傅敬忠 李金高 盧彥達(dá) 周林平 何秀琴 潘漢成

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國最常見的惡性腫瘤之一，就診時大多數(shù)已屬晚期。HCC合并門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)在臨床上非常常見，國內(nèi)報道62.2%～90.0%的HCC合并PVTT[1]，且預(yù)后差，通常生存時間不足4個月[2]。我們應(yīng)用大劑量分割三維適形放射治療(3DCRT)HCC合并PVTT 56例,旨在探討大劑量分割3DCRT對PVTT的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年1月至2008年12月,對經(jīng)腹部彩超、甲胎蛋白(AFP)、肝腎功能、腹部螺旋CT或MRI增強(qiáng)掃描和病理活檢確診的、不能手術(shù)切除的HCC合并PVTT 56例患者,采用大劑量低分割3DCRT治療。其中男性39例,女性17例。年齡43～71歲,中位年齡61.8歲。經(jīng)肝穿刺活檢病理檢查證實18例,根據(jù)2001年9月第8屆全國肝癌防治研究會議通過的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診38例[3]。肝占位病變?yōu)閱伟l(fā)者30例,多發(fā)者26例。腫瘤直徑4～15 cm,中位直徑7.9 cm,其中>10 cm者22例,≤10 cm者34例。根據(jù)UICC分期標(biāo)準(zhǔn),Ⅲ期19例,ⅣA期37例。門靜脈癌栓累及主干及左支者16例,累及主干及右支22例,累及右支者5例,累及左支者8例,左右支均受累3例,下腔靜脈癌栓2例?？ㄊ显u分(KPS)均 ≥60分。根據(jù)Child-Pugh 肝功能分級：A級32例,B級24例。血清甲胎蛋白(AFP) 水平升高(>400 μg/L) 45例。合并有肝硬化41例。感染血吸蟲28例。乙肝表面抗原(HBsAg) 陽性者43例。肝區(qū)脹痛39 例,上腹部飽脹感42例，少量至中量腹腔積液8例。

1.2 放療方法

放療前常規(guī)檢查明確診斷后進(jìn)行治療?；颊呷⊙雠P位,采用負(fù)壓真空墊或乳腺托架固定體位,真空墊固定時雙手上舉抱肘置于前額,乳腺托架固定時雙手上舉握頭柄,在患者體表與體模、體模與治療床標(biāo)記相對位置,減少擺位誤差。于平靜呼吸狀態(tài)下,螺旋增強(qiáng)CT 5 mm 薄層連續(xù)掃描。CT掃描范圍自膈頂上3 cm至右腎下極。定位CT圖像傳輸至計劃系統(tǒng),勾畫靶區(qū)。大體腫瘤體積(GTV)為門靜脈癌栓、靠近的肝內(nèi)原發(fā)灶或肝內(nèi)原發(fā)灶直接侵犯至門靜脈而形成的癌栓。對于肝內(nèi)原發(fā)病灶靠近癌栓患者,保持50%的正常肝臟不在放射野內(nèi),才選擇癌栓與原發(fā)灶一并放療,否則,只照射癌栓。計劃靶體積(PTV) 在水平面左右軸向GTV外放10 mm,頭足軸向GTV外放15～20 mm。部分患者肝內(nèi)原發(fā)腫瘤采用TACE治療。GTV 18～179 cm3,中位體積值51 cm3。采用3～5個共面或非共面照射野,通過劑量體積直方圖(DVH)進(jìn)行放療計劃評估及優(yōu)化,達(dá)到90%等劑量曲線覆蓋PTV,控制危及器官受量在允許范圍內(nèi)。采用Siemens Primus直線加速器實施治療。大劑量分割3DCRT：照射總劑量為48～58 Gy,單次照射4～8 Gy/次,3次/周，3.0～3.5周完成。放療期間給予積極的護(hù)肝、護(hù)胃、對癥支持治療。

1.3 療效評估

近期療效于放療后4～6周按照實體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估[4]。正常組織急性反應(yīng)按RTOG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[5]。

1.4 隨訪

放療結(jié)束后復(fù)查血生化全套、AFP、彩超、CT或MRI增強(qiáng)掃描，觀察腫瘤局部控制情況及肝功能變化,出院后每1～3個月復(fù)查上述內(nèi)容。自放療開始之日起計算生存期。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件包SPSS15.0，生存分析采用Kaplan-Meier法計算。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

隨訪率為100.0%，隨訪時間為6～39個月。PVTT放療后完全消失(CR) 13例,癌栓縮小(PR) 26例,無變化(NC)12例,進(jìn)展(PD) 5例。治療有效率(CR + PR)為 69.6 %。45例AFP升高者放療后22例降低，下降率為48.9%。

2.2 生存率

1、2 年生存率分別為47.4 %和17.5 %,中位生存期為11.5 個月,見圖1。

圖1 3DCRT生存曲線

2.3 不良反應(yīng)

放療期間出現(xiàn)頭暈、全身乏力、納差等癥狀29例,低熱6例,出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)者5例,16例出現(xiàn)上腹部飽脹不適加重,6例肝區(qū)脹痛加重;9例出現(xiàn)便秘;轉(zhuǎn)氨酶一過性升高18例;12例白細(xì)胞降低; 1例發(fā)生放射性肝炎;無消化道潰瘍和消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

正常肝臟血供是由門靜脈和肝動脈雙管供給,而大多數(shù)肝癌腫塊主要由肝動脈供血,因肝小葉中央靜脈缺乏結(jié)締組織,極易受癌塊壓迫而血流不暢或閉塞,血流不易通過中央靜脈正常地流入肝靜脈,腫瘤組織的血液便會逆流進(jìn)入門靜脈,腫瘤細(xì)胞入門靜脈系統(tǒng)并附壁生長,極易形成PVTT。HCC合并PVTT屬肝癌晚期,除極易造成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移外,還可加速形成門靜脈高壓癥,是影響預(yù)后的重要因素之一[6]。HCC合并PVTT發(fā)生率相當(dāng)高,尸檢資料顯示其發(fā)生率為44%～84%[7],臨床資料為34%～50%[8，9]。伴有癌栓的肝細(xì)胞癌患者預(yù)后很差,若未予治療,生存時間僅2.4～2.7個月[2],如予全身化療,中位生存期僅為3.9～9.2 個月[10,11]。如選擇性地對門靜脈主干癌栓患者行肝動脈介入栓塞化療(TACE)，中位生存期為10～12個月[12,13]。

由于門靜脈受阻后肝動脈再被栓塞,肝臟血流被完全阻斷,易致致命的肝功能衰竭，故介入栓塞不宜用于門脈主干已被完全阻塞的癌栓患者。Nishimura等[14]報道肝癌合并門靜脈癌栓采用TACE治療,1、2年生存率分別為20.0 %和5.5 %。目前手術(shù)治療HCC并PVTT的效果也不理想，臨床發(fā)現(xiàn)多數(shù)病例取癌栓后會很快復(fù)發(fā)，部分病例病程反而加快，無論采取何種外科方法要取盡癌栓都十分困難，而且當(dāng)出現(xiàn)門靜脈癌栓時能夠符合手術(shù)條件的患者很少。因此，放療界不斷地對此進(jìn)行了一系列的研究，以往采用常規(guī)放療如移動條技術(shù)，因正常肝放射耐受量低于肝癌細(xì)胞的放射致死劑量,以及正常肝組織保護(hù)較差，致使常規(guī)放療效果很不理想。近年來多采用三維適形放療，從而減少放療不良反應(yīng)的發(fā)生。放療野的設(shè)計至關(guān)重要,要充分利用正常肝組織具有很強(qiáng)的再生能力。設(shè)計放射野時,力爭保留一部分正常肝組織不受照射,在大部分肝臟受放射損傷時,這部分正常肝臟能再生。

復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院曾昭沖等[15]對103例癌栓患者進(jìn)行局部放療，放療劑量介于36～60 Gy(中位劑量50 Gy)，并與同期114例未接受外照射作為對照組進(jìn)行對比。結(jié)果顯示：治療組31.1%的患者癌栓完全緩解，24.3%部分緩解，38.8%穩(wěn)定，5.8%進(jìn)展，1年生存率為37.1%，中位生存期9.9個月。對照組1年生存率為11.4%，中位生存期為4個月。他們得出結(jié)論，對于無法手術(shù)的肝癌合并癌栓患者，放療不失為1種有效的治療方法。本文報道的有效率及生存率與文獻(xiàn)報道的相近。我們觀察本組患者在3DCRT后無變化和進(jìn)展的共17例患者中,中位生存期僅為6.5個月,其中15例合并有本地區(qū)地方病血吸蟲病，最終死于肝內(nèi)播散和肝功能不全，分析原因可能與感染血吸蟲后所致血吸蟲肝損害或與肝臟的放射耐受量降低有關(guān)，這有待于以后積累更多資料進(jìn)一步研究。本組有1例死于放射性肝病，該患者有多年嗜酒史，分析其原因可能與其肝功能相對較差有關(guān)。

近年來的臨床實踐表明，3DCRT或聯(lián)合TACE對肝癌合并門靜脈癌栓的治療是1種可行的非手術(shù)治療手段。當(dāng)然，對HCC伴有PVTT的治療，還需要進(jìn)行多中心、前瞻性、隨機(jī)分組臨床研究,力求更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)后才能得以推廣。HCC伴癌栓患者經(jīng)常面臨多部位轉(zhuǎn)移或肝內(nèi)多灶等諸多困難,較難制定1個很好的無偏倚的入組標(biāo)準(zhǔn)，這也許是我們今后提高肝癌放療療效要努力克服的困難。

[1] 張偉杰,楊甲梅.原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的治療現(xiàn)狀〔J〕.肝膽外科雜志,2005,13(4):314.

[2] Rabe C,Pilz T,Klostermann C,et al.Clinical characteristics and outcome of a cohort of 101 patients with hepatocellular carcinoma〔J〕.World J Gastroenterol,2001,7(2):208.

[3] 楊秉輝,夏景林.原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)〔J〕.中華肝臟病雜志,2001,19(6) :324.

[4] 孫 燕.內(nèi)科腫瘤學(xué)〔J〕.北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:994～995.

[5] 殷蔚伯.腫瘤放射治療學(xué)〔J〕.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2002:1108～1111.

[6] Capussotti L,Muratore A,Massucco P,et al.Major lover resections for hepatocelluar Carcinoma on cirrhosis:early and long-term outcomes〔J〕.Liver Transpl,2004,10(2):S64.

[7] Pirisi M,Avellini C,Fabris C,et al.Portal vein thrombosis in hepatocellular carcinoma:age and sex distribution in an autopsy study〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol,1998,124 (7):397.

[8] Stuart KE,Anand AJ,Jenkins RL,et al.Hepatocellular carcinoma in the United States.Prognostic feature,treatment outcome,and survival〔J〕.Cancer,1996,77(11) :2217.

[9] Y Fong,RL Sun,W Jamagin，et al.Ananalysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a Western Center〔J〕.Ann Surg,1999,229 (6) :790.

[10] Ando E,Yamashita F,Tanaka M,et al.A novel chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombosis of the main trunk of the portal vein〔J〕.Cancer,1997,79 (10) :1890.

[11] Chung YH,Song IH,Song BC,et al.Combined therapy consisting of intraarterial cisplatin infusion and systemic interferon - for hepatocellular carcinoma patients with major portal vein thrombosis or distant metastasis〔J〕.Cancer,2000,88 (9):1986.

[12] Ando E,Tanaka M,Yamashita F,et al.Hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:analysis of 48 cases〔J〕.Cancer,2002,95(3):588.

[13] Yen FS,Wu JC,Kuo BI,et al.Transcatheter arterial embolization for hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis〔J〕.J Gastroenterol Hepatol,1995,10 (3) :237.

[14] Nishimura Y,Uchida H,Guo Q,et al.Transcatheter arterial embolization (TAE) for 1075 cases of hepatocellular carcinoma〔J〕.Nippon Gan Chiryo Gakkai Shi,1991,26 :2279.

[15] 曾昭沖，湯釗猷，樊 嘉，等.肝細(xì)胞肝癌伴門靜脈/下腔靜脈癌栓接受與不接受放射治療的比較〔J〕.癌癥進(jìn)展，2006，4(4):284.