劉小梅 陳 植 袁 林 周 楠 蔣也平 沈 穎

甲基丙二酸尿癥(methylmalonic academia， MMA)是有機(jī)酸代謝病中最常見的類型，屬于常染色體隱性遺傳病。隨著氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析(GC/MS)技術(shù)的普及，本病的診斷率逐年提高。目前MMA報(bào)道多以神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)為主，如智力低下和運(yùn)動(dòng)障礙等，但以腎臟損害為首發(fā)癥狀的病例報(bào)道較少。臨床對(duì)以腎臟損害為首發(fā)癥狀的MMA容易誤診，若未得到及時(shí)的診斷將失去早期治療時(shí)機(jī)，嚴(yán)重影響患兒預(yù)后。MMA的發(fā)病率美國(guó)為1∶48 000，意大利為1∶115 000，德國(guó)為1∶169 000， 日本為1∶50 000，中國(guó)的發(fā)病率尚不明確。MMA腎臟損害的發(fā)生率目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)確切的統(tǒng)計(jì)資料，僅見于個(gè)別病例報(bào)道。鑒于此回顧性收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童院(我院)腎臟科以腎臟損害為首發(fā)癥狀的MMA患兒的臨床資料，以期提高對(duì)該病的診斷和治療水平。

1 方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件者被納入：①明確符合MMA的診斷(GC/MS檢測(cè)尿液甲基丙二酸明顯超過正常值范圍，排除其他有機(jī)酸代謝異常疾病，排除維生素B12缺乏)，免疫熒光偏振法測(cè)定血清總同型半胱氨酸含量，若升高則診斷為高同型半胱氨酸血癥[1]；②初發(fā)的MMA；③僅我院腎臟科收治的以腎臟損害為首發(fā)癥狀的MMA住院患兒；④除外乙酰乙酸、β-羥基丁酸及丙酮除外酮癥酸中毒；⑤染色體檢查除外唐氏綜合征；⑥超聲心動(dòng)圖檢查除外先天性心臟病；⑦通過病史除外腦性癱瘓。

1.2 資料提取 通過調(diào)閱我院腎臟科病案，收集符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的病例，采集患兒的一般情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查結(jié)果、治療和預(yù)后結(jié)局的數(shù)據(jù)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查方法及界值標(biāo)準(zhǔn) ①尿甲基丙二酸GC/MS分析：采用日本島津Shimadzu QP-2010 GC/MS儀對(duì)患兒晨尿進(jìn)行有機(jī)酸測(cè)定；②血漿維生素B12測(cè)定：正常值140～960 ng·L-1；③其他指標(biāo)均以我院臨床檢驗(yàn)科的判斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況和外院治療回顧 2008年4月至2010年1月共收治以腎臟損害為首發(fā)癥狀的MMA患兒9例，其中男5例，女4例，確診年齡1個(gè)月至9.9歲。9例MMA患兒中8例合并高同型半胱氨酸血癥。9例患兒均無(wú)陽(yáng)性家族史。例1發(fā)現(xiàn)蛋白尿外院診斷腎病綜合征，予足量糖皮質(zhì)激素治療4個(gè)月未見緩解。例3間斷水腫、蛋白尿、血尿5個(gè)月，平日血壓均高于正常，外院予足量糖皮質(zhì)激素治療未見好轉(zhuǎn)。例9貧血病史1年，且進(jìn)行性加重，入院前伴水腫、尿量減少及高血壓3周。例4和5病程中出現(xiàn)高血壓，予多種降血壓藥聯(lián)合治療效果不佳。

2.2 入我院時(shí)診斷 6例患兒因表現(xiàn)為水腫、蛋白尿入我院考慮為腎病綜合征；例7患兒生后1個(gè)月起病，表現(xiàn)為水腫、蛋白尿入我院考慮為先天性腎病綜合征；例2尿蛋白陽(yáng)性，未達(dá)到腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)以蛋白尿原因待查入我院；例9表現(xiàn)為急性腎功能衰竭，同時(shí)伴貧血和ALT降低，擬診溶血性尿毒綜合征。9例MMA患兒的人口學(xué)資料、主要臨床表現(xiàn)和入院診斷見表1。

表1 9例MMA患兒的人口學(xué)資料、主要臨床表現(xiàn)和入院診斷

2.3 腎臟和腎外系統(tǒng)損害表現(xiàn) 9例MMA患兒均以腎臟損害為首發(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、水腫及高血壓。腎外系統(tǒng)損害主要為神經(jīng)系統(tǒng)損害(驚厥和智能遲緩各5例)，血液系統(tǒng)損害6例(貧血)，肝臟損害2例(ALT異常)，心肌損害3例(CK-MB升高，ECG T波改變)。例2既往有智力發(fā)育落后，社會(huì)生活能力評(píng)定為極重度障礙。例3自幼雙下肢肌張力低，語(yǔ)言發(fā)育落后于正常同齡兒，性格孤僻，不愿與同齡兒童玩耍。例5 18個(gè)月會(huì)走，目前只會(huì)說簡(jiǎn)單詞語(yǔ)。9例MMA患兒腎臟和腎外系統(tǒng)損害表現(xiàn)見表2。

2.4 輔助檢查

2.4.1 尿液檢查 9例患兒尿常規(guī)檢查均出現(xiàn)蛋白尿，蛋白定量+～++++；7例患兒尿紅細(xì)胞1～10·HP-1；9例患兒尿酮體均為陰性。MMA、HCA和維生素B12等生化檢查結(jié)果見表3。

2.4.2 病理學(xué)檢查 例1進(jìn)行了腎穿刺活檢，光鏡示腎小球系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)輕度增生，腎小管上皮細(xì)胞輕度腫脹變性，免疫熒光均陰性。電鏡示腎小球毛細(xì)血管叢上皮細(xì)胞輕度腫脹，足突細(xì)胞階段性融合，毛細(xì)血管基底膜厚度大致正常，無(wú)基底膜撕裂分層，無(wú)電子致密物沉積。系膜區(qū)未見明確的電子致密物沉積。

表2 9例MMA患兒的腎臟和腎外系統(tǒng)損害表現(xiàn)

Notes +: positive; -: negative; MR:mental retardation

表3 9例MMA患兒的尿生化檢查結(jié)果

Notes NA: not available；MMA: methylmalonic acid, HCA: homocysteic acid; RBP: retinol binding protein, NAG:N-acetyl-β-D-glucosaminidase; mAlb: microalbumin

2.4.3 影像學(xué)檢查 6例患兒行頭顱CT或MRI檢查，其中5例顯示有不同程度異常。例2存在腦白質(zhì)髓鞘化延遲、腦發(fā)育不良和胼胝體發(fā)育不良；例3大腦半球腦存在萎縮樣改變；例4雙側(cè)枕頂葉白質(zhì)為主異常信號(hào)范圍增大并軟化，基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)范圍增大，局部灰質(zhì)核團(tuán)腫脹，雙頂腦表面線樣短T1信號(hào)，左枕蛛網(wǎng)膜下隙出血；例5額頂葉腦白質(zhì)內(nèi)見多發(fā)散在小片狀長(zhǎng)T2信號(hào)。

圖1 MMA患兒頭顱CT或MRI檢查結(jié)果

Fig 1 Brain CT or MRI of MMA patients

Notes A: myelinization of alba was delayed and callosal agenesis(case 2); B: White matter of parietal lobe was softened(case 4); C: atrophy of cerebral hemisphere(case 3)

2.5 治療及預(yù)后 例4入院后出現(xiàn)急性腎功能衰竭，行連續(xù)性腎臟替代治療及血漿置換。例9入院時(shí)已出現(xiàn)急性腎功能衰竭及心功能不全，先后行2次血液透析治療。

9例患兒確診MMA后首先予大劑量維生素B12(1 mg·d-1，肌肉注射)試驗(yàn)治療3～5 d。長(zhǎng)期治療包括每周1～2次肌內(nèi)注射維生素B121 mg或口服甲鈷胺0.5～1 mg·d-1，并逐漸減量，同時(shí)予葉酸2.5～5 mg·d-1，左旋肉堿0.5～1 g·d-1，甜菜堿1～2 g·d-1。例4因合并溶血性尿毒綜合征并進(jìn)展至多器官功能衰竭在住院期間死亡，余8例患兒治療3～14 d復(fù)查尿甲基丙二酸水平均恢復(fù)至正常范圍，復(fù)查尿常規(guī)提示尿蛋白均轉(zhuǎn)陰。例9腎功能好轉(zhuǎn)，復(fù)查血BUN及Cr恢復(fù)正常，心肌損害好轉(zhuǎn)(CK-MB降至正常，ECG大致正常)。例2、3、5、6和8精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，表情較前豐富，主動(dòng)言語(yǔ)增多，未見抽搐發(fā)作和昏迷等癥狀，尿常規(guī)均明顯好轉(zhuǎn)。隨訪止2010年6月，8例患兒隨訪1～6個(gè)月，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均明顯改善，目前智力和運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育與正常同齡兒童相近，出院后多次復(fù)查尿常規(guī)、腎功能等均正常。

3 討論

MMA主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)或維生素B12代謝缺陷所致。正常情況下甲基丙二酸在MCM及維生素B12的作用下轉(zhuǎn)化生成琥珀酸，參與三羧酸循環(huán)。若MCM缺陷或維生素B12代謝障礙，則可導(dǎo)致甲基丙二酸異常蓄積，引起神經(jīng)、肝臟、腎臟和骨髓等多臟器損傷[1]。根據(jù)酶缺陷的類型可分為MCM缺陷及維生素B12代謝障礙兩大類。MCM缺陷可分為2型：無(wú)活性者為mut0型，有殘余活性者為mut-型。維生素B12代謝障礙包括5型：2種類型為腺苷鈷胺素(AdoCbl)合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶缺乏(cblA型)和線粒體鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶缺乏(cblB型)；3種類型為胞質(zhì)和溶酶體鈷胺素代謝異常所致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素(MeCbl)合成缺陷(cblC型、cblD型和cblF型)，同時(shí)伴有同型半胱氨酸尿癥，有研究顯示為中國(guó)人群常見類型[2]。

臨床上根據(jù)維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果可分為2型：連續(xù)3 d肌內(nèi)注射維生素B121 mg·d-1，若癥狀好轉(zhuǎn)、生化指標(biāo)異常改善為維生素B12有效型，無(wú)改善者為維生素B12無(wú)效型。cblC、cblD和cblF 型多為維生素B12有效型， cb1A和cb1B型為維生素B12部分有效[3]。本組9例患兒均進(jìn)行了維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)，除1例住院期間死亡外，余8例臨床癥狀好轉(zhuǎn)、腎功能改善，提示8例患兒均為維生素B12有效型，推測(cè)中國(guó)MMA患兒可能多為維生素B12有效型。

MMA由于酶缺陷類型和程度的不同，臨床表現(xiàn)差異很大，常表現(xiàn)為多臟器損害。主要表現(xiàn)為：神經(jīng)系統(tǒng)損害，可表現(xiàn)為驚厥、運(yùn)動(dòng)功能障礙、手足徐動(dòng)癥和智力發(fā)育落后等；生長(zhǎng)發(fā)育障礙，多見于新生兒期發(fā)病和mut-型患兒。肝臟受累，可表現(xiàn)為肝臟腫大、肝功能異常。血液系統(tǒng)異常，多見巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞及血小板減少，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)骨髓抑制。免疫功能低下，少數(shù)患兒易合并皮膚念珠菌感染。此外尚可并發(fā)肥厚性心肌病或血管損害、急慢性胰腺炎以及骨質(zhì)疏松等[4]。目前，通過GC/MS檢測(cè)尿中甲基丙二酸水平可作為診斷本病的首選方法?；蛲蛔兎治鍪荕MA 分型診斷最可靠的依據(jù)。

MMA由于臨床表現(xiàn)的非特異性，特別是部分患兒早期僅有尿常規(guī)檢查的異常，目前以腎臟損害為首發(fā)癥狀的MMA報(bào)道較少。MCM缺陷及維生素B12代謝障礙的患兒均可引起腎臟損害。王朝霞等[5]發(fā)現(xiàn)MCM缺陷(尤其是mut0)患兒發(fā)病早，引起腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)比維生素B12代謝障礙者更大，且多于早期死亡。cblC、cblD和cblF型引起的腎臟損害發(fā)病一般較晚，但可顯著影響患兒的預(yù)后，有報(bào)道慢性腎功能衰竭通常在10歲以后出現(xiàn)[6]。

MMA所致的腎臟損害多以腎小管間質(zhì)性損害為主，臨床表現(xiàn)為腎小管功能異常、慢性腎小管酸中毒或腎性高血壓[7]。部分患兒以腎小球的病變?yōu)橹?，臨床表現(xiàn)為蛋白尿及血尿，腎臟病理學(xué)檢查可表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化與膜增殖性腎小球腎炎，尚有報(bào)道以慢性血栓性微血管性腎病為唯一表現(xiàn)的MMA[8]。李建國(guó)等[9]報(bào)道了5例MMA患兒，均提示有腎小管損害，其中1例表現(xiàn)為腎病綜合征，腎組織活檢提示為重度系膜增生性腎小球腎炎伴腎小管上皮細(xì)胞變性，提示以腎小球損害為主。本組患兒部分進(jìn)行腎小管功能檢測(cè)，提示存在異常，但仍以腎小球損害為主，主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、水腫及高血壓，甚至腎功能衰竭，例1～3患兒均達(dá)到腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，但予糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳；例1僅以蛋白尿?yàn)槭装l(fā)癥狀入院，行腎活檢顯示輕度系膜增生性腎小球腎炎，并非MMA腎活檢病理的特異性表現(xiàn)。

MMA并發(fā)高血壓文獻(xiàn)報(bào)道較少。本組例3～5病程中出現(xiàn)高血壓，例4和5為惡性高血壓，多種降血壓藥聯(lián)合治療效果不佳。分析引起高血壓的原因，患兒均有腎臟損害，例4出現(xiàn)溶血性尿毒綜合征，血壓可能因水腫和水鈉潴留引起；同時(shí)3例伴高血壓患兒均合并血高同型半胱氨酸血癥，文獻(xiàn)報(bào)道高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈粥樣硬化性血管病、腦卒中、血管栓塞和高血壓的危險(xiǎn)因素[10]。同型半胱氨酸作用于血管一方面直接和間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷使縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ生成增加；另一方面可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和膠原合成引起體循環(huán)血管阻力增加進(jìn)而導(dǎo)致血壓增高。部分誤診為腎病綜合征水平予糖皮質(zhì)激素治療的不良反應(yīng)也可能導(dǎo)致高血壓出現(xiàn)[11]。

本病急性期的治療應(yīng)以補(bǔ)液、糾正酸中毒為主，同時(shí)應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入，供給適當(dāng)?shù)臒崃?。若出現(xiàn)持續(xù)高氨血癥，則需要通過血液凈化去除毒性代謝物[12]。為穩(wěn)定病情可用左旋肉堿靜脈滴注或口服。維生素B121 mg肌內(nèi)注射，每周1～2次，可用于維生素B12有效型的長(zhǎng)期維持治療；部分患兒也可口服甲鈷胺0.5～1 mg·d-1。本組8例MMA存活患兒均為維生素B12有效型，予維生素B12或甲鈷胺治療，神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟癥狀明顯改善。維生素B12無(wú)效型患兒則以飲食治療為主。此外可使用生長(zhǎng)激素，尤其對(duì)于新生兒病例，可增加蛋白及脂質(zhì)合成并改善體內(nèi)代謝[13]。腎移植可糾正腎功能衰竭并在一定程度上降低甲基丙二酸水平。也有研究認(rèn)為肝- 腎聯(lián)合移植可能優(yōu)于單獨(dú)肝移植，但其長(zhǎng)期預(yù)后及移植存活率仍不確定[14]。

本組9例患兒除1例多器官功能衰竭死亡，余8例經(jīng)早期及時(shí)治療病情均有改善，隨訪未見病情反復(fù)。MMA臨床表現(xiàn)多樣，部分患兒的病情嚴(yán)重，對(duì)于不明原因的血尿、蛋白尿和腎功能損害，同時(shí)伴其他系統(tǒng)受損尤其是合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征的患兒，應(yīng)特別注意本病可能，盡早行遺產(chǎn)代謝病篩查及尿有機(jī)酸分析，以免延誤診斷和治療。

本研究的不足之處和局限性：①我院MMA患兒的就診和住院分布于腎臟科、神經(jīng)科和新生兒科等，本文僅納入在腎臟科就診和住院的MMA患兒，存在一定的選擇偏倚；②病例僅來源于2008年4月至2010年1月的連續(xù)病例，樣本量尚不多，本文總結(jié)的臨床特征可能會(huì)有局限性。

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