張 路

瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院諾貝爾獎(jiǎng)評委會宣布，2009年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國加利福尼亞舊金山大學(xué)的伊麗莎白·布萊克本、美國巴爾的摩約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院的卡羅爾·格雷德和美國哈佛醫(yī)學(xué)院的杰克·紹斯塔克，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了端粒和端粒酶保護(hù)染色體的機(jī)理。換句話說，他們發(fā)現(xiàn)了衰老和癌癥的秘密。

染色體的帽子

人戴帽子是為了保暖和保護(hù)大腦，尤其在工作和戰(zhàn)爭中，帽子的保護(hù)作用非常明顯。相似的是，大部分生物，包括人的細(xì)胞中的細(xì)胞核，即染色體也會給自己戴上帽子，目的也在于保護(hù)自己。每條染色體的端頭都有一頂帽子，實(shí)際上就是一種DNA片斷，他們是由特殊的堿基序列構(gòu)成。

早在20世紀(jì)30年代，赫爾曼·穆勒(1946年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者)和巴巴拉·麥克林托克(1983年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者)就觀察到了染色體末端的帽子。當(dāng)時(shí)他們認(rèn)為這種端粒帽的作用似乎是在阻止染色體相互黏連。因此，科學(xué)家懷疑染色體盡頭的端粒帽可能具有保護(hù)性作用。

后來，很多研究人員發(fā)現(xiàn)，DNA在被復(fù)制時(shí)，其末端的端粒帽不能被復(fù)制，這意味著染色體在經(jīng)歷細(xì)胞分裂和復(fù)制時(shí)會縮短，但事實(shí)上染色體并沒有縮短。這是為什么呢?

首先是伊麗莎白·布萊克本有了初步的發(fā)現(xiàn)。她用一種單細(xì)胞纖毛蟲——四膜蟲的染色體作為研究對象，發(fā)現(xiàn)在染色體的末端有一個(gè)可以多次重復(fù)的DNA序列，它就像端粒的一頂帽子。這個(gè)DNA序列就是CCCCAA，c代表胞嘧啶堿基，A代表腺嘌呤堿基，是DNA的4個(gè)堿基中的兩個(gè)，其余兩個(gè)是胸腺嘧啶T和鳥嘌呤G。

在同一時(shí)間，杰克·紹斯塔克也觀察到，一種線性DNA分子(一種典型的微型染色體)被引進(jìn)到酵母細(xì)胞后會迅速地被破壞，原因可能在于這種微型染色體沒有端粒帽的保護(hù)。在1980年的一次研討會上，布萊克本和紹斯塔克都談到了他們的發(fā)現(xiàn)，并引起了彼此的興趣。于是，他們計(jì)劃合作，在遙遠(yuǎn)的物種之間進(jìn)行跨界實(shí)驗(yàn)，以弄清楚端粒帽的作用。

布萊克本從四膜蟲的DNA中提取了端粒帽(CCCCAA序列)，而紹斯塔克則把這個(gè)具有保護(hù)性作用的帽子復(fù)制到?jīng)]有帽子的微型染色體，然后再把這種有了帽子的微型染色體放到酵母細(xì)胞內(nèi)。結(jié)果讓他們吃驚，這頂端粒帽阻止了微型線粒體的被破壞。這說明，端粒帽就是保護(hù)染色體的，而且不同物種的端粒帽對不同的物種也具有保護(hù)作用，也即四膜蟲的端粒帽能對完全不同的生物酵母的染色體進(jìn)行保護(hù)，這簡直是太神奇了。

后來，研究人員也發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)植物和動物的細(xì)胞染色體上都有端粒帽，包括最簡單的阿米巴蟲和我們自身的細(xì)胞。

師生合作的結(jié)晶

那么，端粒帽是如何產(chǎn)生的呢?隨著研究的深入，一些研究人員也發(fā)現(xiàn)，端粒帽的這種DNA序列能反復(fù)復(fù)制。

發(fā)現(xiàn)的突破來自卡羅爾·格雷德，當(dāng)時(shí)她是布萊克本的研究生，她的研究課題就是探索端粒帽是如何形成的。開始他們認(rèn)為可能與一種未知的酶有關(guān)。但這種推測需要事實(shí)來證明。于是，勤奮的研究生格雷德夜以繼日地研究和工作。

在充滿喜慶的1984年的圣誕節(jié)格雷德還在工作。也許是上蒼為了報(bào)答她的勤奮，就在這個(gè)圣誕節(jié)，她在一種細(xì)胞提取物中發(fā)現(xiàn)了一種特殊的酶的活性，后來格雷德和布萊克本確認(rèn)，這就是一種與端粒帽有關(guān)的酶，并把它命名為端粒酶。她們花了很長相時(shí)間將端粒酶提純，然后證明它是由RNA(核糖核酸)和蛋白質(zhì)構(gòu)成，即核糖核酸蛋白復(fù)合物。

這個(gè)酶復(fù)合物中的RNA是模板，其中就含有端粒帽的CCCCAA序列，而蛋白質(zhì)成分則具有催化活性。在端粒酶的幫助下能合成端粒，使得整個(gè)染色體DNA在被復(fù)制時(shí)不會讓最末端的端粒丟失。這也是染色體上的帽子始終存在并同時(shí)不讓染色體縮短的原因。染色體、端粒和端粒酶的關(guān)系是，端粒這項(xiàng)帽子保護(hù)染色體，使得染色體的末端不被各種酶降解，而且染色體的末端相互之間不會融合。端粒酶則負(fù)責(zé)生產(chǎn)端粒帽，以保證端粒帽不會縮短，同時(shí)也保證了染色體的完全復(fù)制。

然后，科學(xué)家進(jìn)一步探索端粒帽和端粒酶在細(xì)胞中扮演的角色。紹斯塔克的研究團(tuán)隊(duì)證明，突變的酵母細(xì)胞由于沒有端粒酶的作用，其端粒帽逐漸縮短。因此，這種突變的細(xì)胞生長緩慢，最終停止分裂。布萊克本的團(tuán)隊(duì)卻用另一種方法證明了端粒酶的作用。他們讓端粒酶的RNA產(chǎn)生突變，結(jié)果，這種突變的端粒酶由于不能幫助制造端粒帽導(dǎo)致了四膜蟲的生長緩慢和細(xì)胞停止分裂。

所以，紹斯塔克和布萊克本都證明了沒有端粒酶會使端粒帽縮短，從而導(dǎo)致細(xì)胞老化的提前發(fā)生，即早衰。對于整個(gè)生物體來說，也造成了衰老的提前到來。但是，功能正常的酶和I端粒帽卻能阻止染色體的損害并且延遲細(xì)胞的衰老。后來，格雷德的團(tuán)隊(duì)證明，人類細(xì)胞的衰老也可由端粒酶來延遲。

衰老、癌癥和多利羊

三位科學(xué)家的研究說明，端粒帽是保護(hù)染色體的，而端粒帽又是由端粒酶來啟動和制造的。所以，端粒帽和端粒酶能幫助我們解開人類衰老和癌癥的部分秘密。盡管人類和其他生物的衰老有多種機(jī)制，但端粒和端粒酶是其中的一種重要因素。許多科學(xué)家推斷，端粒帽的縮短可能不僅是個(gè)體細(xì)胞，也是生物整體衰老的原因。

基于端粒酶的活性不一樣，就可能調(diào)控衰老。例如，年輕時(shí)，端粒酶的活性較大，較容易維持和延長端粒，這就使得年輕人外表不顯老態(tài)。但在年老時(shí)，端粒酶活性低，就難以維持端粒，衰老就很明顯。而且，也有研究發(fā)現(xiàn)，男性端粒長度縮短略快于女性，這也可能是男性平均年齡低于女性的原因。

但是，端粒帽和端粒酶也有不利的一面，例如形成癌癥。癌癥是細(xì)胞的沒有節(jié)制的瘋長，因?yàn)榘┘?xì)胞有能力無限地分裂。這意味著癌細(xì)胞的端粒酶活性很強(qiáng)。這就使得腫瘤能無限制地生長下去，直到完全破壞和侵蝕人的正常器官，造成死亡。

盡管現(xiàn)在還不知道癌細(xì)胞是如何增強(qiáng)其端粒酶的活性的，但是現(xiàn)在可以用去除端粒酶的方式來治療癌癥。例如，臨床上已經(jīng)在試驗(yàn)?zāi)芷茐母叨榷肆Ｃ富钚约?xì)胞的疫苗，如果獲得進(jìn)展，可以用以預(yù)防癌癥。而抗御和阻斷端粒酶活性的藥物試驗(yàn)成功，也可以用于治療癌癥。

從端粒帽和端粒酶也能解釋一些疾病，因?yàn)橐恍┻z傳性疾病與端粒酶的缺陷有關(guān)，例如一些先天性再生障礙性貧血。原因在于，由于缺乏端粒酶，人類骨髓中的干細(xì)胞不能充分分裂，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的貧血。某些遺傳性皮膚病和肺病也是由端粒缺陷所引發(fā)。

從世界上第一只克隆羊多利的死亡來看也可以理解端粒的作用。多利在6歲時(shí)出現(xiàn)多種衰老癥狀和疾病，因而被實(shí)施安樂死。但實(shí)際上，多利不止6

歲，原因在于端粒。因?yàn)?，多利足從一只母羊的干?xì)胞人工孕育而來，在提取干細(xì)胞時(shí)，多利的母親足6歲。用干細(xì)胞克隆多利時(shí)，端粒長度也被一并復(fù)制。因此多利出生時(shí)外表雖與一般小羊無差異，但實(shí)際上一出生它就有6歲了。也就是說它的體內(nèi)細(xì)胞年齡是6歲。所以，多利于2003年被實(shí)施安樂死時(shí)，實(shí)際生理年齡已接近13歲，也與一般普通綿羊的壽命極限相當(dāng)，不足為怪。(文章代碼：2202)

【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?/p>

相關(guān)鏈接

1.獲獎(jiǎng)?wù)吒醒?/p>

現(xiàn)年48歲的格雷德在凌晨5點(diǎn)前被電話驚醒，祝賀她獲得諾貝爾獎(jiǎng)。她在接受美聯(lián)社記者采訪時(shí)說，“這個(gè)消息真是讓人戰(zhàn)果，這是你不可能預(yù)期的事”。人們也許能預(yù)測誰能獲獎(jiǎng)，但是一個(gè)人決不會預(yù)測到自己獲獎(jiǎng)。她說，基金資助的那類好奇心驅(qū)動的科學(xué)研究真的非常重要，而以治病為目的的研究也并非是唯一獲得答案的方式。“但是，兩者結(jié)合有協(xié)同作用”。

現(xiàn)年60歲的伊麗莎白·布萊克本是在凌晨兩點(diǎn)被驚醒的。她坦承，這件事讓她吃驚，不過“像這樣的事的發(fā)生總會讓人驚訝。她認(rèn)為，“獲獎(jiǎng)總歸是一件好事，當(dāng)然，它不能改變研究本身。但是，能得到承認(rèn)并與卡羅爾·格雷德和杰克·紹斯塔克分享這一獎(jiǎng)項(xiàng)畢竟是一件開心的事”。

現(xiàn)年56歲的紹斯塔克說，他對研究成果能獲獎(jiǎng)并不看好。當(dāng)初開始研究時(shí)并不知道研究可能帶來的任何實(shí)際好處。他說，“最后，研究的意義才體現(xiàn)為可以理解衰老和癌癥”。當(dāng)問及他如何使用獎(jiǎng)金時(shí)，紹斯塔克說，他將把獎(jiǎng)金用于自己孩子上大學(xué)。

2.獲獎(jiǎng)?wù)吆喗?/p>

伊麗莎白·布萊克本擁有美國和澳大利亞國籍。她于1948年出生于澳大利亞塔斯馬尼亞的霍巴特。從墨爾本大學(xué)畢業(yè)后，布萊克本于1975年獲得英國劍橋大學(xué)的博士學(xué)位，然后在美國紐黑文市的耶魯大學(xué)從事博士后研究。她曾任加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的教授，自1990年后一直任舊金山市加利福尼亞大學(xué)的生物學(xué)和生理學(xué)教授。

卡羅爾·格雷德是美國公民，于1961年出生于加利福尼亞圣迭戈市。她求學(xué)于加利福尼亞大學(xué)圣巴巴拉分校和伯克利分校，并在其導(dǎo)師布萊克本指導(dǎo)下于1987年獲得博士學(xué)位。在冷泉港的博士后研究工作結(jié)束后，她于1997年被任命為巴爾的摩約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子生物系的教授。

杰克·紹斯塔克也是美國公民，于1952年出生于英國倫敦，在加拿大成長。他曾在加拿大蒙特利爾的麥克吉爾大學(xué)和美國紐約伊薩卡的康乃爾大學(xué)學(xué)習(xí)，1977年在康乃爾大學(xué)獲博士學(xué)位。自1979年以來他一直在哈佛醫(yī)學(xué)院工作，現(xiàn)在是波士頓麻省總醫(yī)院的遺傳學(xué)教授。

3.諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)趣聞

從1901年到2009年，共有195人獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。其中，有10位女性獲獎(jiǎng)，占5.13％(10/195)。獲獎(jiǎng)時(shí)年齡最輕的是32歲的弗雷德里克·班廷，于1923年獲獎(jiǎng)。最老的獲獎(jiǎng)?wù)呤桥孱D

勞斯，于1966年獲獎(jiǎng)，當(dāng)時(shí)87歲。獲獎(jiǎng)后生存時(shí)間最長的獲獎(jiǎng)?wù)呤躯愃ち芯S·蒙塔爾奇尼，于1986年獲獎(jiǎng)，于2009年4月22日度過其100歲生日。

此外，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)歷史上尚無任何人兩次獲獎(jiǎng)。