PeterVanAsperen 教授江載芳 教授申昆玲 教授許志飛 副主任醫(yī)師

申昆玲教授 很高興接受《中國循證兒科雜志》編輯部的邀請，主持本次“兒童慢性咳嗽的相關(guān)問題”專家對談?？人栽趦和泻艹Ｒ?，在成人科，對咳嗽的相關(guān)問題已經(jīng)有了很多研究。以此為基礎(chǔ)，國內(nèi)外都依據(jù)循證醫(yī)學(xué)方法制定了兒童慢性咳嗽診斷治療指南。與成人不同的是，兒童慢性咳嗽與上氣道疾病、哮喘及胃食管反流(GER)的關(guān)系仍不明確，這些疾病在兒童中的發(fā)生率也不確定，相關(guān)的研究較少。今天，有幸邀請到澳大利亞悉尼大學(xué)WESTMEAD兒童醫(yī)院呼吸科主任Peter Van Asperen教授與大家共同探討兒童慢性咳嗽的流行病學(xué)、診斷和治療方面的問題。

江載芳教授 關(guān)于咳嗽的病因?qū)W研究，很遺憾中國兒科學(xué)界目前還沒有多中心、大樣本和高質(zhì)量的研究見諸于報道。北京兒童醫(yī)院在2005年對50例慢性咳嗽患兒進行了病因?qū)W的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上氣道咳嗽綜合征(UACS，以往稱鼻后滴流綜合征)20例(慢性副鼻竇炎8例、慢性過敏性鼻炎和感染后鼻炎各6例) ，咳嗽變異型哮喘(CVA)17例，感染后咳嗽5例，心理性咳嗽4例，原發(fā)性GER 1例，嗜酸粒細胞性支氣管炎2例和不明原因1例。該研究雖然樣本量不大，但從一定程度上反映了中國兒童慢性咳嗽的常見病因。從這個結(jié)果看，UACS、CVA及感染后咳嗽是中國兒童慢性咳嗽的常見病因。Asperen教授，兒童慢性咳嗽的流行病學(xué)在歐美以及澳大利亞的研究情況如何？

Asperen教授 美國、歐洲和澳大利亞對兒童慢性咳嗽的病因?qū)W進行過一些研究。Marchant和他的同事們在2002至2004年對108例慢性咳嗽患兒(咳嗽持續(xù)時間>3周)進行了病因?qū)W研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，96/108例慢性咳嗽患兒為濕性咳嗽。43/108例為持續(xù)性細菌性支氣管炎，24/108例為非特異性咳嗽,上述兩者是最常見的兒童慢性咳嗽的病因。而哮喘、GER以及UACS不是兒童慢性咳嗽的常見病因。

江載芳教授 在您的門診，慢性咳嗽的常見病因是什么？有什么臨床特征？

Asperen教授 在我的兒科呼吸門診，慢性咳嗽的常見病因是感染后咳嗽和非特異性咳嗽，而哮喘和GER不常見。感染后咳嗽和非特異性咳嗽在學(xué)齡前兒童常見，呈陣發(fā)性，發(fā)作間期沒有癥狀，夜間比白天明顯，運動后可加重，可因上呼吸道感染而誘發(fā)，持續(xù)2～4周，不伴有喘息和其他特應(yīng)性體質(zhì)的表現(xiàn)。

申昆玲教授 誠然，感染后咳嗽在中國慢性咳嗽患兒中也很常見，嬰幼兒以呼吸道合胞病毒(RSV)感染后常見，年長兒則以支原體感染后居多。在北京兒童醫(yī)院的門診，支原體感染后遷延性咳嗽很多見。

中國有學(xué)者對189例年齡8個月至14歲的慢性咳嗽患兒進行支原體和衣原體感染的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分別有86/189例和30/189例存在血清支原體和衣原體IgM陽性，而在3～6歲年齡組，支原體感染的發(fā)生率最高。

Asperen教授 是的，這是兒童和成人在慢性咳嗽病因?qū)W上的差別之一。

江載芳教授 很多臨床醫(yī)生面臨這樣一個困惑，支原體、衣原體感染后咳嗽遷延不愈的患兒使用抗生素的療程問題。有些醫(yī)生會使用3～4周的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療咳嗽，對于感染后咳嗽的抗生素使用療程，西方兒科學(xué)界有沒有共識？

Asperen教授 肺炎支原體和百日咳桿菌是感染后咳嗽的常見病原。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是針對上述感染的首選藥物。但抗生素并不能緩解咳嗽癥狀。如果沒有發(fā)熱或者其他感染的征象，抗生素對咳嗽的治療恐怕沒有幫助。但需要注意的是，支原體、百日咳桿菌感染后可能繼發(fā)細菌感染，因此，如果咳嗽遷延不愈，建議進行痰液等標(biāo)本的病原學(xué)檢查。如果有繼發(fā)細菌感染的證據(jù)，則需要應(yīng)用抗生素。

申昆玲教授 有學(xué)者對CVA這個概念提出質(zhì)疑，Asperen教授的意見如何？

Asperen教授 CVA是否屬于哮喘一直有爭議。很多反復(fù)咳嗽不伴喘息的患兒，過去被診斷為CVA，實際上可能只是非特異性咳嗽，而非哮喘。

對支氣管擴張劑有反應(yīng)并不意味著該患兒就患有哮喘。研究表明，哮喘患兒咳嗽的嚴(yán)重程度和哮喘的嚴(yán)重程度并不相關(guān)，也沒有證據(jù)表明對這種非特異性咳嗽使用治療哮喘的藥物能有效緩解咳嗽。因此，已有越來越多的證據(jù)表明，CVA這個名稱不應(yīng)被使用。也許有些患兒初始表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽，之后出現(xiàn)哮喘，但絕大多數(shù)反復(fù)咳嗽的患兒只是非特異性咳嗽，是咳嗽感受器敏感性增高所致，而不是哮喘。

Chang和她的同事們曾經(jīng)進行過一項雙盲和安慰劑對照的RCT研究，旨在探討吸入沙丁胺醇和丙酸倍氯米松治療反復(fù)咳嗽患兒的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)反復(fù)咳嗽的患兒如果沒有小氣道阻塞，是不發(fā)生哮喘的，且吸入支氣管擴張劑或者糖皮質(zhì)激素對緩解咳嗽也無效。之后，又有學(xué)者在2006年對既往研究進行Meta分析，目的是探討2歲以上非特異性咳嗽患兒吸入β2受體激動劑的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在慢性咳嗽患兒中，吸入β2受體激動劑與安慰劑比較，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。作者最終得出結(jié)論認為，吸入沙丁胺醇與安慰劑比較，并不能減少咳嗽的頻度。因此，對于反復(fù)咳嗽的患兒，如果抗哮喘治療效果不好就應(yīng)該停止使用，而不是加強抗哮喘藥物的使用。

許志飛副主任醫(yī)師 在澳大利亞慢性咳嗽的患兒中，會經(jīng)常遇到以UACS為主要病因的患兒嗎？

Asperen教授 UACS是成年人慢性咳嗽的常見病因。但在兒童，雖然流涕和咳嗽是慢性鼻竇炎最主要的兩個癥狀，但兩者的因果關(guān)系并不確定。流涕和咳嗽之所以有關(guān)，可能是兩者存在共同的原因——感染或者炎癥？而流涕并非咳嗽的原因。換言之，UACS并不直接引起咳嗽，上氣道疾病引起上氣道梗阻時，必然會張口呼吸，張口呼吸即可能引起咳嗽。如果患兒同時有過敏性鼻炎和咳嗽，通過治療過敏性鼻炎緩解鼻塞癥狀，咳嗽也可能因此而緩解，但并不是說上氣道疾病就是導(dǎo)致咳嗽的病因。

許志飛副主任醫(yī)師 有學(xué)者提出了變應(yīng)性咳嗽的概念，您認為變應(yīng)性咳嗽是否存在？

Asperen教授 不同學(xué)者意見可能不一致。特應(yīng)性體質(zhì)很常見，但并不意味著有特應(yīng)性體質(zhì)就一定會發(fā)生哮喘，咳嗽也是一樣。有特應(yīng)性體質(zhì)，并不意味著咳嗽就是由變應(yīng)原引起的。所以說變應(yīng)性咳嗽這個概念是否存在，答案是否定的。

許志飛副主任醫(yī)師 GER是成人慢性咳嗽的第3位常見病因。中國有學(xué)者對慢性咳嗽和GER的關(guān)系進行了研究，對170 例慢性咳嗽患兒進行24 h 食管pH值監(jiān)測,以32 例無癥狀兒童作為對照。根據(jù)GER 診斷標(biāo)準(zhǔn),病例組GER檢出率為37.1%(63/170例), 高于對照組的3.1%(10/32例),差異有統(tǒng)計學(xué)意義。該研究認為，GER與患兒慢性咳嗽關(guān)系密切,尤其是3 歲以下的嬰幼兒。但在門診遇到以GER為病因的慢性咳嗽非常少，不知您在這方面的經(jīng)驗如何？

Asperen教授 的確，在成人的慢性咳嗽診斷治療指南中，GER是慢性咳嗽的常見病因，但兒科的研究結(jié)果與成人不盡相同。Chang 等對慢性咳嗽患兒進行24 h 食管pH值監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)GER并非兒童慢性咳嗽的常見原因。關(guān)鍵問題是，咳嗽和GER究竟誰因誰果？很難說清。

江載芳教授 是否可以這樣認為，GER可以引起咳嗽，而呼吸道癥狀也可以加重GER。在成人，GER是慢性咳嗽的常見病因，但兒童方面仍然缺乏足夠的證據(jù)證明GER是孤立的慢性咳嗽的常見病因。

Asperen教授 的確如此。GER是兒童慢性咳嗽的一個病因，但不常見。

申昆玲教授 對于兒童慢性咳嗽的實驗室檢查，不知澳大利亞的兒科醫(yī)生是否經(jīng)常做咳嗽感受器敏感性和誘導(dǎo)痰細胞學(xué)分析的檢查？

Asperen教授 雖然一些研究報道了某些慢性咳嗽的患兒存在咳嗽敏感性的異常(主要是對辣椒素和枸櫞酸的敏感性增高)，而且有研究發(fā)現(xiàn)反復(fù)咳嗽、以咳嗽為主要表現(xiàn)的哮喘以及急性或病毒引起的呼吸道感染后的患兒存在咳嗽敏感性增高，但由于咳嗽敏感性試驗對診斷的臨床意義并不十分清楚，試驗的敏感度和特異度不確定，目前仍然局限于科研。

澳大利亞悉尼大學(xué)WESTMEAD兒童醫(yī)院沒有開展咳嗽感受器敏感性的檢查。實際上，臨床病史對于診斷非常重要?？人悦舾行栽龈叩幕純和ǔ１憩F(xiàn)為干咳，呈陣發(fā)性，咳嗽間期沒有癥狀，不伴喘息或氣短。根據(jù)病史可以排除一些疾病，而實驗室檢查(如百日咳抗原檢測等)有助于進一步除外其他疾病。

申昆玲教授 非常同意您的觀點。對慢性咳嗽的患兒，臨床病史和咳嗽的性質(zhì)對于特異性咳嗽的病因往往有提示作用。例如，金屬樣咳嗽提示患兒可能存在氣管軟化，而犬吠樣咳嗽則提示患兒可能存在喉炎。臨床病史有助于診斷和鑒別診斷某些慢性咳嗽的病因，這一點和成人有明顯不同，在成人，咳嗽性質(zhì)的描述對診斷常常沒有太大的幫助。

Asperen教授 的確是這樣。關(guān)于誘導(dǎo)痰細胞學(xué)分析，在兒童這項檢查仍局限于科研和用于協(xié)助診斷，而不能依靠其作為確診的依據(jù)。這一點也和成人不同，在慢性咳嗽的成人患者，如果氣道原發(fā)嗜酸細胞計數(shù)水平增高，則可以確診并予以治療。我們醫(yī)院不做誘導(dǎo)痰細胞學(xué)分析。另外，在8歲以下的兒童進行這項檢查也非常困難。

許志飛副主任醫(yī)師 咳嗽是兒科門診最常見的主訴之一，治療咳嗽的藥物往往又不能很快起效，有些患兒的咳嗽遷延很久也不能完全緩解。對于咳嗽應(yīng)該如何治療？

Asperen教授 咳嗽的一般治療包括：對家長的宣教，應(yīng)向家長解釋咳嗽反射的相關(guān)知識，叮囑家長和患兒停止吸煙；室內(nèi)應(yīng)保持溫暖和濕潤；有遷延性支氣管炎或肺部感染性疾病的患兒，應(yīng)該給予肺部物理治療。有研究表明，止咳藥、抗組胺藥和化痰藥等對非特異性咳嗽無效。

特異性咳嗽應(yīng)該根據(jù)病因進行治療。懷疑有哮喘的患兒，應(yīng)給予抗哮喘治療，如果治療無效，應(yīng)及時停藥。遷延性支氣管炎或感染性肺炎患兒，應(yīng)予抗生素治療。上氣道梗阻性疾病患兒，應(yīng)解除上氣道梗阻。目前還沒有證據(jù)表明，在兒童使用抗GER的藥物對治療咳嗽有益處。

許志飛副主任醫(yī)師 這樣說來，大多數(shù)治療咳嗽的藥物對于非特異性咳嗽都是沒有什么效果的？

Asperen教授 2006年，刊登在《兒童健康循證醫(yī)學(xué)雜志》上有一篇綜述的結(jié)論認為，對于慢性咳嗽的治療，兒科學(xué)界缺乏足夠的安慰劑對照的RCT研究。有中等證據(jù)表明使用抗生素治療兒童濕性咳嗽有效；沒有證據(jù)表明β2受體激動劑、抗膽堿能藥物、抗組胺藥、色苷酸鈉、白三烯受體拮抗劑、甲基黃嘌呤、抗GER藥物和室內(nèi)的溫濕化對特異性咳嗽有益處。而已有明確的證據(jù)表明，咳嗽患者對安慰劑有反應(yīng)。

江載芳教授 既然對于咳嗽感受器敏感性增高所引起的非特異性咳嗽，醫(yī)學(xué)界沒有太多的藥物能夠治療，近來有沒有發(fā)現(xiàn)能夠降低咳嗽敏感性的新藥？

Asperen教授 Paul 等在2007年發(fā)表了1項RCT研究，評價了蜂蜜對咳嗽的治療效果。105例2～18歲的咳嗽患兒中分別采用蜂蜜、安慰劑和無任何治療的方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蜂蜜在治療咳嗽頻度和綜合評分等方面效果最好。另外有學(xué)者也證實了類似的結(jié)果，并認為蜂蜜能夠降低咳嗽感受器的敏感性。當(dāng)然，還需要更大樣本和多中心的RCT研究才能確定。

江載芳教授 這實在是一個非常有趣的發(fā)現(xiàn)。在臨床工作中有時會遇到診斷了CVA，哮喘治療效果不好的患兒可能只是咳嗽敏感性增高，迫切希望有更多的研究以尋求能夠降低咳嗽感受器敏感性的藥物。

申昆玲教授 兒童慢性咳嗽的病因?qū)W，在診斷時可能會有一些重疊。實際上，大多數(shù)反復(fù)咳嗽而無喘息的患兒是由于咳嗽感受器敏感性增高所致，屬于非特異性咳嗽，而非哮喘。目前沒有針對咳嗽敏感性增高的藥物，如何治療非特異性咳嗽仍然是個問題?？瓜委熡糜诜磸?fù)咳嗽的患兒時，如果對治療無效，應(yīng)停止治療。兒童慢性咳嗽的另一個常見病因是感染后咳嗽，如果沒有繼發(fā)感染的證據(jù)，抗生素是不能緩解咳嗽癥狀的。和成人不同的是，GER并不是兒童慢性咳嗽的常見病因，而上氣道疾病和咳嗽的因果關(guān)系在兒童也不十分明確。

Asperen教授 對于咳嗽，兒科醫(yī)生應(yīng)該了解的是，多數(shù)急性咳嗽與上呼吸道感染相關(guān)，能自限而且對止咳藥物反應(yīng)不好。而在反復(fù)慢性咳嗽的患兒，如果沒有喘息，大多不是哮喘，而是非特異性咳嗽。如果是慢性反復(fù)的濕性咳嗽，則應(yīng)注意遷延性的支氣管炎或感染性肺部疾病的可能。對于非特異性咳嗽的治療目前仍然是個難題。當(dāng)然，不同國家和地區(qū)的人群在流行病學(xué)方面也可能存在一定差異，診斷和治療一定要個體化。

對于兒童慢性咳嗽，還有很多需要解決的問題，例如，如何在反復(fù)、持續(xù)咳嗽的患兒中，區(qū)分哮喘和非特異性咳嗽；在哮喘患兒中，如何對咳嗽進行評估以指導(dǎo)哮喘的治療。如何通過安慰劑對照的RCT研究尋求非特異性咳嗽的藥物治療等，都希望有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)兒童慢性咳嗽的診治工作。

申昆玲教授 非常高興能和Asperen教授共同討論兒童慢性咳嗽診斷與治療的相關(guān)問題，受益匪淺。