周愛紅

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 泰安 271000)

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種原因不明的彌漫性結(jié)締組織病，以皮膚和某些內(nèi)臟的小血管壁增生、管腔阻塞而造成皮膚廣泛的纖維化和臟器功能不全(影響心、肺、腎和消化道等多器官)。硬皮病的病理特點是皮膚和其它血管在內(nèi)的其他器官纖維化，早期伴炎癥細胞浸潤，后期以纖維化為主[1]，常見血管壁增生和微血栓形成。血管內(nèi)皮素-1(ET-1)有強烈的收縮血管和促進血管平滑肌細胞增殖的作用，而血管性血友病因子(vWF)是以血管炎病變?yōu)橹鞯募膊≈写俪筛吣隣顟B(tài)的重要因素，故ET-1和vWF在SSc發(fā)病機制中均可能發(fā)揮重要作用。

我們將系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和系統(tǒng)性硬化癥(SSc)患者與健康人作比較，并將活動期和穩(wěn)定期患者之間作比較，測定ET-1及vWF水平，以期為早期診斷、判斷活動程度、研究防治方法提供新的思路。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集活動期系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和系統(tǒng)性硬化癥(SSc)病人各30例作為研究對象，并用30例健康人作為健康對照組。所有病人及健康人均為女性，年齡18～64歲，平均年齡42歲。所有系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的診斷均符合1997年ACR分類標準，系統(tǒng)性硬化癥均符合1980年Masi等提出的標準，所有病人均處于疾病活動期：化驗指標有血沉增快、C反應(yīng)蛋白升高或抗dsDNA抗體高滴度陽性、SLEDAI>9分或臟器損害進行性加重。其中20例SLE患者和17例SSc患者隨診半年至1年病情穩(wěn)定后再次取血測定。

1.2實驗方法 空腹采取靜脈血4 ml分別用放射性免疫方法測定血漿ET-1濃度，用免疫濁度法測定血清vWF濃度。

2 結(jié) 果

2.1ET-1測定結(jié)果 見表1。

表1 ET-1測定結(jié)果

注：秩和檢驗結(jié)果,H=94.3542,P=0.0000。

SLE活動期與SSc活動期組比較P=0.0001； SLE活動期與健康對照組比較P=0.0000；SLE活動期與SLE穩(wěn)定期組比較P=0.0000； SSc活動期與SSc穩(wěn)定期組比較P=0.0000。以上比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2vWF測定結(jié)果 見表2。

表2 vWF測定結(jié)果(%，

注：秩和檢驗結(jié)果，H=93.0124,P=0.0000。

SLE活動期與SSc活動期組比較P=0.0032； SLE活動期與健康對照組比較P=0.0000；SLE活動期與SLE穩(wěn)定期組比較P=0.0000； SSc活動期與SSc穩(wěn)定期組比較P=0.0001。以上比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討 論

內(nèi)皮素(endothelin, ET)是Yanagisana等于1988年從豬的主動脈內(nèi)皮細胞中分離出的21個氨基酸組成的多肽，具有強烈的收縮血管和促進血管平滑肌細胞增殖的作用，是迄今為止所知的作用最強、持續(xù)時間最久的縮血管肽。包括ET-1、ET-2、ET-3三個亞型,其中 ET-1是內(nèi)皮素中占優(yōu)勢的一種亞型，主要在內(nèi)皮細胞中表達, 它通過自分泌和/或旁分泌作為局部激素與ET受體結(jié)合后發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。實驗證明ET對血管收縮的作用是通過調(diào)節(jié)平滑肌細胞內(nèi)Ca2+的濃度而使平滑肌細胞收縮的。故二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(通常是口服硝苯地平)被作為SSc相關(guān)雷諾現(xiàn)象的一線治療。文獻報道，ET-1在SSc患者的皮膚[2]、纖維化的肺臟[3]及腎危象的腎動脈[4]中表達增強，內(nèi)皮素通過血管收縮和細胞增殖活化雙重作用在組織損傷和纖維化方面起一定的作用。本研究顯示活動期SSc患者ET-1濃度明顯高于活動期SLE患者，后者又明顯高于健康對照組，提示ET-1收縮血管和促進血管平滑肌細胞增殖的作用參與了SSc或SLE的發(fā)病機制，而SSc患者ET-1濃度明顯高于SLE患者，由此可以解釋SSc患者較SLE患者更易發(fā)生血管痙攣，血管平滑肌細胞增殖病變更為嚴重，雷諾氏現(xiàn)象的發(fā)生率遠較SLE患者為高，更易發(fā)生皮膚和肺臟等的纖維化。而經(jīng)系統(tǒng)治療后，隨疾病活動性的下降ET-1濃度也明顯下降，提示ET-1水平與疾病活動度呈正相關(guān)。因此我們可以通過檢測ET-1水平了解疾病活動度，并通過研究ET拮抗劑為SSc及臟器纖維化的治療尋找新的方法：通過阻斷內(nèi)皮素與其受體結(jié)合可能會抑制血管收縮、平滑肌細胞的增生作用,從而降低肺動脈壓力、抑制纖維化，目前惟一被美國食品藥品管理局(FDA)批準的ET-1受體阻斷劑是波森坦(bosentan)，它不僅可以通過阻滯血管平滑肌上的ETA受體使血管舒張，還可以通過阻滯ETB受體防止血管纖維化。在有多發(fā)指潰瘍的彌漫性SSc患者中，在鈣通道阻滯劑以及類前列腺素治療失敗后，波生坦應(yīng)被應(yīng)用，尤其在治療SSc相關(guān)肺動脈高壓中被強烈推薦。一項關(guān)于波生坦治療肺動脈高壓的多中心隨機實驗結(jié)果顯示[5]：它能明顯改善患者的臨床癥狀，降低患者24周內(nèi)的病情惡化可能性， 但對于遠期預(yù)后還有待進一步研究。我們可以推測，對ET-1水平高表達患者及早應(yīng)用ET-1受體阻斷劑可能會極大改善患者預(yù)后。

血管性血友病因子(vWF)作為Ⅷ因子的載體，主要生理功能為:①攜帶血漿Ⅷ因子，穩(wěn)定因子Ⅷ的mRNA，促進其合成和分泌；②調(diào)節(jié)血小板的粘附，促進血栓的形成。血管內(nèi)皮細胞正常時血漿vWF含量不多，當血管內(nèi)皮損傷時vWF合成釋放增多，血清含量增高。許多研究都證明在動脈粥樣硬化、腦血管疾病患者都有vWF含量增高，vWF含量與動脈血管損傷、動脈粥樣硬化形成程度成正比，vWF指標可用以判斷血管內(nèi)皮受損情況。在一些風(fēng)濕病中，尤其是以血管炎病變?yōu)橹鞯募膊?，伴隨血管內(nèi)皮損傷血清vWF也相應(yīng)升高，并成為促成高凝狀態(tài)的重要因素，引起血小板聚集，抑制纖溶，致微循環(huán)障礙。故在SSc發(fā)病機制中vWF可能起著重要作用。我們可以通過測定血中vWF含量來反映血管內(nèi)皮受損程度及高凝狀態(tài)。有研究[6]表明，在系統(tǒng)性硬皮病患者，隨血清vWF水平增高，其預(yù)后越差 。 本研究結(jié)果顯示，活動期SSc患者vWF濃度明顯高于活動期SLE患者，后者又明顯高于健康對照組，提示vWF的促進血栓形成作用參與了SSc或SLE的發(fā)病機制，而SSc患者vWF濃度又明顯高于SLE患者，提示SSc患者更易發(fā)生血栓，SSc患者的治療應(yīng)加強抗凝。而經(jīng)系統(tǒng)治療后，隨疾病活動性的下降vWF濃度也明顯下降，提示vWF水平與疾病活動度呈正相關(guān)。

綜上所述，在SSc發(fā)病機制中ET及vWF可能發(fā)揮重要作用，這兩項指標的升高提示SSc患者病情活動、血管損傷嚴重、更易發(fā)生雷諾現(xiàn)象并形成血栓，對該兩項指標明顯升高患者及早應(yīng)用ET拮抗劑及加強抗凝治療可能將明顯改善病情，提高療效。

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