鄭建明 朱明華

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胰腺非腫瘤性腫塊的病理診斷

鄭建明 朱明華

據(jù)統(tǒng)計，術前診斷為胰腺癌而行胰腺切除的病例中，約有5%的病例術后病理證實是非腫瘤性病變，其中最多見的是慢性胰腺炎(CP)，如何正確將其與導管腺癌加以區(qū)別，無論對于臨床醫(yī)師還是病理醫(yī)師都是一大挑戰(zhàn)，這尤其在冷凍和小的活檢標本中[1]。部分胰腺導管腺癌常以欺騙性的良性面貌出現(xiàn)；相反，胰腺的慢性損傷可導致相似于導管腺癌的浸潤性假象，尤其是CP可形成實性腫塊，因此臨床上易誤診為導管腺癌[2]。為此，本文從假瘤性病變的主要臨床和病理診斷特征探討如何鑒別胰腺導管腺癌和導管良性或反應性增生。

一、導管腺癌與CP

1．周圍神經(jīng)浸潤現(xiàn)象：絕大多數(shù)導管腺癌存在神經(jīng)浸潤現(xiàn)象，其發(fā)生率高達80%以上，因此要仔細查找有無神經(jīng)浸潤。一旦找到神經(jīng)浸潤，診斷即可明確。然而在許多活檢標本中，這一指標的診斷價值是有限的，因為神經(jīng)浸潤主要出現(xiàn)于胰腺外周軟組織，很少出現(xiàn)在實性和纖維化顯著的區(qū)域，而這些區(qū)域往往是活檢取材的重點區(qū)域。浸潤神經(jīng)的癌組織往往呈分化良好的腺管狀結構(圖1)，而CP假瘤樣浸潤的胰島常與神經(jīng)混合在一起，與導管腺癌的神經(jīng)浸潤極為相似，因此必須注意鑒別。神經(jīng)內分泌標志物如嗜鉻素A(chromogranin A)和上皮標志物如上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)能夠用來確定浸潤細胞的來源和性質，而S-100則用于確定神經(jīng)結構，排除富于細胞的纖維性間質。

2．血管侵襲：血管侵襲在病理上常被遺漏，因為大多發(fā)生在遠離腫瘤區(qū)域，作為微小灶常定位于腫瘤周邊的脂肪組織中，它不伴有促纖維性反應性間質和其他胰腺成分，常作為分化好的導管樣結構出現(xiàn)，與正常導管和PanIN很相似。在許多病例中可以觀察到一種特殊現(xiàn)象，即癌細胞襯在血管腔內表面形成導管樣結構(內皮癌化)。管壁肌層有助于鑒別這是血管內癌浸潤(圖2)。彈力纖維和平滑肌染色能證明導管樣結構的血管浸潤特征。

3．脂肪組織中出現(xiàn)的孤立腺管：良性腺管很少出現(xiàn)在脂肪組織中，即使出現(xiàn)也往往帶有胰腺腺泡或胰島成分，或腺管周圍有顯著的纖維化分隔脂肪組織。如果沒有這些結構而在脂肪組織中出現(xiàn)孤立的腺管則是癌性腺管的特征，據(jù)統(tǒng)計，約47%的切除胰腺癌組織中存在這種現(xiàn)象[3]，這些導管分化非常好，為中等大小，有一個開放的管腔(圖3)。

4．鄰近中等大小厚壁動脈的腺管：Sharma和Green[4]提出，鄰近中等大小厚壁動脈腺管的出現(xiàn)是浸潤癌的特征(圖4)，然而，重要的是要嚴格掌握這一標準，因為只有中等大小的厚壁血管才算，淋巴管或小的厚壁血管則要排除在外。

圖1胰腺癌神經(jīng)浸潤，神經(jīng)組織內見分化好的腺管浸潤圖2癌細胞取代內皮細胞襯覆于血管腔圖3脂肪組織內孤立性腺管，由薄層纖維組織圍繞圖4鄰近中等大小厚壁動脈的孤立腺管

5．腺管樣結構的分布：正常和萎縮的良性胰腺導管呈發(fā)育好的分支狀小葉出現(xiàn)。在CP，腺泡消失后殘存的導管形態(tài)很突出，但沒有證據(jù)顯示其是增生的導管，成簇的小導管仍然保留它固有的小葉形態(tài)，具有相對一致的結構，這種小葉狀分布特征十分有助于識別其為良性；而與之相比，浸潤性導管腺癌的腺管則以任意的方式生長，與良性腺體明顯不同。

6．腺管的數(shù)量：腺病和導管腺癌不同，它是由眾多增生的小導管(gt;50個)構成，也被稱為腺瘤樣導管增生，其特征是小葉結構緊緊圍繞導管，導管襯覆黏液上皮，形態(tài)一致，無異型，常在CP或正常胰腺組織中見到。因此，腺病與導管腺癌的區(qū)別是不難的。

7．腺管的結構：良性腺管具有典型的平滑輪廓，而浸潤性導管腺癌則大多具有成角特征，但有少數(shù)例外。一些導管腺癌具有變異型，浸潤的癌細胞巢伴有大的空泡和印戒樣細胞，呈篩狀生長方式 (圖5)，空泡為1～5個細胞大小，常融合形成多腔狀，由薄層細胞膜分隔，許多這樣的空腔內含有顆粒狀分泌物和細胞碎片，愛先藍(Acian blue)染色陽性，并表達CA19-9，細胞核常被擠壓至邊緣而顯示明顯的異型性和多形性。

導管腺癌的大導管變異型，尤其當乳頭形成比較突出時，鏡下可類似于非浸潤性胰腺瘤樣增生，常伴有囊性特征，乳頭類型相似于IPMN、嗜酸性IPMIN和MCN，通過囊較小、導管成簇、外形不規(guī)則、腔內含中性粒細胞和顆粒狀碎片，以及不同程度的細胞異型性和間質含黏液等進行鑒別。

8．導管腔內容物：雖然在良性病變中能夠見到中性粒細胞及壞死碎片混合物在腔內積聚，但更常見于導管腺癌(圖6)，相反，腔內無細胞成分的導管內粘蛋白栓則為正常分泌物，屬正常導管或腺泡。

9．周圍間質：所有導管腺癌都能誘導強烈的非腫瘤性間質反應，由膠原纖維、肌成纖維細胞、淋巴細胞和其他類型炎癥細胞組成。在某些良性病變如自身免疫性胰腺炎時，間質也可出現(xiàn)豐富的細胞成分，這些細胞通常為成纖維細胞和肌成纖維細胞，都具有相對清晰的染色質。在間質中，導管腺癌也可作為單個非典型細胞出現(xiàn)(圖7)，而良性間質細胞幾乎從不出現(xiàn)非典型性，也不會以上皮樣形態(tài)出現(xiàn)。胰腺間質中如出現(xiàn)單個異型細胞很可能是癌細胞，還有在增生的細胞間質中出現(xiàn)單個泡沫狀或胞質內空泡細胞也意味著癌細胞。

10．細胞質特征：強嗜酸性胞質能幫助區(qū)別單個導管腺癌細胞與反應性間質細胞。具有泡沫狀腺體的腫瘤組織在冷凍切片或活檢時常易誤診為正常黏液性導管，并被低估其病理分級。此類腫瘤的組織學特征是胞質呈細小空泡狀，在腔緣，胞質凝集顯示強嗜染條帶(圖8)，黏液卡紅和愛先藍染色呈陽性，而PAS陰性，其余胞質上述染色均呈陰性。細胞核呈圓形、皺縮狀，位于細胞基底部。與之對照，最可能引起誤診的良性黏液性導管則含更多同質性嗜酸性胞質，缺乏嗜染緣，胞質PAS染色陽性[5]。

圖5癌細胞內出現(xiàn)多個空泡，部分呈印戒狀圖6腺管腔內見壞死碎片和中性粒細胞聚積圖7顯著增生的纖維間質中出現(xiàn)散在的單個異型細胞圖8泡沫狀腺體腔緣出現(xiàn)嗜染帶

11．核的特征：核的特征包括(1)核增大(約3倍于淋巴細胞)；(2)核多形性(在同一腺體的細胞中，核的大小差異達4∶1)；(3)膜的不規(guī)則性；(4)核深染；(5)極性喪失；(6)巨核；(7)核溝。在伴有泡沫狀腺體的導管腺癌中，核輪廓不規(guī)則(葡萄干樣)，尤其重要的是核通常很小，皺縮，有凹痕；極性喪失包括核的部位和核的長軸走向。良性導管的核極性明顯，位于細胞基底部，而惡性腺體核奇異，長軸走向紊亂，在分化好的似良性形態(tài)的導管腺癌細胞中可出現(xiàn)典型的核溝。除此以外，核分裂象的出現(xiàn)強烈提示為惡性腺體。

12．基因表達的變化：胰腺導管腺癌有大量區(qū)別于正常胰腺組織的特異性表達基因[6]，其中一些基因改變在早期出現(xiàn)，如R-ras突變，fascin過表達；中期的有p16基因失活，MUC1和Cyclin D1過表達；晚期有p53和DPC4基因失活，Ki-67和間皮素等過表達[7]，這些都可通過常規(guī)免疫組化方法檢測。導管腺癌100%表達間皮素，60%～70%表達p53蛋白，而CP則無表達。另外，CP中顯示增殖活性的導管上皮細胞十分稀少，因此，如果一個腺管顯示3、4個Ki-67陽性細胞，要高度懷疑為導管腺癌，另外，導管腺癌中DPC4缺失率比CP要高得多。

二、假瘤

1．自身免疫性胰腺炎(淋巴漿細胞硬化性胰腺炎)：約15%～20%的自身免疫性胰腺炎患者診斷時臨床上存在自身免疫的特征，其余的在病程中會相繼出現(xiàn)。大多數(shù)患者有胰頭部腫塊，常伴有遠端膽管的狹窄，這在影像學上與胰腺癌非常相似，它解釋了多于1/3的假瘤性胰腺炎[8]。有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師能夠根據(jù)CT掃描將自身慢性免疫性胰腺炎的彌漫性病變和胰腺癌的局限性病變加以區(qū)別，然而這種區(qū)別在某些病例可能是困難的，甚至是不可能的，血清IgG4水平升高是其特征之一，有助于鑒別診斷[9]。自身免疫性胰腺炎的胰腺實質堅實、硬化，呈乳白色，切面較光滑，這與更有光澤、呈灰白色、有顯著結締組織反應的導管腺癌不同。組織學上，淋巴漿細胞炎癥是其特征，IgG4陽性漿細胞豐富，并顯示對導管和小靜脈的親和性，炎癥常常與導管周圍組織的硬化和擴張有關。在某些病例，成纖維細胞增生明顯，相似于炎性肌成纖維細胞腫瘤[10]，表達ALK-1和p53以及Ki-67活性高有助于鑒別診斷。

2．溝槽狀胰腺炎(groove pancreatitis)：也被稱為異位胰腺的囊性營養(yǎng)不良或類似于憩室和重復的十二指腸壁囊腫、十二指腸胰腺錯構瘤、肌腺瘤病和十二指腸旁胰腺炎。此病幾乎無例外地發(fā)生于50歲左右男性，典型的有酒精成癮史，臨床癥狀為非特異性，包括腹痛和體重減輕。溝槽狀胰腺炎的病變基礎是位于胰頭、膽道和十二指腸之間溝槽內瘢痕組織增生，導致十二指腸和膽總管狹窄。顯微鏡下，致密的肌樣間質增生伴胰腺腺泡組織穿插其中，形成的組織學圖像與肌腺瘤病相似。其特征是纖維化累及胰腺鄰近軟組織，尤其是在“槽狀區(qū)”，也能看到擴張的導管，濃縮的分泌物，微囊改變和周圍具有豐富細胞的肉芽組織和異物巨細胞反應，典型病例出現(xiàn)明顯的Brunner′s腺增生。

3．壺腹部腺肌瘤樣增生：有些臨床上懷疑為胰腺癌的患者可能是由壺腹部增生引起的。這種病變被稱為乏特腺瘤、壺腹部腺肌瘤、腺肌瘤病、肌上皮錯構瘤等?；颊哂醒遛D氨酶升高，內鏡超聲通常顯示壺腹內異質性病變。

顯微鏡下這種病變顯示壺腹部正常成分的增生和排列紊亂，在由大的束狀平滑肌組成的帶狀間質內分布著一些良性腺體，總體上是錯構瘤或憩室病的形態(tài)[11]。因此鏡下改變十分不特異，單純的內鏡活檢診斷極其困難，這只能通過對壺腹深部組織中平滑肌和腺體數(shù)量的評估來確定，還應與臨床和影像學資料相聯(lián)系。

4．脂肪瘤樣假性肥大：脂肪瘤樣假性肥大是特殊疾病，脂肪組織明顯增生引起胰腺增大，患者不伴有肥胖或沒有明顯的糖尿病或胰腺炎，目前文獻中只有些個案報道[12]，最常見的癥狀是腹痛，少數(shù)病例出現(xiàn)腫塊或阻塞性黃疸。

病變由脂肪組織構成，大約70%病例有彌漫性胰腺受累。典型的假瘤有較為清楚的界限，胰島相對得以保留，與散在分布的腺泡成分相互摻雜，沒有明顯的炎細胞浸潤和導管上皮增生，鏡下主要與分化好的脂肪肉瘤相鑒別。根據(jù)脂肪細胞分化成熟、缺乏脂肪母細胞、與胰腺實質關系密切等征象進行鑒別。

5．錯構瘤：在CP中胰腺成分的紊亂分布可導致錯構瘤圖像，因此文獻中報道的許多病例代表了CP的一種亞型[13]，尤其是十二指腸旁胰腺炎。然而胰腺中真正的錯構瘤極少見[14]，錯構瘤邊界清，堅實，含有散在的小囊。鏡下由松散的腺泡圍繞囊性導管結構，埋在明顯的膠原基質中，缺乏胰島成分，但用免疫組化方法可顯示散在分布的內分泌細胞。最近描述的另一種胰腺病變是細胞性錯構瘤，它類似于GIST，由豐富的梭形細胞包繞腺泡小葉組成[15]，梭形細胞CD34(+)，但更有趣的是表達CD117，與孤立性纖維瘤或GIST相似。

6．假性淋巴瘤：局限性反應性淋巴組織增生可形成2～3 cm大的假瘤，由多個淋巴濾泡組成，伴有慢性炎細胞浸潤，有良好的生發(fā)中心和成纖維細胞反應，在鑒別診斷此病時，自身免疫性胰腺炎、淋巴上皮囊腫和真性淋巴瘤要加以考慮。

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2008-10-30)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.02.022

200433 上海，第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院病理科

鄭建明，Email：jmzheng1962@163.com