付 盼 何磊燕 王愛(ài)敏 薛建昌 宋建明 王傳清

化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌是兒童呼吸道感染常見(jiàn)的細(xì)菌。目前細(xì)菌抗生素耐藥情況日益嚴(yán)重，耐藥菌的出現(xiàn)給臨床治療帶來(lái)嚴(yán)重挑戰(zhàn)。上述5種常見(jiàn)細(xì)菌的耐藥率呈現(xiàn)地域和人群差異，不同國(guó)家或地區(qū)的耐藥率也有較大差別；不同年代耐藥率亦有所不同。本研究收集4年呼吸道標(biāo)本上述5種細(xì)菌連續(xù)不間斷的藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果，分析耐藥率的變化趨勢(shì)，為臨床合理選擇抗生素提供依據(jù)。

1 方法

1.1 研究對(duì)象 2006年1月至2009年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院診斷為呼吸道感染的門(mén)診及住院患兒為研究對(duì)象,其中上呼吸道取咽部分泌物、下呼吸道取痰標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)參考文獻(xiàn)[1]：咽炎診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，如咽痛、咽癢,體檢可見(jiàn)咽部充血或白色分泌物,嚴(yán)重可伴發(fā)熱,可單獨(dú)起病,也可繼發(fā)于上呼吸道病毒感染。急性支氣管炎可先表現(xiàn)為上呼吸道感染癥狀,3～4 d后出現(xiàn)咳嗽, X線胸片顯示肺部正常。支氣管肺炎一般有發(fā)熱、咳嗽、氣促或呼吸困難,肺部可聞及較固定細(xì)濕啰音,X線胸片可見(jiàn)片狀陰影。需要說(shuō)明的是，2006年上述5種常見(jiàn)細(xì)菌中除金黃色葡萄球菌外的4種細(xì)菌分離率和耐藥率已經(jīng)發(fā)表[2]，本研究再次收錄2006年的數(shù)據(jù)時(shí)，對(duì)細(xì)菌耐藥的判別部分有別于文獻(xiàn)[2]的標(biāo)準(zhǔn)，即更新了耐藥判別標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 呼吸道標(biāo)本采集方法 采用氣管插管結(jié)合負(fù)壓吸引方法采集痰液標(biāo)本,即將無(wú)菌吸痰管從鼻腔進(jìn)入下呼吸道,打開(kāi)負(fù)壓吸引器開(kāi)關(guān)收集支氣管分泌物。合格痰液標(biāo)本低倍鏡下上皮細(xì)胞應(yīng)≤25個(gè)。咽部感染患兒用咽拭子采集咽部充血部位或化膿灶。所有痰液及咽拭子標(biāo)本接種于哥倫比亞血平板及巧克力平板(上海祥和科學(xué)技術(shù)有限公司),35℃、5%CO2孵箱培養(yǎng)24～48 h。

1.3 細(xì)菌鑒定方法 采用API 鑒定系統(tǒng)及VIETEK60自動(dòng)分析儀(microsan) 鑒定細(xì)菌種類。細(xì)菌鑒定參照微生物學(xué)檢驗(yàn)診斷常規(guī)進(jìn)行。結(jié)果判斷依據(jù)NCCLS/CLSI 2006至2009年版標(biāo)準(zhǔn),卡他莫拉菌結(jié)果判斷參照英國(guó)BSAC標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果分析采用WHONET 5分析系統(tǒng)。

1.4 藥物敏感實(shí)驗(yàn) 抗菌藥物敏感實(shí)驗(yàn)采用瓊脂擴(kuò)散法,肺炎鏈球菌青霉素藥物敏感實(shí)驗(yàn)采用E-test法?？ㄋ徒瘘S色葡萄球菌的藥物敏感實(shí)驗(yàn)采用MH培養(yǎng)基，肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌采用MH培養(yǎng)基添加5%脫纖維羊血，流感嗜血桿菌采用HTM培養(yǎng)基。上述培養(yǎng)基均由OXOID公司提供。培養(yǎng)環(huán)境均為35℃培養(yǎng)24 h。所有藥敏紙片及E-test試劑均為OXOID公司產(chǎn)品。結(jié)果判斷按NCCLS/CLSI 2006至2009年版標(biāo)準(zhǔn)；卡他莫拉菌結(jié)果判斷參照英國(guó)BSAC標(biāo)準(zhǔn)，氨芐西林:抑菌圈≥33 mm為敏感，<33 mm為耐藥；氨芐西林/舒巴坦：抑菌圈≥24 mm為敏感，<24 mm為耐藥；環(huán)丙沙星：抑菌圈≥21 mm為敏感；紅霉素，抑菌圈≥21 mm為敏感。肺炎鏈球菌青霉素敏感實(shí)驗(yàn)判定結(jié)果以最小抑菌濃度(MICs)為參考，統(tǒng)一采用2008年 CLIS標(biāo)準(zhǔn)：MICs≤2 mg·L-1為敏感，2～4 mg·L-1為中介，≥8 mg·L-1為耐藥。

1.5 藥物敏感實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制 質(zhì)量控制菌株采用金黃色葡萄球菌ATCC25923、流感嗜血桿菌ATCC49766和肺炎鏈球菌ATCC49619，均由上海市CDC提供。判斷標(biāo)準(zhǔn)參考NCCLS/CLSI 2006至2009年版質(zhì)量控制的部分判斷標(biāo)準(zhǔn)。藥物敏感實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制每周進(jìn)行1次。

1.6 β-內(nèi)酰胺酶(OXD)檢測(cè) OXD溶液40 μL與被測(cè)菌混勻,室溫下變成紅色為陽(yáng)性,不變色(黃色)為陰性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料以百分比表示，率的顯著性采用χ2檢驗(yàn)，采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2006至2009年共分離到細(xì)菌3 169株，其中化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌分別為1 225株(38.7%)、341株(10.8%)、297株(9.4%)、248株(7.8%)和224株(7.1%)。上呼吸道細(xì)菌中，流感嗜血桿菌(χ2=9.06，P=0.029)和卡他莫拉菌(χ2=8.24，P=0.041)構(gòu)成比有小幅度上升趨勢(shì)(表1)。下呼吸道細(xì)菌中，肺炎鏈球菌(χ2=39.07，P<0.001)、流感嗜血桿菌(χ2=16.80，P=0.001)和卡他莫拉菌(χ2=37.99，P<0.001)構(gòu)成比有明顯上升趨勢(shì)(表2)。其他細(xì)菌在上下呼吸道細(xì)菌中構(gòu)成比變化不顯著(均P>0.05)(表1、2)。

表1 2006至2009年上呼吸道5種細(xì)菌構(gòu)成比[n(%)]

Tab 1 Proportion of 5 pathogens isolated from the upper respiratory tract from 2006 to 2009[n(%)]

YearSpySpnSauHinBca2006(n=298)222(74.5)2(0.7)23(7.7)8(2.7)5(1.7)2007(n=548)432(78.8)2(0.4)51(9.3)8(1.5)3(0.5)2008(n=476)358(75.2)5(1.1)39(8.2)22(4.6)12(2.5)2009(n=239)184(77.0)3(1.3)18(7.5)8(3.3)5(2.1)Total(n=1561)1196(76.6)12(0.8)131(8.4)46(2.9)25(1.6)χ23.202.431.079.068.24P0.3610.4880.7850.0290.041

Notes Spy:S.pyogenens; Spn:S.pneumoniae; Sau:S.aureus; Hin:H.influenzae; Bca:M.catarrhalis

表2 2006至2009年下呼吸道5種細(xì)菌構(gòu)成比[n(%)]

Tab 2 Proportion of 5 pathogens isolated from the lower respiratory tract from 2006 to 2009[n(%)]

YearSpySpnSauHinBca2006(n=375)3(0.8)71(18.9)39(10.4)39(10.4)32(8.5)2007(n=400)3(0.8)43(10.8)37(9.3)40(10.0)24(6.0)2008(n=179)10(5.6)43(24.0)26(14.5)21(11.7)30(16.8)2009(n=654)13(2.0)172(26.3)64(9.8)102(15.6)113(17.3)Total(n=1608)29(1.8)329(20.5)166(10.3)202(12.6)199(12.4)χ24.0439.074.1416.8037.99P0.2570.0000.2460.0010.000

Notes Spy:S.pyogenens; Spn:S.pneumoniae; Sau:S.aureus; Hin:H.influenzae; Bca:M.catarrhalis

2.2 化膿性鏈球菌耐藥率的變化 2006至2009年化膿性鏈球菌對(duì)克林霉素耐藥率分別為85.8%(193/225株)、75.4%(328/435株)、71.5%(263/368株)和68.5%(135/197株)，4年間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.838，P<0.000 1) .對(duì)紅霉素耐藥率分別為88.4%(199/225株)、94.7%(412/435株)、89.7%(330/368株)和86.8%(171/197株)，4年間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.761，P=0.003)。對(duì)左氧氟沙星耐藥率分別為0.4%(1/225株)、0.2%(1/435株)、0、1.0%(2/197株)，4年間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.297，P=0.231)。未發(fā)現(xiàn)青霉素、頭孢克洛和萬(wàn)古霉素耐藥菌株(圖1)。

圖1 2006至2009年化膿性鏈球菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果

Fig 1 The drug resistant rates ofS.pyogenensisolates to antimicrobial agents from 2006 to 2009

2.3 肺炎鏈球菌耐藥率的變化 2006至2009年肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素耐藥率分別為94.5%(69/73株)、91.1%(41/45株)、97.9%(47/48株)和93.7%(164/175株)，4年間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.064，P=0.593)。對(duì)克林霉素的耐藥率依次為94.5%(69/73株)、95.6%(43/45株)、97.9%(47/48株)和94.3%(165/175株)，4年間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.115，P=0.821)。按2008年以后CLSI標(biāo)準(zhǔn)， 青霉素不敏感肺炎鏈球菌(PNSP)所占比例分別為1.4%(1/73株)、8.9%(4/45株)、20.8%(10/48株)和12.0%(21/175株)，4年間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.412，P=0.007)，其中耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)在2008和2009年出現(xiàn)，其比例分別為8.3%(4/48株)和4.6%(8/175株)。2006至2009年青霉素MIC50及MIC90分別為0.5和2 μg·mL-1，1和2 μg·mL-1，1和4 μg·mL-1，1和3 μg·mL-1。肺炎鏈球菌對(duì)萬(wàn)古霉素100%敏感。對(duì)左氧氟沙星少量耐藥，耐藥率分別為0、2.2%(1/45株)、0和0.6%(1/178株)，4年間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.779，P=0.373)(圖2)。

2.4 金黃色葡萄球菌耐藥率的變化 2006至2009年金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥率分別為98.4%(61/62株)、93.2%(82/88株)、93.8%(61/65株)和91.5%(75/82株),4年間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.127，P=0.372)。

圖2 2006至2009年肺炎鏈球菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果

Fig 2 The drug resistant rates ofS.pneumoniaeisolates to antimicrobial agents from 2006 to 2009

對(duì)紅霉素耐藥率分別為54.8%(34/62株)、50.0%(44/88株)、53.8%(35/65株)和54.9%(45/82株)，4年間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.532，P=0.909)。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)比例分別為9.7%(6/62株)、11.4%(10/88株)、7.7%(5/65株)和8.5%(7/82株)，4年間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.879，P=0.696)。對(duì)克林霉素耐藥率分別為29.0%(18/62株)、30.7%(27/88株)、30.8%(20/65株)和25.0%(22/88株)，4年間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.393，P=0.942)。對(duì)左氧氟沙星耐藥率分別為6.5%(4/62株)、9.1%(8/88株)、9.2%(6/65株)和9.8%(8/82株)，4年間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.546，P=0.909)。未出現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺耐藥的菌株(圖3)。

圖3 2006至2009年金黃色葡萄球菌耐藥率監(jiān)測(cè)結(jié)果

Fig 3 The drug resistant rates ofS.aureusisolates to antimicrobial agents from 2006 to 2009

2.5 流感嗜血桿菌耐藥率的變化 2006至2009年流感嗜血桿菌OXD陽(yáng)性率分別為17.0%(8/47株)、31.3%(15/48株)、20.9%(9/43株)和17.3%(19/110株)，4年間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.449，P=0.231)。對(duì)氨芐西林耐藥率分別為17.0%(8/47株)、33.3%(16/48株)、20.9%(9/43株)和13.6%(15/110株)，4年間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.546，P=0.038)。對(duì)氯霉素耐藥率依次為17.0%(8/47株)、10.4%(5/48株)、11.6%(5/43株)和5.5%(6/110株)，4年間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.321，P=0.147)。對(duì)頭孢呋辛耐藥率較低，僅在2008和2009年檢測(cè)到耐藥菌株，耐藥率分別為2.3%(1/43株)和2.7%(3/110)。未發(fā)現(xiàn)對(duì)阿奇霉素耐藥的菌株(圖4)。

圖4 2006至2009年流感嗜血桿菌耐藥率監(jiān)測(cè)結(jié)果

Fig 4 The drug resistant rates ofH.influenzaeisolates to antimicrobial agents from 2006 to 2009

2.6 卡他莫拉菌耐藥率的變化 2006至2009年卡他莫拉菌耐藥率監(jiān)測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 2006至2009年卡他莫拉菌耐藥率監(jiān)測(cè)結(jié)果

Fig 5 The drug resistant rates ofM.catarrhalisisolates to antimicrobial agents from 2006 to 2009

3 討論

本研究2006至2009年5種呼吸道常見(jiàn)細(xì)菌監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，化膿性鏈球菌主要是上呼吸道的細(xì)菌，在上呼吸道分離菌的構(gòu)成比為74.5%～77.0%，構(gòu)成比變化不顯著。而肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌是下呼吸道的主要細(xì)菌，構(gòu)成比分別為10.8%～26.3%、10.0%～15.6%和6.0%～24.0%。流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌在上下呼吸道細(xì)菌中的構(gòu)成比均呈上升趨勢(shì)，肺炎鏈球菌在下呼吸道細(xì)菌中的構(gòu)成比呈上升趨勢(shì)。金黃色葡萄球菌在上下呼吸道細(xì)菌中構(gòu)成比變化趨勢(shì)不明顯。

對(duì)青霉素不過(guò)敏者首選青霉素治療化膿性鏈球菌感染，目前，國(guó)內(nèi)外均未檢測(cè)出耐青霉素的臨床菌株[3]，而作為同一鏈球菌屬的肺炎鏈球菌，對(duì)青霉素的耐藥性備受關(guān)注。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，特別是青霉素是治療肺炎鏈球菌感染的主要藥物，然而隨著PNSP的出現(xiàn)和快速傳播， 給肺炎鏈球菌感染的治療帶來(lái)困難[4]。本研究顯示，2006至2009年P(guān)NSP占1.4%～20.8%，呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)(P=0.007),并在2008和2009年出現(xiàn)PRSP菌株，我院之前曾報(bào)道2000至2006年P(guān)NSP比例呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)[2]，可見(jiàn)10年來(lái)PNSP的比例不斷上升，肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥日益嚴(yán)重。2007年，中國(guó)14家醫(yī)院鏈球菌屬耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果表明[5]，PNSP總體比例為11.8%,均明顯高于德國(guó)、捷克及大部分北歐國(guó)家的水平(耐藥率<1%)?？梢?jiàn)中國(guó)PRSP的比例依然處于較高水平。

鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥性世界范圍內(nèi)差異較大。Hoenigl等[6]研究表明，肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素耐藥率從1997年3.5%升至2008年的14.7%，本研究分離到的肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌對(duì)紅霉素耐藥率分別為91.1%～97.9%和86.8%～94.7%。2007年，中國(guó)14家醫(yī)院鏈球菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，該2種細(xì)菌耐藥率高達(dá)81.5%～100%和92.7%[7]，均明顯高于韓國(guó)(51%)、日本(70%)、美國(guó)(9.6%)、加拿大(14.1%)和意大利(35.8%)等國(guó)的監(jiān)測(cè)結(jié)果[8～13]，提示中國(guó)分離的化膿性鏈球菌對(duì)紅霉素耐藥現(xiàn)狀已比較嚴(yán)峻，該現(xiàn)象可能與中國(guó)紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的廣泛使用有關(guān)。

近年來(lái),肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素等其他非β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性,甚至對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥也有報(bào)道[14]，而且對(duì)喹諾酮類耐藥的肺炎鏈球菌中國(guó)香港監(jiān)測(cè)結(jié)果為14.3%，韓國(guó)為2.9%，美國(guó)為1.8%[15,16]。本研究結(jié)果表明，肺炎鏈球菌及化膿性鏈球菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率分別為0～2.2%和0～1.0%，對(duì)萬(wàn)古霉素均100%敏感，提示喹諾酮類抗生素和萬(wàn)古霉素可用于治療鏈球菌引起的感染。

中國(guó)分離到的金黃色葡萄球菌產(chǎn)青霉素酶的比例接近100%，蘇州地區(qū)2006至2008年1項(xiàng)耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥率已達(dá)86.4%～97.7%[17], 寧波地區(qū)產(chǎn)OXD的金黃色葡萄球菌株數(shù)占94.3 %[7]，上海地區(qū)2001年報(bào)道OXD陽(yáng)性率為95.5 %[18]。2007年，中國(guó)14家醫(yī)院葡萄球菌屬耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示[19]，金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥率已達(dá)90.9%～100%。本研究金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥率為91.5%～98.4%，變化趨勢(shì)不顯著(P=0.156),與2001年上海地區(qū)報(bào)告(95.5%)[18]相比無(wú)明顯變化，提示中國(guó)目前金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素已高度耐藥，青霉素已失去對(duì)其治療作用。

本研究從呼吸道標(biāo)本中分離到的MRSA比例為7.7%～11.4%，明顯低于中國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道的兒童和成人總比例(58.3%)[19]。MRSA對(duì)紅霉素和克林霉素的耐藥率分別為50.0%～54.9%和25.0%～36.8%，對(duì)喹諾酮類抗菌藥物仍保持較高的敏感性，其對(duì)左氧氟沙星的耐藥率為6.5%～9.8%。萬(wàn)古霉素和利奈唑胺依然是治療MRSA的首選藥物，本研究未檢測(cè)出對(duì)兩者耐藥的菌株。自1997 年日本報(bào)道了首例對(duì)萬(wàn)古霉素中度敏感的金黃色葡萄球菌(VISA )后,美國(guó)、法國(guó)、英國(guó)和德國(guó)等也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)VISA；對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(VRSA)于2002 年首次在美國(guó)分離到，但中國(guó)大陸尚未發(fā)現(xiàn)VISA和VRSA[20]。國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為利奈唑胺可以取代萬(wàn)古霉素治療兒童金黃色葡萄球菌感染，尤其是對(duì)萬(wàn)古霉素不敏感的金黃色葡萄球菌治療[21,22]，然而最近國(guó)外已有報(bào)道出現(xiàn)利奈唑胺耐藥的金黃色葡萄球菌[23]，這無(wú)疑為治療帶來(lái)極大挑戰(zhàn)。

1979年報(bào)道首例產(chǎn)OXD的卡他莫拉菌，產(chǎn)酶率為3.8%，以后產(chǎn)酶率不斷上升[24]。流感嗜血桿菌產(chǎn)OXD率有地區(qū)差異，歐洲國(guó)家中產(chǎn)OXD率較高的國(guó)家有法國(guó)(29.1%)和葡萄牙(38.2%)，較低的國(guó)家有德國(guó)(2.0%)，意大利(3.3%)，荷蘭(5.9%)，波蘭(5.7%)，土耳其(5.0%)和西班牙(13.9%)[25]。本研究2006至2009年流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌OXD陽(yáng)性率分別為17.0%～31.3%和83.1%～100%，對(duì)氨芐西林耐藥率分別為13.6%～33.3%和96.3%～99.2%，與我院之前報(bào)道相比變化不大[2],其中流感嗜血桿菌對(duì)氨芐西林耐藥率有下降趨勢(shì)(P=0.038)。2007年，中國(guó)14家醫(yī)院資料顯示，流感嗜血桿菌OXD陽(yáng)性率為27.4 %，對(duì)氨芐西林耐藥率為30.1%[26]，與本研究流感嗜血桿菌對(duì)氨芐西林耐藥率處于同一水平。同期印度、埃及、日本和英國(guó)的資料顯示耐藥率在15.4%～45%[27～30]，與本研究監(jiān)測(cè)結(jié)果也較為一致。而卡他莫拉菌的OXD陽(yáng)性率國(guó)內(nèi)外均超過(guò)90%[2,30]。

本研究的不足之處和局限性：①未統(tǒng)計(jì)4年間呼吸道感染患兒行細(xì)菌培養(yǎng)的例數(shù)，無(wú)法計(jì)算分離率；②因是回顧性研究，缺少患兒就診前是否進(jìn)行抗菌藥物治療的資料。

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