血腦屏障(BBB)是一層連續(xù)的、覆蓋在99％腦毛細(xì)血管表面的內(nèi)皮細(xì)胞膜，由三部分組成：最內(nèi)層是腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其之間的緊密連接，中間層為基質(zhì)和周細(xì)胞，最外層是星形膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)。腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接和彼此間的互相重疊(物理性)、緊密連接的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的高電阻性(電化學(xué)性)以及細(xì)胞膜上的高效外排系統(tǒng)(生理性)是構(gòu)成BBB的生理基礎(chǔ)。BBB的存在有效地保護(hù)了腦組織，但同時也使98％的對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)很有效的藥物很難在腦內(nèi)呈現(xiàn)有效濃度和治療效果。研究表明，脂溶性藥物且分子量＜400～500才能透過BBB。幾乎所有的大分子藥物如單克隆抗體、重組蛋白、反義因子或基因片段都不能透過BBB。

1 作用于腦部的給藥方式

對不具有良好的脂溶性、低分子量和正電荷等透過BBB必需的生化性質(zhì)的藥物，可以采取以下方式給藥。

1.1 破壞血腦屏障

破壞血腦屏障是通過向頸動脈中注射甘露醇溶液來實(shí)現(xiàn)的。腦部毛細(xì)血管中的高濃度溶液會使內(nèi)皮細(xì)胞中的水分滲出，從而使原來緊密的連接處收縮、打開并持續(xù)20～30min。在此時間段內(nèi)，那些不能透過BBB的藥物可以自由擴(kuò)散進(jìn)入腦部。這種方法可使患腦部淋巴瘤、惡性腦膠質(zhì)瘤的病人接受化療藥物的治療。生理應(yīng)激、顱內(nèi)壓的瞬變和抗腫瘤藥物向正常腦組織中的不必要擴(kuò)散是該方法的缺點(diǎn)。

1.2 腦室內(nèi)給藥

應(yīng)用一種植入頭皮內(nèi)的塑料貯庫式藥物，通過導(dǎo)管從腦部的開口進(jìn)入腦室內(nèi)并釋放。通過注射進(jìn)入腦脊液(CSF)的藥物只在作用部位接近腦室時適用。

1.3 鼻腔內(nèi)給藥

當(dāng)經(jīng)鼻腔給藥的藥物到達(dá)呼吸道上皮細(xì)胞后，藥物可以被細(xì)胞旁路被動吸收進(jìn)入體循環(huán)，通過載體轉(zhuǎn)運(yùn)然后被吸收。如經(jīng)鼻腔給予足夠量的藥物，藥物就可能通過嗅覺接收神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)入到大腦或CSF中。

2 目前應(yīng)用的藥物運(yùn)輸體系

2.1 膠態(tài)給藥系統(tǒng)

膠態(tài)給藥系統(tǒng)是由10～400nm的小顆粒組成的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體系，囊泡和液晶分散體以及納米粒分散體都屬于此給藥系統(tǒng)，目的是得到一種具有最優(yōu)的載藥量和釋放模型、及長保質(zhì)期和低毒性的藥物。藥物顆?？赡軙ㄟ^分子間的交互作用相互影響，特別是當(dāng)藥物具有兩性時作用更加明顯。

2.2 聚合物膠束

聚合物膠束是在水溶液中通過自組裝形成的兩親嵌段共聚物(5～50nm)。藥物被包裹在聚合物膠束的核內(nèi)，并在外部濃度低于內(nèi)部濃度時釋放出來。此外，親水層可以在水相中形成氫鍵，從而在膠束核周圍形成一個緊密的殼。這個疏水殼可以有效地阻止核內(nèi)藥物的水解和酶降解。另外，電暈可能會阻礙網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識別并因此導(dǎo)致膠束在血液中的初步消除。膠束的化學(xué)組成、分子量和嵌段長度比可以任意改變，由此可以控制膠束的大小和形態(tài)。帶有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物可以增加相應(yīng)膠束的穩(wěn)定性并且提高其控釋能力。

2.3 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體最早是于1961年由英國的Alec D.Bangham研制。脂質(zhì)體分子的一端具水溶性而另一端呈水不溶性。水溶性藥物被包裹在疏水端聚合形成的殼中，脂溶性藥物則被填充在磷脂層中。在某些情況下，脂質(zhì)體接觸到細(xì)胞膜后會與細(xì)胞膜融合并將藥物釋放到細(xì)胞中。這時吞噬細(xì)胞就會將脂質(zhì)體包圍，磷脂層被細(xì)胞壁溶酶溶蝕從而使藥物釋放。脂質(zhì)體給藥體系仍然需要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)，以了解其更為精確的體內(nèi)作用機(jī)制，從而使藥物能夠靶向作用于病灶部位。

3 納米技術(shù)

3.1 納米粒腦靶向給藥

納米粒是一類直徑在1～1000nm之間的固態(tài)膠體顆粒，能夠轉(zhuǎn)運(yùn)藥物透過BBB。納米粒的載藥量高，并且能持續(xù)釋藥，適用于慢性腦病治療，是腦靶向給藥研究中的熱點(diǎn)之一。

聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)納米粒是研究最廣泛的能透過BBB的納米粒。納米粒載體應(yīng)具備無毒性、生物相容性、無免疫原性和可降解等要求。但是載藥納米粒在體內(nèi)很容易被單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(RES)器官(如肝、脾)攝取，要到達(dá)非單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)器官如腦等中就比較困難。通過對納米粒的修飾，如表面親水性修飾、中性電荷修飾等，即可達(dá)到主動靶向的目的。其中以吐溫80包衣的納米?？梢院芎玫赝高^BBB，從而使一些易于分解的多肽和其它一些不能透過BBB的藥物能夠用于腦部疾病治療。

對于納米粒透過BBB的機(jī)制現(xiàn)在還存在爭議，其中細(xì)胞胞飲作用被大部分研究者認(rèn)可。研究表明，空白或載藥納米粒一般需2～4h后才能在腦內(nèi)或腦脊液中達(dá)到最高濃度，這與細(xì)胞胞飲需時較長相吻合。此外，聚合物降解破壞BBB也是一種可能的機(jī)制。

3.2 嵌合肽技術(shù)

嵌合肽是在藥物不能通過BBB時使用的一種藥物腦靶向載體，其末端是一種可以經(jīng)過BBB內(nèi)源性受體快速代謝轉(zhuǎn)移(RMT)透過BBB的內(nèi)源性肽、修飾過的蛋白質(zhì)或者單克隆抗體，例如胰島素受體可以利用內(nèi)源性RMT體系的內(nèi)源性配體結(jié)合位點(diǎn)的代謝作用透過BBB。藥物可以通過單生物酰化的方法與一種載體一抗生物素蛋白或者載體一抗生蛋白鏈菌素(SA)融合蛋白結(jié)合。這種生物酰化藥物被儲存在一個瓶中，載體一抗生物素蛋白被儲存在另一個瓶中，兩者在給藥前混合后使用。

由于與生物素結(jié)合的抗生物素蛋白或抗生蛋白鏈菌素具有很高的親和力，使得載體一抗生物素蛋白或者載體-SA融合蛋白可以瞬間捕獲生物?；窠?jīng)治療藥物。單克隆抗體(mab)-抗生物素蛋白和mab/SA結(jié)合基因或者結(jié)合蛋白可以通過基因工程的方法制備。用于人體的腦靶向藥物能通過基因工程的方法與HIRmab嵌合。這些通過基因工程嵌合的HIRmab的活性與最初作用于小鼠的嵌合HIRmab一致，都可以進(jìn)入到腦部。腦組織可以吸收相當(dāng)于2％～4％獼猴注射劑量的HIRmab，這比腦部吸收像嗎啡一樣的小分子神經(jīng)興奮藥水平高出1～2個對數(shù)級。

3.3 起神經(jīng)保護(hù)作用的肽類放射性藥物

腦影像學(xué)的應(yīng)用是通過將小分子放射性化合物連接到單胺類或氨基酸類神經(jīng)元遞質(zhì)上實(shí)現(xiàn)的。然而只有很少的單胺類或氨基酸類神經(jīng)元遞質(zhì)系統(tǒng)，更多的是肽類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。因此，肽類放射性藥物的使用可以大大提高神經(jīng)影像技術(shù)的潛力。潛在的神經(jīng)影像學(xué)上的應(yīng)用包括表皮細(xì)胞生長因子(EGF)肽類放射性藥物(用于早期腦腫瘤的診斷)和用于Alzheimer病腦部掃描診斷的肽類放射性藥物。許多惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤都可能通過EGF受體表現(xiàn)出來，因此一些潛在的EGF肽類放射性藥物都可以應(yīng)用于影像學(xué)來診斷腦腫瘤。

3.4 蛋白質(zhì)類神經(jīng)治療藥物及在中風(fēng)治療中的神經(jīng)保護(hù)作用

事實(shí)上，由于幾乎所有小分子神經(jīng)保護(hù)劑分子都不具有藥物安全性或者不能透過BBB，這使它們不能應(yīng)用于臨床中風(fēng)治療。神經(jīng)保護(hù)劑的治療窗出現(xiàn)在中風(fēng)發(fā)生后的3h內(nèi)，在此期間BBB是完整的。BBB在中風(fēng)后的后期階段被破壞，但此時已經(jīng)錯過了神經(jīng)保護(hù)的時機(jī)。因此，要開發(fā)用于中風(fēng)的神經(jīng)保護(hù)劑，其本身應(yīng)該具有良好的藥物安全性和透過BBB的能力。一種腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在被修飾以后可以透過BBB，這種BDNF嵌合肽可以通過延時靜脈給藥，在局部或全腦缺血時起到神經(jīng)保護(hù)作用。

4 鼻腔內(nèi)給藥

4.1 鼻腔內(nèi)給藥轉(zhuǎn)運(yùn)途徑

在經(jīng)鼻腔給藥的藥物到達(dá)呼吸道以后，藥物可以象在身體其它部位一樣，通過上皮細(xì)胞吸收進(jìn)入體循環(huán)：T細(xì)胞和P細(xì)胞的被動吸收、載體轉(zhuǎn)運(yùn)，最后被吸收。但經(jīng)鼻腔給藥的藥物能否透過BBB到達(dá)腦部發(fā)揮治療作用卻是一個亟待解決的問題。下面介紹藥物通過鼻腔內(nèi)上皮細(xì)胞到達(dá)CNS的方法。

當(dāng)一種鼻腔給藥藥物在鼻腔內(nèi)達(dá)到足夠量并且足夠深入以后，就可能到達(dá)鼻黏膜并通過嗅覺接收神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)入到大腦或者CSF中。這個吸收過程大體上有兩種可能機(jī)制：嗅覺神經(jīng)通路途徑(軸突輸送)和呼吸道上皮細(xì)胞途徑。

軸突輸送相對緩慢，藥物通過胞飲機(jī)制進(jìn)入到嗅覺神經(jīng)細(xì)胞中，運(yùn)輸?shù)叫崆?，然后利用相同的順向軸突輸送機(jī)制運(yùn)送到大腦。受所給藥物的影響，軸突輸送速率可以在0.1～4mm/d至20～400mm/d之間變化。上皮細(xì)胞途徑是一個值得關(guān)注的快速鼻－腦運(yùn)輸系統(tǒng)，藥物可以從細(xì)胞旁路通過呼吸道上皮細(xì)胞進(jìn)入神經(jīng)周隙，這里因與蛛網(wǎng)膜下空間相連并可以直接與CSF相接觸，所以藥物可以擴(kuò)散進(jìn)入腦組織或者被CSF清除進(jìn)入淋巴管，隨后進(jìn)入體循環(huán)。

4.2 影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的因素

藥物分子大小是決定藥物是否可以被吸收進(jìn)入呼吸道上皮細(xì)胞或者嗅覺神經(jīng)通路的主要因素。Fisher等研究發(fā)現(xiàn)，水溶性藥物的分子量log值和藥物吸收百分比log值幾乎呈線性關(guān)系。其它影響藥物向腦部轉(zhuǎn)運(yùn)的因素包括藥物的解離度和親脂性(脂溶性越高，運(yùn)輸性越好)。一旦藥物進(jìn)入大腦，可以進(jìn)一步受到象P-糖蛋白(P-gp)一樣的BBB外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白體系的影響。Graft等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)藥物與P-gp外排抑制劑如利福平結(jié)合時，藥物在腦部的攝入量就會增加。

4.3 鼻-腦給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

藥物的鼻-腦給藥系統(tǒng)是給藥方式研究的一個重要領(lǐng)域，其主要原因就在于它可以通過對外科手術(shù)期間測量腦脊液中的藥物濃度和簡單檢測藥物對CNS的影響來間接顯示藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。許多研究表明，藥物可以通過這種方式被運(yùn)送到腦部，但是尚無這種傳送方式的直接證據(jù)。受此局限，藥物通過嗅神經(jīng)通路向CNS轉(zhuǎn)運(yùn)的研究主要用在與人類具有不同的嗅覺一呼吸道上皮細(xì)胞比的動物身上。但因人體也可能具有這種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，所以仍然值得深入研究。目前有50多種藥物和藥物相關(guān)化合物被報道可以在經(jīng)鼻腔給藥后進(jìn)入到CNS中。

近來有許多報道都顯示，神經(jīng)保護(hù)作用藥物經(jīng)鼻腔給藥可以有效降低缺血性腦損傷程度。例如，2007年Ying報道，通過鼻腔內(nèi)給藥NAD⁺治療鼠類暫時性腦缺血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAD⁺可以顯著降低腦缺血對腦部的損傷程度。同年，Wei等經(jīng)鼻腔內(nèi)給藥PARG抑制劑沒食子單寧，結(jié)果也見可以降低腦缺血對鼠類大腦的損傷程度。這些藥物都是通過抑制聚(ADP核糖)聚合酶-1(PARP-1)的活性來達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用的，而PARP-1被認(rèn)為在缺血性腦損傷中起著關(guān)鍵作用。研究表明，NAD⁺在腦缺血發(fā)作后2h給藥降低腦梗死程度的平均有效率為86％。由于PARP-1的活化可以促使腦缺血的發(fā)生，其對于鼻腔內(nèi)給藥的神經(jīng)保護(hù)藥物如去極化或NMDA受體阻斷劑的研究也有很高的價值。

5 結(jié)語

由于可以治療CNS疾病，腦靶向給藥日益受到人們的重視。但是只有極少數(shù)藥物可以透過BBB到達(dá)CNS，故人們開發(fā)了多種給藥體系。納米技術(shù)和鼻腔內(nèi)給藥技術(shù)都可以使藥物有效地透過BBB，聚合物膠束和脂質(zhì)體也被用作腦靶向給藥載體。腦靶向給藥在臨床上表現(xiàn)為給藥量較低、毒副作用較少和順應(yīng)性較好的特點(diǎn)。但它們?nèi)匀淮嬖谝恍┤毕?，需要開發(fā)更好的腦靶向給藥系統(tǒng)。