徐金發(fā),潘 明,陳 倩,鮑 瑜,華高艷,童 舟

(池州市人民醫(yī)院腫瘤科,安徽 池州 247000）

沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑方案治療晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的近期療效觀察

徐金發(fā),潘 明,陳 倩,鮑 瑜,華高艷,童 舟

(池州市人民醫(yī)院腫瘤科,安徽 池州 247000）

目的觀察沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑方案治療晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的近期療效。方法26例晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌采用沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑方案治療:沙利度胺 100～200mg口服,每晚 1次,吉西他濱 850～1 000mg/m2,靜脈滴注 30 m in,d1,8;奧沙利鉑 130mg/m2,靜脈滴注 2h,d1,21 d為 1個(gè)周期。結(jié)果全組 26例中,CR 0例,PR 9例,SD 7例,PD 10例,總有效率 34.6%。結(jié)論沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑方案治療晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌具有較好的近期療效。

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌;沙利度胺;吉西他濱;奧沙利鉑;化療

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌的一種組織學(xué)類型,是僅次于肝細(xì)胞癌的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤,腫瘤起源于肝內(nèi)小膽管或末梢膽管上皮。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者確診時(shí)大多數(shù)已屬無法手術(shù)的晚期,其預(yù)后差,中位生存期短。近年來吉西他濱聯(lián)合鉑類方案廣泛應(yīng)用于膽管細(xì)胞癌的治療,沙利度胺作為一種血管生成抑制劑,其多種抗腫瘤機(jī)制正逐漸受到關(guān)注。作者采用沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑方案治療晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌 26例,取得一定的近期療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 選擇 2005年 3月至 2010年 1月我院收治的晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌 26例,男性 15例,女性

11例;年齡 43～62歲,中位年齡 53歲。23例經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí),且有肝炎病史,其中中分化腺癌 18例,低分化腺癌 5例;另 3例結(jié)合 CT影像學(xué)和血清 CA199

檢查、臨床診斷為失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌,且無肝炎病史。所有患者均有可測(cè)量的病灶,均有腹腔和(或）腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其中淋巴結(jié)同時(shí)伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移 8例,淋巴結(jié)同時(shí)伴肺轉(zhuǎn)移 2例;KPS評(píng)分 ＞70分;預(yù)期生存期 ＞3個(gè)月;心、腎、肺及骨髓功能正常,部分患者肝功能有輕度損害;12例曾行 TACE治療,術(shù)中曾應(yīng)用奧沙利鉑、順鉑、羥基喜樹堿、阿霉素、氟脲嘧啶;5例曾行羥基喜樹堿、亞葉酸鈣、氟脲嘧啶方案或 FOLFOX方案化療。

1.2 治療方法 沙利度胺 100 mg/次,每晚 1次,如無明顯毒副反應(yīng),應(yīng)逐步加量(每周增加 1次,每次增加 50mg）,最大劑量 200mg。化療方案:吉西他濱 850～1 000 mg/m2,靜脈滴注 30 min,d1,8;奧沙利鉑 130 mg/m2,靜脈滴注 2 h,d1;21 d為 1個(gè)周期,化療前常規(guī)應(yīng)用格拉司瓊預(yù)防嘔吐,化療后 1周復(fù)查血象,白細(xì)胞 ＜3.0×109L-1時(shí)應(yīng)用 G-CSF支持治療,血小板＜50×109L-1時(shí)應(yīng)用白介素 -11支持治療。全組病例均接受 2個(gè)或 2個(gè)以上周期化療。每完成 2周期后復(fù)查,并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效和毒副反應(yīng)。全組 26例共完成 98周期,平均每例 3.77周期。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)按照 2000年 RECIST標(biāo)準(zhǔn)[1],完全緩解(CR）:病灶完全消失,至少維持 4周;部分緩解(PR）:腫瘤縮小 30%以上,至少維持 4周;無變化(NC）:腫瘤縮小不及 30%或增大未超過 20%;進(jìn)展(PD）:病變?cè)龃?20%以上或出現(xiàn)新病變。以 CR+PR計(jì)算總有效率,以 CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)參照 WHO抗癌藥急性與亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[1]。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 截止至 2010年 9月,所有病例均獲隨訪,隨訪率 100%。中位疾病進(jìn)展時(shí)間 7.6個(gè)月。26例中,因沙利度胺的疲倦、嗜睡毒副反應(yīng),3例 100 mg/次,每晚 1次;4例 150mg/次,每晚 1次;其余均為200mg/次,每晚 1次。無一例因化療毒副反應(yīng)而終止化療或減少化療藥物劑量。

2.2 近期療效 26例中,CR 0例,PR 9例,SD 7例,PD 10例,總有效率 34.6%,疾病控制率 61.5%。所有臨床獲益的患者治療前的疼痛等不適癥狀均有所緩解。

2.3 毒副反應(yīng) 主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、疲倦嗜睡。血液學(xué)毒性以白細(xì)胞減少和血小板減少為主,其中Ⅲ度以上白細(xì)胞減少和血小板減少發(fā)生率分別為 7.7%和 19.2%,應(yīng)用 G-CSF、白介素-11支持治療后均緩解。胃腸道反應(yīng)以惡心嘔吐為主,且均為Ⅰ～Ⅱ度,加用胃復(fù)安止吐后能緩解。神經(jīng)毒性均為Ⅰ度周圍神經(jīng)毒性,表現(xiàn)為肢體發(fā)麻,化療后逐漸能自行緩解。7例口服沙利度胺后出現(xiàn)疲倦嗜睡,經(jīng)減量后癥狀減輕。全組無化療相關(guān)性死亡發(fā)生。見表1。

表 1 沙利度胺聯(lián)合GEMOX方案治療晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的毒副反應(yīng)(例,%）

3 討論

在我國(guó)原發(fā)性肝癌中,肝細(xì)胞癌占 90%以上,膽管細(xì)胞癌占 5%左右,膽管細(xì)胞癌很少伴肝硬化,多不伴有病毒性肝炎背景,AFP多不升高,門脈瘤栓少見,易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。初發(fā)癥狀無特異性,就診時(shí)多為晚期。腹痛、體質(zhì)量下降、乏力是入院最常見的主訴,腹部包塊、黃疸的發(fā)生通常較晚。肝膽管細(xì)胞癌沒有很明確的腫瘤標(biāo)志物,但血清 CA199可診斷由原發(fā)性硬化性膽管炎演變的膽管癌,當(dāng) CA199＞100 u/mL時(shí),診斷敏感性為 89%,特異性為 86%[2]。有時(shí)晚期肝癌患者常因肝功能、出凝血時(shí)間異常而不能行經(jīng)皮肝穿病理學(xué)檢查,故臨床上相當(dāng)一部分晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的診斷依賴影像學(xué)檢查和結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物。對(duì)于有上腹隱痛不適的中年以上患者,應(yīng)重視肝臟的影像學(xué)檢查,如發(fā)現(xiàn)肝實(shí)性占位病變,結(jié)合影像學(xué)特征,尤其是無肝炎史、CA199值增高者,應(yīng)考慮到肝膽管細(xì)胞癌的可能。本病惡性度較大,預(yù)后不佳,少有長(zhǎng)期生存者,平均生存期僅 4～6個(gè)月[3]。

沙利度胺又名反應(yīng)停,是一種谷氨酸衍生物,20世紀(jì) 50年代德國(guó)研制成功。因其具有止吐、鎮(zhèn)靜作用,曾廣泛應(yīng)用于早孕反應(yīng)。但之后 10年,因該藥可導(dǎo)致短肢畸形及死產(chǎn)而被禁用。隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步,人們發(fā)現(xiàn)沙利度胺對(duì)惡性腫瘤有一定的治療作用,由此引起了廣泛的關(guān)注。沙利度胺的抗腫瘤機(jī)制:抗血管生成作用;調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá);調(diào)節(jié)細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá);調(diào)節(jié) T淋巴細(xì)胞的作用[4]。由于沙利度胺無骨髓抑制作用,故可與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。沙利度胺治療腫瘤成功的是應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤,美國(guó) NCCN指南已將含沙利度胺聯(lián)合化療方案作為多發(fā)性骨髓瘤患者的一線治療方案。而在其他多種實(shí)體瘤如卵巢癌等的臨床試驗(yàn)中,沙利度胺單藥或聯(lián)合化療都顯示了一定的抗腫瘤作用[5]。張冠中等[6]報(bào)道,對(duì)實(shí)體瘤沙利度胺聯(lián)合化療不僅可提高療效,還可顯著改善患者的生活質(zhì)量和增加化療的耐受性。對(duì)于消化道腫瘤,沙利度胺聯(lián)合化療可提高療效,并不增加化療反應(yīng)[7-9]。單藥沙利度胺治療晚期肝癌的研究多為Ⅱ期臨床試驗(yàn),孫萍等[10-11]研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺對(duì)人肝癌細(xì)胞株體內(nèi)、外增殖均有抑制作用。Hsu等[12]報(bào)道低劑量沙利度胺治療 68例未經(jīng)切除和未經(jīng)栓塞的肝癌患者,總緩解率 61.3%,中位生存時(shí)間為 18.7周,1年生存率為 27.16%。Chiou等[13]分析了能在沙利度胺治療中獲益的肝癌患者的特征,認(rèn)為沙利度胺治療早期小肝癌可能更有效,推薦低劑量200mg/d長(zhǎng)期口服治療。

全身化療對(duì)原發(fā)性肝癌有無意義一直存在爭(zhēng)議,對(duì)于晚期原發(fā)性肝癌,系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療,仍不失為一種可以選擇的治療方法[14]。作為姑息治療的手段,全身化療對(duì)延長(zhǎng)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的生存時(shí)間有限,目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。采用氟脲嘧啶單藥或以氟脲嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案,而化療的反應(yīng)率僅為 20%左右[3]。Ⅱ期臨床研究顯示,吉西他濱對(duì)膽管細(xì)胞癌有較高的療效。近些年來,吉西他濱單藥或與鉑類或與氟脲嘧啶類組成的聯(lián)合化療方案成為新的研究熱點(diǎn)[15]。吉西他濱是近年研制的嘧啶類似物,為核糖核苷還原酶抑制劑,作用于 S期,可阻止 G1期向 S期轉(zhuǎn)化。奧沙利鉑作為第 3代鉑類藥物與 DDP無交叉耐藥,而且結(jié)合牢固,有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。吉西他濱和奧沙利鉑有協(xié)同作用,兩者組成的 GEMOX方案在胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌及卵巢癌已有很多的臨床研究,但是對(duì)于肝膽管細(xì)胞癌的治療國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。古偉光等[16]應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合草酸鉑治療 30例晚期膽管癌患者取得 20%的有效率,疾病控制率56.7%。Jang等[17]報(bào)道的一項(xiàng)吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療不能手術(shù)的膽道腫瘤Ⅱ期研究,53例可評(píng)價(jià)患者(60%為膽管癌）有效率 18.9%,疾病控制率69.8%。

沙利度胺聯(lián)合化療治療肝癌的報(bào)道不多,多為沙利度胺聯(lián)合介入栓塞化療治療肝癌。郝明志等[18]隨機(jī)對(duì)照研究認(rèn)為沙利度胺聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌不僅可以延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間,而且可以延長(zhǎng)患者中位生存期。全組總有效率 34.6%,疾病控制率 61.5%,所有臨床獲益的患者治療前的疼痛等不適癥狀均有所緩解,中位疾病進(jìn)展時(shí)間 7.6個(gè)月。主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、疲倦嗜睡。血液學(xué)毒性以白細(xì)胞減少和血小板減少為主,其中Ⅲ度以上白細(xì)胞減少和血小板減少發(fā)生率分別為 7.7%和 19.2%,應(yīng)用 G-CSF、白介素 -11支持治療后均緩解。胃腸道反應(yīng)多為惡心嘔吐,均為Ⅰ ～Ⅱ度,加用胃復(fù)安止吐后能緩解。而神經(jīng)毒性均為Ⅰ度周圍神經(jīng)毒性,表現(xiàn)為肢體發(fā)麻,化療后逐漸能自行緩解。7例口服沙利度胺后出現(xiàn)疲倦嗜睡,經(jīng)減量后減輕。全組無化療相關(guān)性死亡。

綜上所述,采用沙利度胺聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑方案治療晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌具有較好近期療效,是可行方案,值得臨床推廣應(yīng)用。

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The Observation of Therapy of Thalidomide Combined with Gemcitabine and Oxaliplatin in the Treatment of Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma

Xu Jin fa,Pan Ming,Chen Qian,Bao Yu,Hua Gaoyan,Tong Zhou
(Departmentof Oncology,Chizhou People's Hospital,Chizhou 247000,China）

ObjectiveTo evaluate the effectof thalidomide combined with gemcitabine and oxaliplatin in the treatmentof advanced intrahepatic cholangiocarcinoma.MethodsTwenty six patientswith advanced intrahepatic cholangiocarcinoma were enrolled.Treatment regimen:thalidomide 100-200mg every day;gemcitabine 850-1 000mg/m2,d1,8;oxalip latin 130mg/m2,d1;21 days was one cycle,every patient was treated for two cycles at least.ResultsOf 26patients,CRwas observed in 0 case,PR in 9 cases,SD in 7 cases,PD in 10 cases,the response rate was 34.6%.ConclusionThalidomide combined with gem citabine and oxalip latin regimen in the treatmentof advanced intrahepatic cholangiocarcinoma was efficient.

intrahepatic cholangiocarcinoma;thalidom ide;gemcitabine;oxaliplatin;chemotherapy

R 735.8;R 730.58

A

1673-5412(2010）05-0386-03

徐金發(fā)(1975-）,男,主治醫(yī)師,主要從事腫瘤內(nèi)科治療工作。E-mail:jinfaxu@163.com

2010-09-01）