余章斌 朱 春 韓樹萍 辜 楠 孫 青

新生兒膿毒癥是指新生兒期細菌侵入血液循環(huán)，并在其中繁殖和產(chǎn)生毒素所造成的全身感染，有時還在體內(nèi)產(chǎn)生遷移病灶，是圍生期新生兒危重癥之一，也是新生兒期死亡的重要原因之一，其發(fā)生率占活產(chǎn)兒的0.1%～1.0%，早產(chǎn)兒中發(fā)生率更高，病死率為10%～50%，存活者有相當一部分存在后遺癥[1]。因此, 在臨床上早期診斷膿毒癥, 合理有效地應用抗生素非常重要。但新生兒膿毒癥發(fā)病隱匿, 臨床癥狀多為非特異性, 目前血培養(yǎng)檢查是診斷膿毒癥最重要的指標，但所需時間相對較長，不能反映療效，而且目前各醫(yī)院血培養(yǎng)檢查方法不一致，存在假陰性結(jié)果, 不利于早期診斷和治療[2]。與其他年齡患兒相比,尋求敏感度和特異度較高的實驗室檢查手段診斷新生兒膿毒癥, 顯得尤為重要。

目前，臨床實驗室所使用的炎癥反應指標如WBC計數(shù)、ESR和CRP都是非特異性的，都不能為及時診斷新生兒膿毒癥提供依據(jù)，容易延誤診斷與治療，這也是目前新生兒膿毒癥病死率較高的主要原因之一[3]。因此尋求一項快速而有效的實驗室方法和測定指標診斷新生兒感染十分有必要。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是人類降鈣素的前體物質(zhì)，由降鈣蛋白、降鈣素和N殘基片段組成[4]。在細菌感染時，特別是有全身表現(xiàn)的嚴重感染患兒血中PCT水平明顯升高， 在全身性炎癥反應早期(2～3 h 后)即可升高，6～12 h明顯超過正常，24 h達高峰，感染控制后72 h開始下降，PCT在感染的進展和好轉(zhuǎn)期間差異有顯著統(tǒng)計學意義[5]。人體內(nèi)PCT的半衰期為25～30 h， 室溫下體內(nèi)外穩(wěn)定性好，在血清和血漿中都可檢測到，故PCT被認為是診斷膿毒癥的特異性標志物。近年來，國內(nèi)外有關(guān)PCT在新生兒膿毒癥診斷中的應用價值的研究日漸增多[6]。本研究對已經(jīng)發(fā)表的PCT對新生兒膿毒癥診斷價值的文獻進行系統(tǒng)評估和Meta分析，綜合定量評價PCT在新生兒膿毒癥診斷中的應用價值。

1 方法

1.1 文獻納入標準 文獻篩選根據(jù)Irwig等[7]診斷試驗方法中關(guān)于診斷試驗性研究的納入標準：①研究目的為評價或探討PCT對新生兒膿毒癥的診斷價值；②研究對象為新生兒(自胎兒娩出結(jié)扎臍帶時開始至出生后28 d)；③前瞻性或回顧性研究文獻；④有臨床診斷或血培養(yǎng)檢查結(jié)果的診斷對比資料；⑤能直接或間接獲得PCT診斷新生兒膿毒癥的真陽性值(true positive，TP)、假陽性值(false positive，F(xiàn)P)、真陰性值(true negative，TN)和假陰性值(false negative，F(xiàn)N)。

1.2 文獻檢索

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫 西文數(shù)據(jù)庫包括：Cochrane 圖書館、PubMed、Ovid和Springer 數(shù)據(jù)庫；中文數(shù)據(jù)庫包括：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。檢索1990年1月至2009年10月在上述數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的文獻。

1.2.2 檢索策略 中文檢索詞：降鈣素原(PCT)、前降鈣素、膿毒癥、重癥感染、全身炎癥反應綜合征(SIRS)、新生兒、診斷；英文檢索詞：procalcitonin，pre-procalcitonin，sepsis，severe infection，systemic inflammatory response syndrome，newborn，diagnosis。

中文檢索式：降鈣素原 OR 前降鈣素AND膿毒癥OR重癥感染OR全身炎癥反應綜合征AND新生兒AND診斷；英文檢索式： procalcitonin OR PCT OR pre-procalcitonin AND sepsis OR severe infection OR systemic inflammatory response syndrome OR SIRS AND newborn AND diagnosis。

檢索語種不限。對于非中、英文文獻，首先閱讀摘要，根據(jù)摘要準備納入的非中、英文文獻由南京醫(yī)科大學外語教研室教師翻譯成中文后進一步評估，確定納入后提取文獻資料信息。

1.3 文獻資料提取

1.3.1 研究背景和設(shè)計信息的提取 包括作者，發(fā)表時間，國家，研究的類型(前瞻性或回顧性)，PCT檢測的時間、閾值和PCT檢測試劑的生產(chǎn)廠商。

1.3.2 新生兒膿毒癥的診斷標準[8]參照《新生兒膿毒癥診療方案》，新生兒膿毒癥分為確診膿毒癥(血培養(yǎng)陽性)和臨床診斷膿毒癥(臨床癥狀)；出生后72 h內(nèi)發(fā)生膿毒癥者為早發(fā)型膿毒癥(early onset neonatal sepsis,EONS)和出生后≥72 h發(fā)生膿毒癥者為晚發(fā)型膿毒癥(late onset neonatal sepsis,LONS)。

1.3.3 診斷參數(shù)信息的提取 包括TP、FP、TN、FN、敏感度、特異度、診斷準確性、陽性預測值(positive predictive value，PPV)、陰性預測值(negative predictive value，NPV)、陽性似然比(positive likelihood ratio，PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio，NLR)和診斷優(yōu)勢比(diagnostic odds ratio，DOR)。以上診斷參數(shù)的定義和計算公式見參考文獻[9]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Meta-DiSc 1.4和SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計學處理[10]。

1.4.1 異質(zhì)性檢驗 根據(jù)χ2檢驗結(jié)果，根據(jù)相應的自由度進行比較，若P<0.05，拒絕同質(zhì)性假設(shè)，說明納入研究間具有異質(zhì)性，選擇隨機效應模型進行Meta分析；反之，P>0.05，說明納入研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應模型進行Meta分析。

1.4.2 Meta分析 按照相應的效應模型，首先將各個研究的敏感度和特異度進行Logit 變換，再按照權(quán)重大小進行匯總，最后進行反Logit 變換得出加權(quán)匯總敏感度和特異度及其95%CI。

1.4.3 建立匯總受試者工作特征(SROC)曲線 繪制SROC曲線，并計算曲線下面積(AUC)和Q*指數(shù)，Q*指數(shù)為SROC曲線與直線(敏感度=特異度)相交處的敏感度，Q*指數(shù)越大，表示診斷試驗的準確性越大；AUC越接近1，表示診斷試驗的準確性越高，說明該項檢查的診斷價值越高。

1.4.4 敏感度分析 將納入研究逐一排除后，對剩余的文獻進行Meta分析，評價匯總敏感度和特異度。若結(jié)果變化不大，說明納入文獻的穩(wěn)定性較好；反之，納入文獻的穩(wěn)定性較差。

1.4.5 不同組間檢測敏感度比較 兩組間敏感度比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的一般情況 表1為納入文獻的研究背景和設(shè)計信息，共檢索出相關(guān)英文文獻446篇，中文文獻98篇，其他語種文獻21篇。通過閱讀標題和摘要，嚴格按照納入標準，最終獲取文獻33篇(英文文獻18篇，中文文獻11篇，其他語種文獻4篇)[11～43]，入選新生兒分別來自11個國家(新西蘭、以色列、意大利、美國、西班牙、法國、波蘭、馬來西亞、土耳其、伊朗及中國)，共納入新生兒3 599例。

表2為納入文獻的診斷試驗參數(shù)信息，3篇文獻[15，24，40]新生兒出生時檢測臍血PCT水平臨床診斷EONS；8篇文獻[12，16，31，33～35，38，43]新生兒出生后至12 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS；4篇文獻[13，16，34，38]新生兒出生后12～24 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS；6篇文獻[12，16，26，34，38，43]新生兒出生后24～48 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS；15篇文獻[14，17～19，21，22 ，25～30，32，35，43]新生兒出生后≥72 h檢測血清PCT水平臨床診斷LONS；15篇文獻[11，14，19，20，22，23，29，30，32，34，36，37，39，41，42]新生兒出生后≥72 h檢測血清PCT水平確診為LONS。

2.2 數(shù)據(jù)處理

2.2.1 異質(zhì)性檢驗 對出生時檢測臍血PCT水平臨床診斷EONS的文獻進行異質(zhì)性分析，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.58，P>0.05)，表明文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，選擇固定效應模型進行Meta分析；對出生后至12 h、12～24 h、24～48 h、≥72 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS、LONS、確診LONS的文獻分別進行異質(zhì)性分析，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明文獻間均存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，均選擇隨機效應模型進行Meta分析(表3)。

2.2.2 Meta分析 Meta分析結(jié)果顯示，出生時檢測臍血PCT水平臨床診斷EONS的匯總敏感度和特異度分別為 77.7%(95%CI：67.9%～85.6%)和82.8%(95%CI：79.5%～85.8%)(圖1)；出生后至12 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS的匯總敏感度和特異度分別為 76.7%(95%CI：72.0%～81.0%)和87.1%(95%CI：84.2%～89.6%)(圖2)；出生后12～24 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS的匯總敏感度和特異度分別為 76.6%(95%CI：68.3%～83.6%)和88.5%(95%CI：85.3%～91.2%)(圖3)；出生后24～48 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS的匯總敏感度和特異度分別為 69.8%(95%CI：64.2%～74.9%)和88.2%(95%CI：85.1%～90.9%)(圖4)；出生后≥72 h檢測血清PCT水平臨床診斷LONS的匯總敏感度和特異度分別為 79.0%(95%CI：75.9%～81.8%)和92.3%(95%CI：90.0%～94.2%)(圖5)；出生后≥72 h檢測血清PCT水平確診LONS的匯總敏感度和特異度分別為 84.5%(95%CI：80.8%～87.7%)和80.9%(95%CI：78.0%～83.5%)(圖6)。

表1 納入文獻的研究背景和設(shè)計信息

Notes 1)Time of PCT measurement.sqICA: semi-quantitative immunochromatographic assay (PCT-Q, Brahms, Hennigsdorf, Germany); ICA:immunochromatographic assay(PCT,Brahms,Hennigsdorf,German);qCLM: quantitative chemi-luminescence method (Diasorin, Germany); DAS-CLIA: double antibody sandwich chemi-luminescence immunoassay

表2 PCT診斷新生兒膿毒癥文獻的診斷試驗參數(shù)信息

Notes TP:true positive;FN:false negative;FP: false positive;TN:true negative;Sen:sensitivity;Spe:specificity;PLR:positive likelihood ratio;NLR:negative likelihood ratio;DOR:diagnostic odds ratio;EONS:early onset neonatal sepsis;LONS:late onset neonatal sepsis

表3 納入文獻的χ2值、P值及異質(zhì)性分析、匯總敏感度和特異度

Notes 1)heterogeneity analysis for sensitivity.Sen:sensitivity;Spe:specificity;EONS:early onset neonatal sepsis;LONS:late onset neonatal sepsis

圖1 出生時檢測臍血PCT水平臨床診斷EONS的敏感度和特異度

Fig 1 The pooled sensitivity and specificity of the PCT test for diagnosing clinical EONS in umbilical cord blood at birth

圖2 出生后至12 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS的敏感度和特異度

圖3 出生后12～24 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS的敏感度和特異度

圖4 出生后24～48 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS的敏感度和特異度

圖5 出生后≥72 h檢測血清PCT水平臨床診斷LONS的敏感度和特異度

圖6 出生后≥72 h檢測血清PCT水平確診LONS的敏感度和特異度

Fig 6 The pooled sensitivity and specificity of serum PCT levels for diagnosing proven LONS

2.2.3 建立SROC曲線 出生時檢測臍血PCT水平臨床診斷EONS的SROC AUC為0.833 7, Q*指數(shù)為0.766 0(圖7A)；出生后至12 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS的SROC AUC為0.896 5, Q*指數(shù)為0.827 5(圖7B)；出生后12～24 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS的SROC AUC為0.884 4, Q*指數(shù)為0.814 9(圖7C)；出生后24～48 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS的SROC AUC為0.894 7, Q*指數(shù)為0.825 6(圖7D)；出生后≥72 h檢測血清PCT水平臨床診斷LONS的SROC AUC為0.963 2, Q*指數(shù)為0.909 2(圖7E)；出生后≥72 h檢測血清PCT水平確診為LONS的SROC AUC為0.934 5, Q*指數(shù)為0.870 6(圖7F)。

2.2.4 PCT對新生兒膿毒癥診斷價值的敏感度分析(表3) 對出生后至12 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS進行敏感度分析，分別將新生兒按照無危險因素[13，31，34]和低危危險因素[35，43]進行分層分析，文獻具有同質(zhì)性。

對出生后12～24 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS進行敏感度分析， 剔除文獻[38](采用不同的PCT檢查方法)，文獻具有同質(zhì)性。

圖7 檢測血清PCT水平診斷膿毒癥的SROC曲線

Fig 7 The SROC curves of serum PCT levels for diagnosing spesis

Notes A:at birth for diagnosing clinical EONS ;B:within 12 h after birth for diagnosing clinical EONS; C:within 24 h after birth for diagnosing clinical EONS; D:within 48 h after birth for diagnosing clinical EONS; E:≥72 h after birth for diagnosing clinical LONS; F:≥72 h after birth for diagnosing proven LONS

對出生后24～48 h檢測血清PCT水平臨床診斷EONS進行敏感度分析，剔除文獻[43](研究對象為早產(chǎn)兒)，文獻具有同質(zhì)性。

對出生后≥72 h檢測血清PCT水平臨床診斷LONS按照研究國家的不同進行分層分析。對中文文獻進行分析，匯總敏感度和特異度分別為91.9%(95%CI：89.1%～94.2%)和92.6%(95%CI：89.3%～95.2%)，文獻存在異質(zhì)性，對其進行敏感度分析，具有相同PCT閾值(2 ng·mL-1)的文獻[14，19，29，30]具有同質(zhì)性；對非中文文獻進行分析，匯總敏感度和特異度分別為58.5%(95%CI：52.3%～63.9%)和91.9%(95%CI：88.3%～94.7%)，文獻存在異質(zhì)性，剔除文獻[25，43](具有不同的PCT閾值)，文獻具有同質(zhì)性。

對出生后≥72 h檢測血清PCT水平確診LONS按照研究國家的不同進行分層分析。對中文文獻進行分析，匯總敏感度和特異度分別為88.8%(95%CI：83.1%～93.1%)和94.8%(95%CI：90.6%～97.5%)，文獻具有同質(zhì)性(χ2=7.44，P>0.05)；對非中文文獻進行分析，匯總敏感度和特異度分別為81.8%(95%CI：76.7%～86.2%)和76.7%(95%CI：73.1%～79.9%)，文獻存在異質(zhì)性，剔除文獻[11，22，36，39，41](具有不同的胎齡、疾病的嚴重程度和PCT檢測試劑)，文獻具有同質(zhì)性(χ2=0.65，P>0.05)(表3)。

3 討論

血培養(yǎng)檢查常作為診斷新生兒膿毒癥的金標準，新生兒血培養(yǎng)檢查普遍的問題是血樣本量小。Fischer等[44]研究發(fā)現(xiàn)1 mL樣本量敏感度為30%～40%時，對應的3 mL樣本量敏感度可增至70%～80%，而多次小樣本量采血進行血培養(yǎng)檢查并不能增加血培養(yǎng)的敏感度。另外血培養(yǎng)耗時較長，可能延誤最佳治療時間。因此研究如何通過某些炎癥標記物的檢查，早期快速診斷新生兒膿毒癥已引起廣泛關(guān)注。

檢測新生兒膿毒癥的標志物很多，研究主要集中在細胞因子(如IL-6和TNF等)和CRP 等。CRP常在感染后12～24 h升高，2～3 d達峰值，8%正常新生兒出生后可有暫時性CRP升高[45]。近年來發(fā)現(xiàn)PCT與新生兒膿毒癥關(guān)系密切，PCT在感染后2～3 h 即可升高，6～12 h明顯超過正常，24 h達高峰，對感染的反應較CRP靈敏。Hatherill等[46]比較了PCT和CRP對感染性疾病的診斷價值，分別計算PCT、CRP診斷的敏感度和特異度，在此基礎(chǔ)上繪制SROC曲線，計算AUC分別為0.96和0.83，可見PCT 的診斷價值比CRP高。

PCT是一種非類固醇類抗炎物質(zhì)，并在調(diào)控細胞因子網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著重要作用。健康人血漿中PCT的含量極少(<0.1μg·L-1) ，因而當血清PCT ≥0.5 μg·L-1時可視為異常。在病理狀態(tài)下，PCT 主要是在細菌毒素和炎性細胞因子的刺激下產(chǎn)生，而在非感染性炎癥狀態(tài)下血清PCT 一般不升高，其對全身性細菌、寄生蟲及真菌感染有特異性反應，對局部感染或病毒感染反應不明顯，不易受腫瘤、慢性炎癥或自身免疫性疾病的影響[5]。所以國外許多學者將血清PCT 作為膿毒癥的標志物。

SROC AUC是衡量某一診斷方法準確性的指標，AUC越接近1，說明診斷效果越好。AUC在0.5～0.7時有較低的準確性，在0.7～0.9時有一定的準確性，>0.9時有較高的準確性。本研究分別對檢測新生兒出生時臍血和出生后至12 h、至24 h和至48 h血清PCT水平的文獻進行分析，臨床診斷EONS的SROC AUC分別為0.833 7和0.896 5、0.884 4和0.894 7，具有一定的準確性。出生后≥72 h檢測血清PCT水平確診LONS的SROC AUC為0.934 5，出生后≥72 h檢測血清PCT水平臨床診斷LONS的SROC AUC為0.963 2，顯示了較高的準確性，本研究提示，PCT作為早期快速診斷新生兒膿毒癥的一項指標，具有較高的準確性。

血培養(yǎng)檢查作為診斷膿毒癥的金標準，有一定的假陰性(抗生素和儀器等原因可影響結(jié)果)。膿毒癥可分為確診膿毒癥和臨床診斷膿毒癥，即血培養(yǎng)陰性不能完全排除膿毒癥者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)進行診斷。本研究分別對PCT確診膿毒癥和臨床診斷膿毒癥進行分析，結(jié)果表明對于確診LONS的敏感度和特異度分別為 84.5%和80.9%，AUC為0.934 5，對于臨床診斷LONS的敏感度和特異度分別為 79.0%和92.3%，AUC為0.963 2。提示，PCT對臨床診斷LONS的特異度和準確性高于確診LONS，但無論哪種診斷標準，PCT 都具有較高的診斷價值，AUC均>0.9。

本研究納入文獻90%采用德國BRAHMS PCT-Q檢測試劑盒行PCT水平檢測，檢測敏感度達0.08 μg·L-1，如果采用血清或血漿PCT膠體金免疫色譜半定量檢測，可在30 min內(nèi)獲得結(jié)果，很適合床旁操作，時間上明顯優(yōu)于血培養(yǎng)檢查，對新生兒膿毒癥的早期診斷和判斷療效有一定價值[6]。

本研究對PCT的敏感度分析表明，國家、研究人群、疾病嚴重程度和PCT檢測閾值的不同均是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，本研究從這些方面進行分層研究，減少這些因素對結(jié)果的影響，結(jié)果表明PCT作為早期快速診斷新生兒膿毒癥的一項指標，仍具有較高的準確性。

本研究的局限性：① 本Meta分析納入的文獻均通過電子檢索，應該擴大檢索范圍，特別是應當手工檢索灰色文獻，也許尚未發(fā)表的灰色文獻對本研究PCT診斷價值的結(jié)果有所影響；② 納入文獻的人群基線不盡統(tǒng)一，可能會對結(jié)果造成一定的影響；③聯(lián)合多項診斷指標診斷新生兒膿毒癥可以增加診斷的敏感度和特異度，需要進一步的前瞻性研究進行探討。

總之，PCT 對新生兒膿毒癥診斷效能較高，提示今后臨床可多應用該診斷指標，有助于新生兒膿毒癥的早期診斷，同時臨床上需要注意聯(lián)合PCT和其他診斷指標，進一步提高對新生兒膿毒癥診斷的敏感度和特異度。

本研究得到《中國循證兒科雜志》編輯部上海強生制藥兒科系統(tǒng)評價項目資助。

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