張 俊 曹 琦 徐 虹

對于腎小球?yàn)V過率(GFR)的準(zhǔn)確評估有助于判斷兒童慢性腎臟病(CKD)的分期、評價(jià)腎功能狀態(tài)和了解干預(yù)治療效果，對于判斷開始腎臟替代治療的時(shí)機(jī)和調(diào)整經(jīng)腎臟代謝藥物的劑量具有重要參考價(jià)值。

菊粉清除率是目前評價(jià)GFR的金指標(biāo)，但因其檢測方法繁瑣，臨床上應(yīng)用較少。99Tcm-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像是目前臨床測定GFR的標(biāo)準(zhǔn)方法[1]，可代替?zhèn)鹘y(tǒng)的菊粉清除率。因其有放射性和價(jià)格昂貴的原因，不適用于兒童青少年GFR的動(dòng)態(tài)觀察和短期內(nèi)重復(fù)檢測。

血清肌酐(SCr)水平受到年齡、性別、種族、肌肉量和飲食的影響[2]，堿性苦味酸測定法還易受黃疸、溶血和藥物的干擾。但由于SCr水平較穩(wěn)定，不易被腎小管重吸收，測定廉價(jià)，是臨床上應(yīng)用最為廣泛的評價(jià)腎功能的指標(biāo)。24 h尿肌酐清除率(CCr)較SCr更為靈敏，但必須留取24 h尿液，CKD患兒的依從性較差，臨床應(yīng)用受到很大限制[3]。

Schwartz公式是由Schwartz等[4]于1968年提出，可根據(jù) SCr和身高計(jì)算GFR(eGFR)，其敏感度與特異度優(yōu)于 SCr，具有便捷、快速和無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，已在國際上普遍應(yīng)用。為了解其在中國CKD患兒中預(yù)測GFR的準(zhǔn)確性和適用性，本研究回顧性選擇住院的CKD患兒為研究對象，應(yīng)用Schwartz公式計(jì)算eGFR，以99Tcm-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像測定的GFR(mGFR)為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行相關(guān)性和一致性檢驗(yàn)，以期為兒科臨床準(zhǔn)確和便捷地評估 GFR提供依據(jù)。

1 方法

1.1 研究路線 本研究回顧性從復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腎病科2002年4月至2006年6月住院患兒的病史資料中選擇CKD的連續(xù)病例。設(shè)立本研究的CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對符合上述標(biāo)準(zhǔn)者依據(jù)NKF-K/DOQI推薦的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行CKD分期，行eGFR和mGFR一致性檢驗(yàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合CKD診斷(2002年美國腎臟病基金會(huì)頒布的腎臟疾病患者生存質(zhì)量臨床實(shí)踐指南)的患兒；②入院時(shí)常規(guī)測量身高，第2日常規(guī)測定SCr，并有記錄數(shù)據(jù)者；③于SCr測定當(dāng)日或次日進(jìn)行99Tcm-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像，有mGFR記錄數(shù)據(jù)者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對含碘造影劑過敏者；②脫水、明顯水腫及其他重度體液平衡紊亂者；③泌尿系統(tǒng)梗阻，膀胱不能排空者；④嚴(yán)重營養(yǎng)不良，心力衰竭者。

1.4 知情同意 行99Tcm-DTPA腎動(dòng)脈顯像前，向患兒家長講述可能的風(fēng)險(xiǎn)，征得家長的口頭知情同意。

1.5 eGFR計(jì)算方法 患兒入院后第2天早晨空腹采血2 mL，使用日本HITACHI公司7170型全自動(dòng)生化分析儀以堿性苦味酸法測定SCr水平。入院時(shí)常規(guī)測量患兒身高。采用Schwartz公式計(jì)算eGFR[4]：

eGFR=K×Height(cm)/SCr(μmol·L-1)

K為常數(shù)，女性2～16歲，K為49；男性2～12歲，K為49,13～16歲，K為62。

1.6 mGFR測定方法 符合CKD診斷，考慮存在腎功能損害的患兒于入院后第2或第3天行99Tcm-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像。放射性顯像藥物采用上海欣科公司99Tcm-DTPA標(biāo)記成品，劑量為3.7 MBq·kg-1?；純涸囼?yàn)前 48 h內(nèi)禁服阿司匹林、西米替丁和雷尼替丁等藥物。顯像前30 min口服水負(fù)荷100～300 mL。不能配合檢查的患兒予10%水合氯醛0.3～0.5 mL·kg-1鎮(zhèn)靜。采集條件：國產(chǎn)長城GZA γ相機(jī)，低能通用型準(zhǔn)直器，體位后位，窗寬20%，能峰140 keV，“彈丸式”靜脈注射99Tcm-DTPA后即刻以每幀2 s×30，繼以每幀1 min×30采集圖像，矩陣128×128。采集完畢后，應(yīng)用計(jì)算機(jī)中的常規(guī)處理程序(Gates法[5])自動(dòng)顯示GFR。

1.7 CKD的分期標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)NKF-K/DOQI推薦的CKD分期方法[6]，依據(jù)mGFR(mL·min-1·1.73 m-2)分為5期：CKD 1期：mGFR≥90；CKD 2期：～60；CKD 3期：～30；CKD 4期：～15；CKD 5期：<15。

MPE=(eGFR-mGFR)/mGFR×100%

MAE=|eGFR-mGFR|/mGFR×100%

eGFR和mGFR的一致性采用Bland-Altman檢驗(yàn)，P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Medcal 7.5和SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的170例CKD患兒進(jìn)入分析，納入和排除流程見圖1。男100例，女70例，年齡2.3～17.8(9.3±3.9)歲。腎病綜合征75例、腎小球腎炎28例、泌尿道感染49例、急性腎功能衰竭10例和慢性腎功能衰竭8例。CKD 1期80例，CKD 2期40例，CKD 3期27例，CKD 4期17例，CKD 5期6例，一般情況見表1。

圖1 CKD患兒的納入和排除流程圖

Fig 1 Flow chart of inclusion and exclusion for patients with CKD

表1 納入CKD患兒的一般情況

Notes M:male;F:female

2.2 eGFR和mGFR的相關(guān)性 如表2所示，170例CKD患兒的eGFR和mGFR總體上有顯著相關(guān)性(r=0.871)；CKD 1期患兒的eGFR和mGFR呈顯著弱相關(guān)性，CKD 2～4期患兒eGFR和mGFR無顯著相關(guān)性，CKD 5期患兒因例數(shù)較少，未行相關(guān)性檢驗(yàn)。

2.3 eGFR和mGFR的一致性檢驗(yàn) CKD患兒eGFR預(yù)測mGFR的MPE和MAE隨腎功能損害程度加重呈增高趨勢，CKD 1期79/80例(98.8%)患兒eGFR預(yù)測mGFR的MPE落在±30%內(nèi)，CKD 2期32/40例(80.0%)eGFR預(yù)測mGFR的MPE落在±30%內(nèi)(表3),Bland-Altman檢驗(yàn)結(jié)果見圖2A和B，提示CKD 1和2期患兒eGFR和mGFR的一致性較好。CKD 3～5期患兒eGFR預(yù)測mGFR的準(zhǔn)確性較差(表3)，Bland-Altman檢驗(yàn)結(jié)果見圖3A和B，提示CKD 3和4期患兒eGFR和mGFR的一致性較差。CKD 5期患兒因例數(shù)較少，未行Bland-Altman檢驗(yàn)。

CKDstageseGFRmGFRrPStage1(n=80)96．0±4．595．6±9．00．2660．017Stage2(n=40)73．0±5．574．5±18．7-0．0040．098Stage3(n=27)50．6±4．247．3±15．60．1170．561Stage4(n=17)25．2±2．836．0±10．40．0470．858Stage5(n=6)10．6±3．614．5±10．7--Total(n=170)73．3±26．874．2±27．90．8710．000

CKDstagesMPE/%MAE/%±30%/n(%)Stage1(n=80)-0．3±9．45．7±7．479(98．8)Stage2(n=40)2．7±27．720．8±18．332(80．0)Stage3(n=27)-6．1±33．027．3±18．917(63．0)Stage4(n=17)44．8±46．349．9±40．47(41．2)Stage5(n=6)33．0±77．662．6±51．12(33．3)

圖2 CKD 1和2期患兒eGFR和mGFR的Bland-Altman檢驗(yàn)

Fig 2 The concordance study using the Bland-Altman method between mGFR and eGFR of CKD stage 1 and stage 2 patients

Notes Bias=2(mGFR-eGFR)/(mGFR+eGFR).A:The concordance study using the Bland-Altman method between mGFR and eGFR of CKD stage 1 patients;B:The concordance study using the Bland-Altman method between mGFR and eGFR of CKD stage 2 patients

圖3 CKD 3和4期患兒eGFR和mGFR的Bland-Altman檢驗(yàn)

Fig 3 The concordance study using the Bland-Altman method between mGFR and eGFR of CKD stage 3 and stage 4 patients

Notes Bias=2(mGFR-eGFR)/(mGFR+eGFR).A:The concordance study using the Bland-Altman method between mGFR and eGFR of CKD stage 3 patients;B:The concordance study using the Bland-Altman method between mGFR and eGFR of CKD stage 4 patients

3 討論

正確評估兒童青少年的腎功能，對于指導(dǎo)臨床治療及飲食調(diào)控很重要，有助于改善CKD患兒的預(yù)后。SCr的影響因素較多，其水平不能準(zhǔn)確反映患兒GFR的水平[7,8]。Schwartz公式由Schwartz 等[4](1976)基于186名兒童的SCr值和身高建立，可使臨床能夠快速根據(jù)SCr和身高計(jì)算出GFR，方便快捷。本研究結(jié)果表明，CKD 1和2期患兒根據(jù)Schwartz公式計(jì)算的eGFR與99Tcm-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像測定的mGFR的一致性較好，eGFR預(yù)測mGFR的MPE落在±30%內(nèi)分別為79/80例(98.3%)和32/40例(80.0%)，略高于文獻(xiàn)報(bào)道，是否與本研究納入對象的種族有關(guān)，尚有待進(jìn)一步研究。

兒童由于年齡的增長和進(jìn)入青春期，肌肉量出現(xiàn)快速增長，Schwartz 公式使用的系數(shù)K是基于正常發(fā)育的兒童青少年設(shè)立的。而該公式的實(shí)際應(yīng)用對象多為慢性病患者，存在青春期延遲，這可能導(dǎo)致使用Schwartz 公式計(jì)算的eGFR與實(shí)際值出現(xiàn)較大的偏差。另一方面，腎功能嚴(yán)重受損的CKD患兒，SCr通過腎小球?yàn)V過減少，通過腎小管分泌和排泄增加，使SCr低于實(shí)際值，故而根據(jù)SCr計(jì)算的GFR高于實(shí)際測定值。在國外人群中應(yīng)用Schwartz公式預(yù)測GFR準(zhǔn)確性研究結(jié)果顯示[9,10]，Schwartz公式計(jì)算的eGFR和金標(biāo)準(zhǔn)方法測定的GFR存在差異：平均差值為-0.4～10 mL·min-1·1.73 m-2。還有研究顯示，約75%使用Schwartz公式計(jì)算的eGFR估計(jì)值落在菊粉清除率測定值±30%內(nèi)[6,11]。本研究結(jié)果顯示，隨著腎功能損害程度加重，特別是CKD 4和5期患兒eGFR高于mGFR，MPE分別為44.8%和33.0%；與Hellerstein等[12]報(bào)道的結(jié)果相似。因此，當(dāng)腎功能出現(xiàn)中至重度損害時(shí)，使用Schwartz公式計(jì)算的eGFR可能高估患者實(shí)際的腎功能水平，使Schwartz公式的應(yīng)用受到限制，對這部分患兒建議進(jìn)一步完善99Tcm-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像等檢查以準(zhǔn)確評估腎功能。

SCr測定值的一致性和準(zhǔn)確性(不確定度)的差異可使采用Schwartz公式計(jì)算eGFR的不確定度增大，影響了eGFR的推廣應(yīng)用。目前國內(nèi)多采用堿性苦味酸測定法測定SCr，由于堿性苦味酸法的變異大，易受血清內(nèi)源性物質(zhì)影響，有一定的局限性。目前基于質(zhì)譜的酶法測定SCr已較成熟，準(zhǔn)確性較好，變異較小，可替代堿性苦味酸動(dòng)力學(xué)法用于SCr測定[13,14]，可能會(huì)使eGFR的計(jì)算更為準(zhǔn)確。

2009年，Schwartz等[15]發(fā)布基于SCr、血清半胱氨酸蛋白酶抑制物C(cystatinC)和BUN的最新公式：

GFR(mL·min-1·1.73m-2)=39.1[Heigth(m)/SCr(mg·dL-1)]0.516×[1.8/cystatinC(mg·L-1)]0.294[30/BUN(mg·dL-1)]0.169[1.099]male[Height(m)/1.4]0.188

該公式在西方人群已開始應(yīng)用，預(yù)測GFR的準(zhǔn)確性優(yōu)于原Schwartz公式。在中國人群中尚未進(jìn)行驗(yàn)證，待繼續(xù)收集病例進(jìn)行探討。

由于<2歲的嬰幼兒GFR正常值即使經(jīng)過體表面積校正后，仍要比≥2歲者低，故對于嬰幼兒使用Schwartz公式評估GFR的準(zhǔn)確性尚待進(jìn)一步的研究。

因此，在2009年Schwartz最新公式[15]尚未在中國CKD患兒驗(yàn)證前，本研究結(jié)果提示，使用1978年的Schwartz公式來預(yù)測CKD 1和2期患兒的GFR準(zhǔn)確性較好，有利于臨床方便和快速地評價(jià)腎功能；對于CKD 3～5期患兒仍應(yīng)行99Tcm-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像，以獲得準(zhǔn)確的GFR。

本研究的不足之處和局限性：①為回顧性研究，有部分病例的SCr測定和99Tcm-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像不在同一天進(jìn)行，可能對結(jié)果有一定影響；②采用堿性苦味酸法測定SCr，變異較大，可能對Schwartz公式計(jì)算的eGFR有一定影響。

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