李春英 魏 林

(泰山醫(yī)學院附屬泰山醫(yī)院放療科,山東 泰安 271000)

肺癌已成為目前人類死亡的主要原因,不能手術的局部晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma, NSCLC)大約占肺癌的40%,單一治療生存率低,2年生存率僅為10%[1]。放射治療是治療局部晚期非小細胞肺癌患者的重要手段。近來多主張化療、放療綜合治療,以期延長生存期。根據(jù)局部晚期非小細胞肺癌的生物學行為和臨床特點,我科于2005年10月至2007年10月進行了三維適形放射治療聯(lián)合多西他賽+順鉑同期化療治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床研究。結果報道如下。

1 材料與方法

1.1病例選擇 (1)經病理學(和/或細胞學)及影像學證實的局部晚期NSCLC初治患者(UICC1997分期標準,除外N3及惡性胸水),醫(yī)學原因不能手術,或在技術上手術不能切除; (2)年齡18～70歲; (3)卡氏評分(KPS)≥70; (4)確診前半年體質量減輕小于原體質量的5%; (5)無嚴重的可能影響治療計劃按期完成的內科疾病; (6)治療過程中出現(xiàn)遠地轉移和其他內科疾病導致治療計劃不能按期完成者剔除。

1.2一般資料 63例局部晚期NSCLC初治患者隨機分成單放組(三維適形單純放射治療組)和同期組(三維適形放射治療+多西他賽同期化療組)。單放組30例(男19例,女11例),中位年齡47歲;臨床分期: IIIA期12例，IIIB期18例;病理類型:鱗癌14例,腺癌16例。同期組33例(男21例,女12例),中位年齡49歲;臨床分期: IIIA期14例, IIIB期19例;病理類型:鱗癌11例,腺癌22例。所有患者均無其他嚴重疾病及放化療禁忌證。兩組患者一般臨床資料經統(tǒng)計學處理,P>0.05,具有可比性。其一般情況見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

1.3治療方法 單放組： 所有病人均給予三維適形放療(3D-CRT)，采用拓能公司的三維適形放療計劃系統(tǒng)(3D-TPS)和電動多葉光柵，西門子直線加速器6MV-X射線照射， 2.0 Gy/次，30～35min/次，6～7周完成。照射36～40 Gy時復查CT,根據(jù)腫瘤縮小程度改野,再次制定治療計劃,總劑量60～70 Gy。兩組患者出現(xiàn)頸部、鎖骨上淋巴結轉移的加照鎖骨上野,DT 60～70 Gy/30～35次。采用西門子16層螺旋CT機，掃描層厚5 mm。將CT掃描的資料傳輸?shù)絋OPSLANE公司WIMRT適形放療計劃系統(tǒng),進行圖像三維重建, 再由兩名以上醫(yī)師(必要時請CT醫(yī)師共同參與)和物理師共同確認并勾畫大體腫瘤體積(GTV),臨床靶區(qū)(CTV),確定計劃靶區(qū)(PTV)，并逐層勾畫鄰近敏感器官如正常肺、脊髓、食管等。根據(jù)臨床靶區(qū)三維圖像,通過射野方向觀(BEV)及醫(yī)師方向觀(DEV)設4～6個共面、非共面射野,設置每個野劑量權重,同時滿足臨床治療的可操作性,全部計劃經組織非均勻性校正。利用劑量體積直方圖(DVH)、等劑量曲線和正常組織并發(fā)癥概率(NTCP)等綜合評價確定治療計劃，計算其劑量分布，給出PTV、肺和脊髓的DVH，再從肺、肝和脊髓的DVH，計算出它們的NTCP，通過調整各個照射野的入射角度、權重等，在保證關鍵器官的NTCP分別<5%和2%、PTV均勻性為處方劑量的±5%、雙肺超過20 Gy的體積(V20)<25%、脊髓的劑量<45Gy的同時，使90%的等劑量面包含全部PTV，且PTV內的最大劑量不超過110%。

同期組：采用與單放組同樣三維適形放射治療方案，于放療開始的第1天行同期化療，采用TP方案：國產多西他賽(多帕菲,山東齊魯制藥廠產品)75 mg/m2靜脈滴注dl;順鉑75 mg/m2靜脈滴注d1;每28天重復，共2周期。每例至少化療2個周期以上。

兩組放療結束后加2～ 4周期鞏固化療，方案同前。

1.4療效評價 放射治療結束后2個月復查胸部CT進行近期療效評價。根據(jù)WHO實體瘤療效評價標準進行客觀療效的判定[2]：完全緩解(CR)為腫瘤完全消退;部分緩解(PR)為腫瘤消退>50%;無變化(NR)為腫瘤消退<50%或增大<25%;病變進展(PD)為腫瘤增大>25%或出現(xiàn)新病灶。對患者進行密切隨訪,觀察1、2年生存率和中位生存期。

1.5毒副作用評定 放射治療反應按放射治療開始之日算起90 d內出現(xiàn)的放射反應為早期放射反應, 90 d后出現(xiàn)的放射反應為后期放射反應。早期和后期放射反應觀察器官包括肺、食管、骨髓、脊髓、心臟和皮膚。評價標準參照RTOG早期放射反應評價標準和RTOG/EORTC后期放射反應評價標準[3]。

1.6觀察和隨訪 治療過程中密切觀察肺、食管、心臟和射野區(qū)內皮膚的早期放射反應,每周查血常規(guī)1次,每2周查胸片、心電圖1次,每周記錄早期放射反應、KPS評分、體質量下降百分比。治療后1年內每3個月復查胸部CT或纖支鏡、腹部B超1次,必要時查骨核素掃描、腦MR。1年后每6個月復查1次。

1.7統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計分析軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)指標采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1隨訪情況 隨訪截止到2009年10月,其中2例失訪(同步組1例,序貫組1例),隨訪率96.8%。63例患者全部完成治療。

2.2治療效果 單放組患者中位生存期為11.4個月, 同期組患者中位生存期為18.9個月,比單放組延長7.5個月，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。單放組總有效率為56.7% (17/30),同期組總有效率為81.8% (27/33)，經統(tǒng)計學處理,兩組總有效率P<0.05,差異有顯著性。單放組、同期組兩組患者1、2年總生存率分別為63.5% (19/30)、79.4% (26/33)和40.0% (12/30)、54.4% (18/33), 2年無復發(fā)生存率分別為26.7% (8/30)和45.5% (15/33), 同期組雖高于單放組,但P>0.05,差異無顯著性，見表1。

表2 兩組臨床療效比較

2.3毒副作用 63例患者中58例按計劃完成治療。單放組治療過程中2例出現(xiàn)骨轉移，1例出現(xiàn)肺內轉移，1例出現(xiàn)腦轉移而退出治療。同期組患者1例骨轉移退出治療。治療過程中主要的早期放射反應為急性放射性食管炎、骨髓抑制,病人大多能耐受,無需特殊處理,沒有因早期放射反應而終止治療者。晚期放射反應主要為放射性肺炎和放射性食道炎,心臟、脊髓未觀察到晚期放射反應。兩組患者早期、晚期放射反應差異無顯著性(P>0.05)，見表2，3。

表3 早期放射性反應比較[n(%)]

表4 晚期放射性反應比較[n(%)]

3 討 論

T4和N2(縱隔淋巴結陽性)的病人一般認為不能被手術徹底切除。用抗生素、祛痰劑、氧氣等支持療法，2年生存率僅為4%，一般認為放射治療能提高生存率[4]。三維適形放射治療是近10年來發(fā)展起來的新型放療技術,逐步建立了一套完整的質量控制和保證體系,技術日趨成熟,它把先進的計算機技術應用于放射治療計劃的設計、驗證、實施和監(jiān)督,其最大優(yōu)點是可提高對腫瘤的照射劑量,減輕心肺損傷,并提高腫瘤局部控制率及生存率[5-6]。

根據(jù)隨機對照臨床研究(RCT)和Meta分析結果,證明局部晚期NSCLC聯(lián)合化療加放療優(yōu)于單純化療和放療,化療和放療相互之間存在明顯的相互增敏和協(xié)同作用[7]。多西他賽(Docetaxo1)是半合成紫杉類抗腫瘤藥物,它能夠選擇性地與微管蛋白亞基N-末端第3l位氨基酸結合,促進微管蛋白聚合成穩(wěn)定的微管并且抑制微管解聚。從而形成穩(wěn)定的微管束,破壞微管系統(tǒng)的正常平衡,導致細胞有絲分裂的阻滯,將增殖期的腫瘤細胞阻滯在G和M期,此時照射能夠最大程度地殺傷腫瘤細胞,從而達到放射增敏的作用,增敏比1.21～1.38[8-9]。以紫杉類為主的同步放化療方案很多,如聯(lián)合順鉑、卡鉑或健擇方案,結果多好于EP方案[10-11]。順鉑具有乏氧細胞再氧合,阻止放射損傷的修復等作用,使放射敏感性增加。

基于上述研究結果,一些學者進行了三維適形治療聯(lián)合多西紫杉醇同期化療治療非小細胞肺癌的臨床研究, 丁穎等[12]將84例Ⅲ期NSCLC患者隨機分為單純放療組(40例)與多西紫杉醇加放療組(44例)。結果單純放療組與多西紫杉醇聯(lián)合放療組有效率分別為57.9%和80.5%,中位疾病進展時間(TTP)分別為10.5和19.5個月, 1年生存率分別為605.7%和80.5%,P<0.05。KiuraK等[13]報道42例Ⅲ期非小細胞肺癌采用多西紫杉醇、順鉑同步放化治療,其中位生存率23. 4個月, 1、2年生存率分別為76%、54%,總有效率達79%。

本研究結果顯示,兩組患者的總有效率分別為56.7%和81.8%,其中CR率分別為6.7%和27.3%,顯示三維適形放療聯(lián)合多西他賽近期療效明顯優(yōu)于序貫放化療。兩組1、2年生存率分別63.5% (19/30)、79.4% (26/33)和40.0%(12/30)、54.4% (18/33),三維適形放療聯(lián)合多西他賽組比序貫放化療組高出十多個百分點,中位生存期亦比其高出7.5個月,雖無統(tǒng)計學意義,仍顯示提高局部控制可使患者的長期生存獲益。研究結果因觀察時間有限,遠期療效和并發(fā)癥有待進一步隨訪。

綜上所述, TP方案聯(lián)合三維適形放療治療晚期非小細胞肺癌有比較好的療效及安全性,可延長生存期,急性毒副反應可耐受。因此TP方案聯(lián)合放療治療晚期非小細胞肺癌是一種積極有效的措施。

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