體促性腺激素的釋放阻滯卵巢和睪丸功能，為Hydron（吸水性丙烯酸聚合物）植入劑，只需每年給藥1次。2004年10月，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市用于前列腺癌的姑息療法。

3 免疫治療藥

近年來(lái)，隨著免疫學(xué)理論不斷豐富，免疫學(xué)技術(shù)不斷推陳出新，腫瘤抗原尤其是T細(xì)胞識(shí)別的腫瘤抗原不斷被發(fā)現(xiàn)，以抗體療法、T細(xì)胞療法和腫瘤疫苗為代表的腫瘤免疫治療已取得顯著進(jìn)展。免疫細(xì)胞CD4是T細(xì)胞的標(biāo)志，在多數(shù)T細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)。Zanolimumab（HuMax-CD4，Humax公司）是人源化抗CD4單克隆抗體。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中期分析提示，該藥治療21例難治復(fù)發(fā)的CD4陽(yáng)性的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL），緩解率為23.8%[13]。該藥的T細(xì)胞淋巴瘤Ⅲ期研究正在開(kāi)展中。

CD20是B細(xì)胞表面的一種Ⅲ型鈣離子通道跨膜蛋白，過(guò)度表達(dá)于B細(xì)胞淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病以及慢性B淋巴細(xì)胞白血病。全球首個(gè)單抗制劑利妥昔單抗（美羅華）和首個(gè)放射免疫復(fù)合物替伊莫單抗（澤娃靈）的靶點(diǎn)均為CD20，最新上市的藥物是Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛蘭素史克公司，2009年），用于對(duì)氟達(dá)拉濱和阿倫單抗耐藥的慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療。Ofatumumab是一個(gè)全人源的抗CD20抗體，與美羅華相比，抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用效應(yīng)近似，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡效應(yīng)弱。用于氟達(dá)拉濱和阿倫單抗耐藥的慢性淋巴細(xì)胞白血病和氟達(dá)拉濱耐藥并伴顯著淋巴結(jié)腺體腫大的慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療，有效率分別為58%和47%，中位PFS及總生存期分別為5.7、13.7個(gè)月和5.9、15.4個(gè)月[14]。

NGR-hTNF（NGR008，MolMed公司）是一種腫瘤導(dǎo)向肽（NGR）和人源性腫瘤壞死因子（TNF）的血管靶向融合物，可以選擇性地與氨肽酶N結(jié)合。雖然該藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，但已分別被美國(guó)FDA和EMEA授予肝細(xì)胞癌的孤兒藥身份。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA4）是共刺激分子B7的受體，主要表達(dá)于被激活T細(xì)胞表面，與B7結(jié)合后能抑制T細(xì)胞的激活。作為CTLA4阻滯藥的單克隆抗體，可特異地解除CTLA4對(duì)機(jī)體免疫抑制，激活T細(xì)胞，產(chǎn)生抗腫瘤作用。目前，已有百時(shí)美施貴寶公司和輝瑞公司的Ipilimumab和Ticilimumab進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)[15]；Tremelimumab用于治療耐藥/復(fù)發(fā)的黑色素瘤也取得了較好的療效[16]。

由德國(guó)Trion和Fresenius公司共同開(kāi)發(fā)的Catumaxomab是由單抗HO-3衍生的一種三功能抗體，能同時(shí)激活T細(xì)胞和輔助免疫細(xì)胞，從而破壞擁有表面抗原上皮細(xì)胞黏附分子（Ep-CAM）的靶腫瘤細(xì)胞。2009年4月，在歐洲獲準(zhǔn)用于由Ep-CAM陽(yáng)性上皮源性轉(zhuǎn)移瘤所引起的惡性腹水治療。

腫瘤疫苗是直接應(yīng)用腫瘤抗原進(jìn)行主動(dòng)免疫治療的一種方法，早期批準(zhǔn)上市的癌癥疫苗主要有膀胱癌疫苗、結(jié)腸癌疫苗和黑色素癌疫苗。近期上市的疫苗有Gardasil（默克公司，2006年）和Cervarix（葛蘭素史克公司，2007年），均為宮頸癌疫苗。Gardasil能預(yù)防人乳頭瘤狀病毒（HPV）6、11、16、18型感染長(zhǎng)達(dá)5年，降低宮頸癌的發(fā)病率[17]；Cervarix能有效預(yù)防HPV16/18型感染4.5年[18]。

4 基因治療藥

載突變細(xì)胞周期控制基因納米粒注射劑（商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物技術(shù)公司）是全球首個(gè)獲準(zhǔn)上市的載基因納米粒藥（2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其為治療胰腺癌的罕用藥物），由包裹外層、基質(zhì)、殼體、多種酶和基因物質(zhì)等成分組成的納米粒，可釋放致命的殺傷部件，選擇性地殺死癌細(xì)胞并阻滯其相關(guān)的血液供應(yīng)而不損傷正常細(xì)胞和健康組織，因而可減少腫瘤對(duì)人體的危害，延長(zhǎng)存活期并改善患者的生活質(zhì)量。對(duì)包括靶向生物制劑在內(nèi)的其它藥品治療失敗的病例具有極高的療效[19]。米伐木肽注射劑（Ark公司）是一種腺病毒載體定位碼基因注射劑，法國(guó)醫(yī)藥管理局于2009年批準(zhǔn)其作為罕用藥物與更昔洛韋合用，用于術(shù)后惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的輔助治療。二者相互作用摧毀處于分裂的細(xì)胞，對(duì)健康腦細(xì)胞無(wú)害。

G3139（Oblimersen，Genta公司）是針對(duì)Bcl-2的反義寡脫氧核苷酸（ASODN）藥。據(jù)Badros等的Ⅱ期研究[20]報(bào)道，G3139、地塞米松和沙利度胺聯(lián)合治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤分別有6.25%、38.7%和19.4%的患者達(dá)到完全緩解、部分緩解及顯效，PFS和中位生存期分別為12、17.4個(gè)月。

OGX-011（Oncogenex公司）是一種靶向抗細(xì)胞凋亡因子聚集素翻譯初始位點(diǎn)的21bp的ASODN，可抑制聚集素表達(dá)水平，加速凋亡，延遲復(fù)發(fā)。該藥于2009年10月獲得美國(guó)FDA審核資格，合并多西他賽治療乳腺癌，有效率達(dá)33%，中位無(wú)疾病進(jìn)展期8個(gè)月，不良反應(yīng)與多西他賽單用相似[21]。

5 靶向抗腫瘤藥

5.1 酪氨酸激酶抑制劑

蛋白酪氨酸激酶（PTK）是多種腫瘤最常見(jiàn)的生長(zhǎng)因子受體，抑制其活性可破壞腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和新生血管形成，而對(duì)正常細(xì)胞影響較小。常見(jiàn)的受體型包括表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族、胰島素受體（IGFR）家族、血小板衍化生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）家族、VEGFR家族、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）家族等。非受體型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK家族等。以PTK為靶點(diǎn)的單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是近年抗腫瘤藥研究的熱點(diǎn)。2005年之前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)以PTK為靶點(diǎn)的單克隆抗體曲妥珠單抗（1998年）、貝伐單抗（2004年）和西妥昔珠單抗（2004年）和小分子酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（2001年）、吉非替尼（2003年）、埃羅替尼（2004年）等靶向藥物應(yīng)用于臨床。2005年后TKI制劑不斷上市，且多靶點(diǎn)藥已成為新的研究方向。

尼妥珠單抗（Nimotuzumab）是我國(guó)首個(gè)以EGFR為靶點(diǎn)的人源化IgG1單克隆抗體藥，2005年SFDA批準(zhǔn)其與放療聯(lián)合用于治療EGFR陽(yáng)性表達(dá)的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。

帕尼單抗（Panitumumab）是2006年9月上市的全球第1個(gè)完全人源化IgG2κ單克隆抗體，靶向作用于EGFR，用于治療化療后病情仍然進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌。與西妥昔單抗等IgG1亞型單克隆抗體相比，IgG2亞型的帕尼單抗抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用較弱，t1/2更長(zhǎng)，免疫耐受性更好[22]。

達(dá)沙替尼（Dasatinib，百時(shí)美施貴寶公司）臨床用于對(duì)既往治療失敗或不耐受的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）患者，同時(shí)還用于治療對(duì)其他療法耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的成人急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者，2006年6月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。達(dá)沙替尼治療伊馬替尼耐藥急性骨髓性白血病（AML）的血液學(xué)緩解率和完全緩解率分別為64%、45%，嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少以及腹瀉[23]。

拉帕替尼（Lapatinib，葛蘭素史克公司）是一種可逆性ErbB1、ErbB2酪氨酸激酶抑制劑，2007年3月在美國(guó)首次上市，用于治療晚期乳腺癌。

尼洛替尼（Nilotinib，諾華制藥）是第2代選擇性更強(qiáng)、療效更顯著的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，2007年10月美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于伊馬替尼耐藥的CML的二線治療。在臨床試驗(yàn)中，42%的對(duì)伊馬替尼耐藥的慢性期Ph+CML患者出現(xiàn)了明顯的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，異常染色體減少或者消失；而在處于加速期的患者中，也有31%的患者能夠獲得同樣的效果[24]。該藥治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的臨床研究也進(jìn)入Ⅲ期階段。

Pazopanib（葛蘭素史克公司）是同時(shí)作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、c-kit等多個(gè)靶點(diǎn)的TKI，2009年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎癌。對(duì)于化療耐受的晚期腎癌患者，客觀有效率30%，在PFS和風(fēng)險(xiǎn)方面都得到了大大的改善[25]。

PLX-4032（羅氏公司/Plexxikon公司）是目前最有希望的非受體型酪氨酸激酶抑制劑，選擇性抑制位于MAPK/ERK途徑入口處的BRAF蛋白。目前，正處于惡性黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，是首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的V600E突變的BRAF酪氨酸激酶抑制劑。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，該藥對(duì)V600E突變的黑色素瘤患者，有效率達(dá)42.9%，而對(duì)未突變者基本無(wú)效[26]。

IMC-11F8（ImClone公司）是抑制EGFR的完全人源化IgG1單克隆抗體，目前正在開(kāi)展該藥聯(lián)合培美曲塞與順鉑或者吉西他濱與順鉑一線治療NSCLC的2個(gè)Ⅲ期臨床研究，預(yù)計(jì)2012年完成試驗(yàn)。

BIBW 2992（勃林格殷格翰公司）與帕尼單抗和Neratinib（惠氏制藥研發(fā)的一種口服不可逆HER-2和EGFR激酶抑制劑，處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)）相似，是新一代的不可逆的ErbB1和ErbB2雙通道抑制劑，該藥對(duì)吉非替尼和埃羅替尼耐藥的患者仍有效，已進(jìn)入用于治療NSCLC的FDA快速審批通道。該藥針對(duì)乳腺、前列腺、頭頸部及神經(jīng)膠質(zhì)瘤等部位腫瘤的Ⅱ期臨床研究也在進(jìn)行中。

伯舒替尼（Bosutinib，惠氏公司）是強(qiáng)效Src和Abl激酶雙重抑制劑，既能抑制多種人腫瘤細(xì)胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Ab底物的磷酸化過(guò)程，具有高效的抗增殖活性，可抑制CML細(xì)胞的增殖和存活，對(duì)伊馬替尼、達(dá)沙替尼和尼羅替尼等已產(chǎn)生耐藥的CML或ALL患者也取得了較好的療效。目前，正在進(jìn)行CML的Ⅲ期臨床研究。

Motesanib（安進(jìn)公司）能選擇性地作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR和c-kit受體，可致內(nèi)皮細(xì)胞程序性死亡增加和血管面積減少，抑制腫瘤血管生成并誘導(dǎo)腫瘤消退。目前，本品NSCLC的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中；其GIST、甲狀腺癌、乳腺癌、卵巢癌等適應(yīng)證的研究也處于Ⅱ期臨床研究階段。

凡德他尼（Vandetanib，阿斯利康公司）是口服小分子EGFR、VEGFR、RET多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。Ⅱ期臨床顯示，單用或與多西他賽聯(lián)合用藥，其在NSCLC患者的二線/三線治療中均有效[27]。

Vatalanib（拜耳/諾華）是經(jīng)高通量篩選出的VEGF、PDGF、c-kit多靶點(diǎn)小分子TKI，對(duì)VEGFR-2作用最強(qiáng)。與FOLFOX方案聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的2個(gè)Ⅲ期研究正在進(jìn)行中。目前，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)乳酸脫氫酶水平較高的患者疾病PFS顯著提高[28]。

BIBF 1120（勃林格殷格翰公司）是一種新的口服抗血管生成藥，抑制VEGF、PDGF、FGF等的作用，目前分別開(kāi)展了治療晚期卵巢癌和NSCLC的Ⅲ期臨床研究。

Axitinib（輝瑞公司）作為一種口服、強(qiáng)效血管生成抑制劑，同時(shí)靶向c-kit、VEGFR-1/2/3和PDGFRβ。2007年12月，本品在美國(guó)獲治療甲狀腺癌孤兒藥身份。目前，正在進(jìn)行治療胰腺、甲狀腺和腎癌的Ⅲ期試驗(yàn)。Ⅱ期臨床研究[29]顯示，對(duì)一線治療后失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者仍有效，該藥可縮小索拉非尼治療無(wú)效患者的腎腫瘤。

5.2 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種Ser/Thr激酶，屬于PIKK超家族，對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、蛋白質(zhì)合成等具有重要作用，與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。mTOR已成為腫瘤治療的熱門靶點(diǎn)。第1個(gè)上市的mTOR抑制劑是Temsirolimus（惠氏公司），2007年通過(guò)美國(guó)FDA和EMEA批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌。與常規(guī)的干擾素α或白細(xì)胞介素-2免疫療法相比，該藥單獨(dú)治療可延長(zhǎng)總生存期、明顯延長(zhǎng)PFS，且耐受性更好[30]。

依維莫司（Everolimus，諾華公司）是雷帕霉素的衍生物，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，2009年通過(guò)美國(guó)FDA和EMEA的審批，用于晚期腎癌患者的二線治療。

Ridaforolimus（默克公司/Ariad公司）為小分子mTOR抑制劑，針對(duì)治療Trastuzumab抵抗性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果良好，針對(duì)Bevacizumab抵抗性的乳腺癌研究也完成受試者招募。針對(duì)轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的Ⅲ研究也于2008年正式啟動(dòng)。

5.3 血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑

恩度（Endostatin，煙臺(tái)麥得津公司）是全球首個(gè)血管內(nèi)皮抑制素藥。通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，可阻滯腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。

考布他汀及其衍生物是一類微管破壞類藥，通過(guò)發(fā)揮抑制內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和抗血管效應(yīng)雙重阻滯細(xì)胞周期中紡錘體的形成，減少腫瘤血管血流。目前，Combretastatin A-4 phosphate（CA4P）正在甲狀腺癌的Ⅲ期臨床研究。

Vadimezan（Antisoma/諾華公司）被稱為“破壞腫瘤血管制劑”，可通過(guò)微管蛋白非依賴性機(jī)制選擇性地阻滯腫瘤脈管系統(tǒng)，選擇性地切斷腫瘤供血，并最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。該藥聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療NSCLC的Ⅱ期研究表明，總有效率為37.9%～46.7%，進(jìn)展期為5.5個(gè)月，中位生存期為14.9個(gè)月[31]。

ZD4054（阿斯利康公司）是目前最具潛力的強(qiáng)效特異性內(nèi)皮素受體拮抗藥，正開(kāi)展激素抵抗前列腺癌的Ⅲ期臨床研究[32]。

5.4 其它靶向抗腫瘤藥

默克公司的Vorinostat（商品名：Zolinza）是世界上第1個(gè)組蛋白去乙?；敢种苿℉DACI），另一個(gè)HDACI為Gloucester公司的Romidepsin（商品名：Istodax）。2藥分別于2006、2009年被FDA批準(zhǔn)上市用于皮膚T淋巴細(xì)胞瘤的治療。

百時(shí)美施貴寶公司的Tanespimycin是第1個(gè)進(jìn)入臨床研究的熱休克蛋白抑制劑（HSPI），目前已進(jìn)入多發(fā)性骨髓瘤的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。

已獲得美國(guó)FDA快速審批資格的BSI-201（賽諾菲-安萬(wàn)特公司）是首個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的多聚ADP核糖聚合酶抑制劑，與吉西他濱和卡鉑聯(lián)合治療三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，耐受性良好，可將患者的中位生存時(shí)間由7.7個(gè)月延長(zhǎng)至12.2個(gè)月[33]。

6 展望

近年來(lái)，全球抗腫瘤藥研發(fā)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，在抗腫瘤藥的研發(fā)領(lǐng)域異?；钴S，在研藥物類別多樣，其中分子靶向抗腫瘤藥的研發(fā)占主導(dǎo)地位。但仍需清楚地認(rèn)識(shí)到：首先，腫瘤發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，抗腫瘤藥單藥療效并未提高（＜30%）；其次，腫瘤耐藥問(wèn)題仍是目前臨床治療失敗的主要原因之一，新靶點(diǎn)的揭示和不同靶點(diǎn)藥物聯(lián)用，從一定程度上克服或延緩了耐藥問(wèn)題，但多藥耐藥性機(jī)制還有待于進(jìn)一步明確；再次，與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物相比，分子靶向抗腫瘤藥的不良反應(yīng)較少，但該類藥的某些反應(yīng)仍需引起關(guān)注，特別是皮膚反應(yīng)、間質(zhì)性肺疾病和心血管不良反應(yīng)等特殊不良反應(yīng)；最后，靶向抗腫瘤藥長(zhǎng)期應(yīng)用帶來(lái)的耐藥問(wèn)題和對(duì)機(jī)體的影響也值得探究?？傮w來(lái)看，隨著腫瘤發(fā)生機(jī)制的逐步揭示，相信特異性針對(duì)腫瘤細(xì)胞的藥物將不斷上市，腫瘤患者的生存質(zhì)量將顯著提高，甚至長(zhǎng)期帶瘤生存也成為可能，腫瘤完全可能像糖尿病、高血壓一樣作為一種可控的慢性病，與機(jī)體長(zhǎng)期和平共處。

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